流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究

1、流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究第一節(jié) 概述一、概念 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)(experimental epidemiology)：通過比較給予干預(yù)措施后的實(shí)驗(yàn)組人群與對(duì)照組人群的結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施效果的一類前瞻性研究方法。也稱干預(yù)研究或流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)。第一節(jié) 概述二、特點(diǎn)n有干預(yù)措施n設(shè)立對(duì)照組n同質(zhì)總體隨機(jī)分組n前瞻性隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組隨訪隨訪發(fā)病發(fā)病未發(fā)病未發(fā)病第一節(jié) 概述實(shí)驗(yàn)研究示意圖第一節(jié) 概述三、分類1.臨床試驗(yàn)(clinical trial)：是在醫(yī)院或其他醫(yī)療照顧環(huán)境下進(jìn)行的試驗(yàn)2.現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(field trial)：是在社區(qū)或現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境下進(jìn)行的試驗(yàn)。也稱社區(qū)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。社區(qū)試驗(yàn)(community

2、 trial)：是以尚未患所研究疾病的人群作為整體進(jìn)行試驗(yàn)觀察。如銷售碘鹽預(yù)防地甲病個(gè)體試驗(yàn)(individual trial):接受處理或某種預(yù)防措施的基本單位是個(gè)體。如疫苗預(yù)防效果的現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)。第一節(jié) 概述四、優(yōu)缺點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn)n可以人為控制研究對(duì)象的條件和暴露情況，對(duì)結(jié)果可以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)。n通過隨機(jī)分組，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性好。n由于實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組是同步觀察，故外部因素對(duì)結(jié)果影響較小n由于采用了嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和原則，時(shí)間是前瞻性的，因此可以驗(yàn)證因果關(guān)系。第一節(jié) 概述2.缺點(diǎn)n實(shí)施和設(shè)計(jì)比較復(fù)雜。n由于對(duì)研究對(duì)象的條件嚴(yán)格控制，因而對(duì)一般人群缺乏代表性，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果推論到總體。n由于研究對(duì)象

3、是人，對(duì)象的依從性不易保證，有時(shí)還會(huì)發(fā)生醫(yī)德方面的爭(zhēng)議。n隨機(jī)分組；方案隱匿n干預(yù) VS 對(duì)照n雙盲？n客觀簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)指標(biāo)世界上第一個(gè)世界上第一個(gè)RCTRCT是由英國的是由英國的Austin B. HillAustin B. Hill爵士爵士設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)。Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis.BMJ.1984;2:769-82實(shí)例實(shí)例世界上第一個(gè)比較完整的臨床實(shí)驗(yàn)研究：鏈霉素治療肺結(jié)核，上面的圖片是病人在曬太陽治療，沒有別的療法。結(jié)果看得是死亡率的差別。實(shí)例實(shí)例社區(qū)實(shí)驗(yàn)社區(qū)實(shí)驗(yàn)n美國的

4、社區(qū)戒煙干預(yù)實(shí)驗(yàn)(COMMIT)持續(xù)四年，重點(diǎn)在于大社區(qū)（人口在50,000到25,000之間的社區(qū)）煙癮較大的煙民戒煙。n該干預(yù)包括公眾信息、健康專家的干預(yù)、工作地點(diǎn)活動(dòng)和社區(qū)戒煙資源的開發(fā)。n對(duì)照社區(qū)和干預(yù)社區(qū)中，煙癮較大煙民的戒煙率沒有什么差別，輕度煙癮吸煙者的戒煙率也僅僅提高了3%。第二節(jié) 臨床試驗(yàn)的定義及特征一、定義 臨床試驗(yàn)是按實(shí)驗(yàn)法的原理，運(yùn)用隨機(jī)分配的原則將試驗(yàn)對(duì)象分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,給予前者某種治療措施，不給后者該措施或給予安慰劑，經(jīng)過一段時(shí)間同等地觀察后評(píng)價(jià)該措施產(chǎn)生的效應(yīng)，其目的是評(píng)價(jià)臨床治療和預(yù)防措施的效果和進(jìn)行病因研究。 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)的定義及特征二、特征 1.論證

5、強(qiáng)度高 2.前瞻性研究 3.人道主義原則 4.研究對(duì)象的依從性 5.實(shí)施的復(fù)雜性上市前臨床試驗(yàn)n1期：通過耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、排出的規(guī)律。通常在20-80個(gè)志愿者身上進(jìn)行。n2期：在一小部分特定病例中，在有對(duì)照的情況下進(jìn)行嚴(yán)密的臨床觀察，以進(jìn)一步確定此藥的安全性與有效性。通常不超過200人。n3期：在例數(shù)較多的病例中進(jìn)行，由臨床醫(yī)生主持。它是隨機(jī)化臨床試驗(yàn)。目的在于評(píng)價(jià)藥物的安全性、有效性及最佳計(jì)量。一般需要幾百或幾千人。上市后臨床試驗(yàn)n4期（上市后監(jiān)測(cè)）：進(jìn)一步觀察療效，監(jiān)測(cè)副作用。舉例舉例第三節(jié) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的組成部分一、研究因素1

6、.研究因素的性質(zhì)： 一般說來，研究因素可以是生物、化學(xué)和物理等因素。2.研究因素的強(qiáng)度：即所使用的藥物或措施的總量、次數(shù)、每次的劑量、療程的數(shù)量等。3.研究因素的實(shí)施方法：制訂出使用常規(guī)和制度。第三節(jié) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的組成部分（一）選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)n要有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：還要包括疾病分型、病情、病程的診斷標(biāo)準(zhǔn)。n制定受試對(duì)象的入選條件：如一項(xiàng)晚期結(jié)腸癌的化療臨床試驗(yàn)入選條件有：l經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的結(jié)腸癌或直腸癌l已不適合外科手術(shù)l腫塊能用物理的方法或X線測(cè)量其大小l未曾用過化療l無嚴(yán)重的營養(yǎng)缺乏、惡心、嘔吐，預(yù)期壽命不少于3個(gè)月l白血球計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、肌酸正常l獲得病人接受試驗(yàn)的同意

7、書二、研究對(duì)象n制定受試對(duì)象的排除條件，如：l患有某種合并癥者不宜：如觀察口服藥物的效果，腹瀉病人不宜做受試對(duì)象。第三節(jié) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的組成部分（二）選擇研究對(duì)象的要點(diǎn)1.要是研究對(duì)象的獲益：從醫(yī)學(xué)倫理原則講，患者應(yīng)該在醫(yī)院獲得最佳的治療。已知實(shí)驗(yàn)對(duì)其有害的人群不能作為研究對(duì)象。2.研究對(duì)象的代表性：要求入選的研究對(duì)象在病型、病情以及年齡、性別、一般狀況等方面代表總體，這樣結(jié)論才能夠推論到目標(biāo)人群。要明確有限總體的含義。3.研究對(duì)象的依從性：為了獲得準(zhǔn)確的結(jié)果應(yīng)選擇依從性好的患者作研究對(duì)象。4.志愿者（volunteer）的選擇：通常志愿者的代表性較差，因此獲得的結(jié)果不能全部推論到目標(biāo)人群。

8、第三節(jié) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的組成部分三、效應(yīng)指標(biāo)選擇效應(yīng)指標(biāo)的要點(diǎn)1.指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性：即所選用的指標(biāo)與本次試驗(yàn)的目的有本質(zhì)上的聯(lián)系。2.指標(biāo)的特異性：特異的指標(biāo)是既易于揭示問題的本質(zhì)，同時(shí)又不為其它因素干擾影響的指標(biāo)，也與要回答的主要問題密切相關(guān)。 3.指標(biāo)的客觀性：不易受主觀因素影響的并能客觀記錄的指標(biāo)。4.指標(biāo)的真實(shí)性：以靈敏度和特異度反應(yīng)指標(biāo)的真實(shí)性。5.指標(biāo)的可靠性：即可重復(fù)性，一般以符合率判斷。第三節(jié) 臨床試驗(yàn)的組成部分指標(biāo)的類型1.計(jì)數(shù)指標(biāo)2.計(jì)量指標(biāo)3.等級(jí)指標(biāo)指標(biāo)的數(shù)量四、制定效應(yīng)指標(biāo)觀察常規(guī) 制訂具體的觀察、判斷和記錄標(biāo)準(zhǔn)，并嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則一、對(duì)照原則設(shè)

9、置對(duì)照的意義1.科學(xué)地評(píng)定藥物療效或措施效果 2.排除非研究因素對(duì)療效的影響 3.確定治療的毒副反應(yīng)的可靠方法n安慰劑效應(yīng)(placebo effects):某些疾病的患者，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)主觀癥狀的改善情況作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能有安慰劑效應(yīng)在內(nèi)。 安慰劑：通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有安慰劑：通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物極為相近效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物極為相近 舉例：止癢藥的臨床試驗(yàn)舉例：止癢藥的臨床試驗(yàn) 第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)

10、計(jì)原則n霍桑效應(yīng)(Hawthorne Effect)：1924-1932年，心理學(xué)家在西屋電氣公司的霍桑工廠開展系列研究，試圖通過改善工作條件與環(huán)境等外在因素，找到提高勞動(dòng)生產(chǎn)率的途徑。 選定繼電器車間的六名女工作為觀察對(duì)象。在七個(gè)階段的試驗(yàn)中，主持人不斷改變照明、工資、休息時(shí)間、午餐、環(huán)境等因素。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不管外在因素怎么改變，試驗(yàn)組的生產(chǎn)效率一直在上升。這六個(gè)女工意識(shí)到了自己是特殊的群體，是試驗(yàn)的對(duì)象，這種受注意的感覺使得她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的，是值得關(guān)注的。第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則對(duì)照的類型1.按照對(duì)照的選擇方法分類隨

11、機(jī)對(duì)照（randomized control）：按嚴(yán)格正規(guī)的隨機(jī)化方法將研究對(duì)象分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。理論上講隨即對(duì)照可實(shí)現(xiàn)組間均衡。非隨機(jī)對(duì)照(non-randomized control)：是未按照嚴(yán)格正規(guī)的隨機(jī)化方法選擇的對(duì)照。這種對(duì)照常使組間缺乏可比性，但有時(shí)出于對(duì)醫(yī)德和可行性的考慮不得不用。 第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則2.按照對(duì)照的性質(zhì)分類有效對(duì)照：又稱標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照。即以常規(guī)或現(xiàn)行的最好療法為對(duì)照。安慰劑對(duì)照（placebo control）：即感官性狀與試驗(yàn)藥物相似但完全沒有藥理作用的類似物作為安慰劑對(duì)照?？瞻讓?duì)照（blank control）：即對(duì)研究對(duì)象不采取任何治療措施，與實(shí)驗(yàn)

12、組進(jìn)行比較，目的是觀察藥物對(duì)有自愈傾向的疾病的真正效應(yīng)。但不給患者采用任何治療措施會(huì)存在醫(yī)德方面的爭(zhēng)議。第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則3.按照研究設(shè)計(jì)方案分類自身對(duì)照（self control）：即實(shí)驗(yàn)前后以同一批研究對(duì)象進(jìn)行對(duì)比。 交叉設(shè)計(jì)對(duì)照（cross-over design control）：將研究對(duì)象隨機(jī)分為A組B組。先給A組實(shí)驗(yàn)措施，B組接受對(duì)照措施，觀察兩組效應(yīng)。然后，兩組均停藥一段時(shí)間進(jìn)行洗脫，再給A組對(duì)照措施，給B組實(shí)驗(yàn)措施并觀察療效。 歷史對(duì)照（historical control）：一組患者作為實(shí)驗(yàn)組接受一種新療法，將其療效與過去某時(shí)用的某種方法治療同類患者的療效作為對(duì)照加以

13、比較，是非隨機(jī)、非同期對(duì)照。第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則二、隨機(jī)原則隨機(jī)化分組的目的 隨機(jī)化分組是理想的設(shè)置均衡對(duì)照的方法，理論上可使已知和未知的影響療效的因素在兩組間均衡分布，消除選擇偏倚和混雜偏倚的影響。第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則隨機(jī)化分組的方法1.簡(jiǎn)單隨機(jī)分組：即采用單純隨機(jī)的方法進(jìn)行隨機(jī)分組。2.分層隨機(jī)分組：即按照研究對(duì)象的不同特征將其分為不同的層次，在每一層內(nèi)再進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組，以提高使實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則三、重復(fù)四、盲法單盲試驗(yàn)設(shè)計(jì) 在這種實(shí)驗(yàn)中，研究對(duì)象不知道所接受措施的具體內(nèi)容，從而避免了他們主觀因素對(duì)療效造成的影雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì) 在這種實(shí)驗(yàn)中，研究對(duì)象和觀察檢查者均不知患者分組情況和接受治療措施的具體內(nèi)容。三盲試驗(yàn)設(shè)計(jì) 即研究對(duì)象、觀察檢查者和監(jiān)督者或資料分析者均不知道分組和治療情況。 盲法從理論上講可以消除各方面的主觀因素影響，但在實(shí)際工作中卻常會(huì)影響醫(yī)生在處理患者突發(fā)情況時(shí)的決策。所以是否采用盲法應(yīng)以患者的安全為基本條件。 第四節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則 在上述設(shè)計(jì)原則中，前三項(xiàng)原則是所有臨床試驗(yàn)都必須遵守的原則，第四項(xiàng)盲法可根據(jù)臨床試驗(yàn)的需要確定是否有必要采用。第五節(jié) 臨床試驗(yàn)的結(jié)果評(píng)價(jià)一、臨床試驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 臨床試驗(yàn)資料的類型千變?nèi)f化，統(tǒng)計(jì)