流行病學實驗研究

1、流行病學實驗研究第一節(jié) 概述一、概念 實驗流行病學(experimental epidemiology)：通過比較給予干預措施后的實驗組人群與對照組人群的結(jié)局，從而判斷干預措施效果的一類前瞻性研究方法。也稱干預研究或流行病學實驗。第一節(jié) 概述二、特點n有干預措施n設立對照組n同質(zhì)總體隨機分組n前瞻性隨機分組實驗組對照組隨訪隨訪發(fā)病發(fā)病未發(fā)病未發(fā)病第一節(jié) 概述實驗研究示意圖第一節(jié) 概述三、分類1.臨床試驗(clinical trial)：是在醫(yī)院或其他醫(yī)療照顧環(huán)境下進行的試驗2.現(xiàn)場試驗(field trial)：是在社區(qū)或現(xiàn)場環(huán)境下進行的試驗。也稱社區(qū)隨機對照實驗。社區(qū)試驗(community

2、 trial)：是以尚未患所研究疾病的人群作為整體進行試驗觀察。如銷售碘鹽預防地甲病個體試驗(individual trial):接受處理或某種預防措施的基本單位是個體。如疫苗預防效果的現(xiàn)場試驗。第一節(jié) 概述四、優(yōu)缺點1.優(yōu)點n可以人為控制研究對象的條件和暴露情況，對結(jié)果可以進行標準化評價。n通過隨機分組，實驗組和對照組的可比性好。n由于實驗組和對照組是同步觀察，故外部因素對結(jié)果影響較小n由于采用了嚴格的試驗設計和原則，時間是前瞻性的，因此可以驗證因果關(guān)系。第一節(jié) 概述2.缺點n實施和設計比較復雜。n由于對研究對象的條件嚴格控制，因而對一般人群缺乏代表性，影響實驗結(jié)果推論到總體。n由于研究對象

3、是人，對象的依從性不易保證，有時還會發(fā)生醫(yī)德方面的爭議。n隨機分組；方案隱匿n干預 VS 對照n雙盲？n客觀簡單的評價指標世界上第一個世界上第一個RCTRCT是由英國的是由英國的Austin B. HillAustin B. Hill爵士爵士設計。設計。Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis.BMJ.1984;2:769-82實例實例世界上第一個比較完整的臨床實驗研究：鏈霉素治療肺結(jié)核，上面的圖片是病人在曬太陽治療，沒有別的療法。結(jié)果看得是死亡率的差別。實例實例社區(qū)實驗社區(qū)實驗n美國的

4、社區(qū)戒煙干預實驗(COMMIT)持續(xù)四年，重點在于大社區(qū)（人口在50,000到25,000之間的社區(qū)）煙癮較大的煙民戒煙。n該干預包括公眾信息、健康專家的干預、工作地點活動和社區(qū)戒煙資源的開發(fā)。n對照社區(qū)和干預社區(qū)中，煙癮較大煙民的戒煙率沒有什么差別，輕度煙癮吸煙者的戒煙率也僅僅提高了3%。第二節(jié) 臨床試驗的定義及特征一、定義 臨床試驗是按實驗法的原理，運用隨機分配的原則將試驗對象分為實驗組和對照組,給予前者某種治療措施，不給后者該措施或給予安慰劑，經(jīng)過一段時間同等地觀察后評價該措施產(chǎn)生的效應，其目的是評價臨床治療和預防措施的效果和進行病因研究。 第二節(jié) 臨床試驗的定義及特征二、特征 1.論證

5、強度高 2.前瞻性研究 3.人道主義原則 4.研究對象的依從性 5.實施的復雜性上市前臨床試驗n1期：通過耐受性試驗與藥代動力學研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、排出的規(guī)律。通常在20-80個志愿者身上進行。n2期：在一小部分特定病例中，在有對照的情況下進行嚴密的臨床觀察，以進一步確定此藥的安全性與有效性。通常不超過200人。n3期：在例數(shù)較多的病例中進行，由臨床醫(yī)生主持。它是隨機化臨床試驗。目的在于評價藥物的安全性、有效性及最佳計量。一般需要幾百或幾千人。上市后臨床試驗n4期（上市后監(jiān)測）：進一步觀察療效，監(jiān)測副作用。舉例舉例第三節(jié) 臨床試驗設計的組成部分一、研究因素1

6、.研究因素的性質(zhì)： 一般說來，研究因素可以是生物、化學和物理等因素。2.研究因素的強度：即所使用的藥物或措施的總量、次數(shù)、每次的劑量、療程的數(shù)量等。3.研究因素的實施方法：制訂出使用常規(guī)和制度。第三節(jié) 臨床試驗設計的組成部分（一）選擇研究對象的標準n要有公認的診斷標準：還要包括疾病分型、病情、病程的診斷標準。n制定受試對象的入選條件：如一項晚期結(jié)腸癌的化療臨床試驗入選條件有：l經(jīng)組織病理學證實的結(jié)腸癌或直腸癌l已不適合外科手術(shù)l腫塊能用物理的方法或X線測量其大小l未曾用過化療l無嚴重的營養(yǎng)缺乏、惡心、嘔吐，預期壽命不少于3個月l白血球計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、肌酸正常l獲得病人接受試驗的同意

7、書二、研究對象n制定受試對象的排除條件，如：l患有某種合并癥者不宜：如觀察口服藥物的效果，腹瀉病人不宜做受試對象。第三節(jié) 臨床試驗設計的組成部分（二）選擇研究對象的要點1.要是研究對象的獲益：從醫(yī)學倫理原則講，患者應該在醫(yī)院獲得最佳的治療。已知實驗對其有害的人群不能作為研究對象。2.研究對象的代表性：要求入選的研究對象在病型、病情以及年齡、性別、一般狀況等方面代表總體，這樣結(jié)論才能夠推論到目標人群。要明確有限總體的含義。3.研究對象的依從性：為了獲得準確的結(jié)果應選擇依從性好的患者作研究對象。4.志愿者（volunteer）的選擇：通常志愿者的代表性較差，因此獲得的結(jié)果不能全部推論到目標人群。

8、第三節(jié) 臨床試驗設計的組成部分三、效應指標選擇效應指標的要點1.指標的關(guān)聯(lián)性：即所選用的指標與本次試驗的目的有本質(zhì)上的聯(lián)系。2.指標的特異性：特異的指標是既易于揭示問題的本質(zhì)，同時又不為其它因素干擾影響的指標，也與要回答的主要問題密切相關(guān)。 3.指標的客觀性：不易受主觀因素影響的并能客觀記錄的指標。4.指標的真實性：以靈敏度和特異度反應指標的真實性。5.指標的可靠性：即可重復性，一般以符合率判斷。第三節(jié) 臨床試驗的組成部分指標的類型1.計數(shù)指標2.計量指標3.等級指標指標的數(shù)量四、制定效應指標觀察常規(guī) 制訂具體的觀察、判斷和記錄標準，并嚴格按照標準執(zhí)行。第四節(jié) 臨床試驗的設計原則一、對照原則設

9、置對照的意義1.科學地評定藥物療效或措施效果 2.排除非研究因素對療效的影響 3.確定治療的毒副反應的可靠方法n安慰劑效應(placebo effects):某些疾病的患者，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應，因此，當主觀癥狀的改善情況作為療效評價指標時，其“效應”中可能有安慰劑效應在內(nèi)。 安慰劑：通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有安慰劑：通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物極為相近效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物極為相近 舉例：止癢藥的臨床試驗舉例：止癢藥的臨床試驗 第四節(jié) 臨床試驗的設計原則第四節(jié) 臨床試驗的設

10、計原則n霍桑效應(Hawthorne Effect)：1924-1932年，心理學家在西屋電氣公司的霍桑工廠開展系列研究，試圖通過改善工作條件與環(huán)境等外在因素，找到提高勞動生產(chǎn)率的途徑。 選定繼電器車間的六名女工作為觀察對象。在七個階段的試驗中，主持人不斷改變照明、工資、休息時間、午餐、環(huán)境等因素。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不管外在因素怎么改變，試驗組的生產(chǎn)效率一直在上升。這六個女工意識到了自己是特殊的群體，是試驗的對象，這種受注意的感覺使得她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的，是值得關(guān)注的。第四節(jié) 臨床試驗的設計原則第四節(jié) 臨床試驗的設計原則第四節(jié) 臨床試驗的設計原則對照的類型1.按照對照的選擇方法分類隨

11、機對照（randomized control）：按嚴格正規(guī)的隨機化方法將研究對象分為實驗組和對照組。理論上講隨即對照可實現(xiàn)組間均衡。非隨機對照(non-randomized control)：是未按照嚴格正規(guī)的隨機化方法選擇的對照。這種對照常使組間缺乏可比性，但有時出于對醫(yī)德和可行性的考慮不得不用。 第四節(jié) 臨床試驗的設計原則2.按照對照的性質(zhì)分類有效對照：又稱標準療法對照。即以常規(guī)或現(xiàn)行的最好療法為對照。安慰劑對照（placebo control）：即感官性狀與試驗藥物相似但完全沒有藥理作用的類似物作為安慰劑對照?？瞻讓φ眨╞lank control）：即對研究對象不采取任何治療措施，與實驗

12、組進行比較，目的是觀察藥物對有自愈傾向的疾病的真正效應。但不給患者采用任何治療措施會存在醫(yī)德方面的爭議。第四節(jié) 臨床試驗的設計原則3.按照研究設計方案分類自身對照（self control）：即實驗前后以同一批研究對象進行對比。 交叉設計對照（cross-over design control）：將研究對象隨機分為A組B組。先給A組實驗措施，B組接受對照措施，觀察兩組效應。然后，兩組均停藥一段時間進行洗脫，再給A組對照措施，給B組實驗措施并觀察療效。 歷史對照（historical control）：一組患者作為實驗組接受一種新療法，將其療效與過去某時用的某種方法治療同類患者的療效作為對照加以

13、比較，是非隨機、非同期對照。第四節(jié) 臨床試驗的設計原則二、隨機原則隨機化分組的目的 隨機化分組是理想的設置均衡對照的方法，理論上可使已知和未知的影響療效的因素在兩組間均衡分布，消除選擇偏倚和混雜偏倚的影響。第四節(jié) 臨床試驗的設計原則隨機化分組的方法1.簡單隨機分組：即采用單純隨機的方法進行隨機分組。2.分層隨機分組：即按照研究對象的不同特征將其分為不同的層次，在每一層內(nèi)再進行簡單隨機化分組，以提高使實驗組和對照組的均衡性。第四節(jié) 臨床試驗的設計原則三、重復四、盲法單盲試驗設計 在這種實驗中，研究對象不知道所接受措施的具體內(nèi)容，從而避免了他們主觀因素對療效造成的影雙盲試驗設計 在這種實驗中，研究對象和觀察檢查者均不知患者分組情況和接受治療措施的具體內(nèi)容。三盲試驗設計 即研究對象、觀察檢查者和監(jiān)督者或資料分析者均不知道分組和治療情況。 盲法從理論上講可以消除各方面的主觀因素影響，但在實際工作中卻常會影響醫(yī)生在處理患者突發(fā)情況時的決策。所以是否采用盲法應以患者的安全為基本條件。 第四節(jié) 臨床試驗的設計原則 在上述設計原則中，前三項原則是所有臨床試驗都必須遵守的原則，第四項盲法可根據(jù)臨床試驗的需要確定是否有必要采用。第五節(jié) 臨床試驗的結(jié)果評價一、臨床試驗效果的主要評價指標 臨床試驗資料的類型千變?nèi)f化，統(tǒng)計