第二章固體分散技術(shù)

1、第二章第二章 固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一、概念一、概念 固體分散技術(shù)是指制備制劑時(shí)固體藥物，固體分散技術(shù)是指制備制劑時(shí)固體藥物，特別是難溶性藥物的分散技術(shù)。特別是難溶性藥物的分散技術(shù)。 主要有三大類（廣義）：主要有三大類（廣義）： 微粉化微粉化 制成粉狀溶液或溶劑沉積物制成粉狀溶液或溶劑沉積物 制成固體分散體。制成固體分散體。固態(tài)分散體固態(tài)分散體： 藥物以藥物以微粒、微晶或分子微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在狀態(tài)等均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中的體系。某一固態(tài)載體物質(zhì)中的體系。 藥物在載體中的粒徑在藥物在載體中的粒徑在0.0010.1um之間。之間。 載體：載體：（1）水

2、溶性和強(qiáng)親水性物質(zhì)水溶性和強(qiáng)親水性物質(zhì)加快溶出，速效加快溶出，速效 如螺內(nèi)酯溶出度如螺內(nèi)酯溶出度: 微粉微粉 微粉微粉-載體混合物載體混合物 固體分散體固體分散體 100.2min 37.5min 1.85min 蘇合香滴丸起效時(shí)間為蘇合香滴丸起效時(shí)間為23min 原粉膠囊劑起效時(shí)間原粉膠囊劑起效時(shí)間 1020min。 （2 2）水不溶性材料或難溶性材料載體）水不溶性材料或難溶性材料載體 - -緩釋或控釋緩釋或控釋 材料有硬脂酸、聚丙烯酸樹(shù)脂等藥物分散材料有硬脂酸、聚丙烯酸樹(shù)脂等藥物分散在其中，延緩釋放，在其中，延緩釋放， 例如，四環(huán)素丙烯酸樹(shù)脂共沉淀物，制備例如，四環(huán)素丙烯酸樹(shù)脂共沉淀物，制

3、備四環(huán)素長(zhǎng)效制劑?？朔藢?duì)胃腸道的刺激作用，四環(huán)素長(zhǎng)效制劑。克服了對(duì)胃腸道的刺激作用，釋藥完全。釋藥完全。 二、固體分散體的特點(diǎn)二、固體分散體的特點(diǎn)（一）使藥物高度分散達(dá)到不同要求用藥目的：（一）使藥物高度分散達(dá)到不同要求用藥目的：1 1增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高生物利用度提高生物利用度( (水溶性高分子載體水溶性高分子載體) )： 如下列螺內(nèi)酯劑量可達(dá)到相同的療效。如下列螺內(nèi)酯劑量可達(dá)到相同的療效。 普通片普通片 微粉片微粉片 固體分散體片劑固體分散體片劑 100mg 20mg 100mg 20mg 10mg10mg2 2延緩或控制藥物釋

4、放延緩或控制藥物釋放( (難溶性高分子載體難溶性高分子載體) )； 如如硝苯地平硝苯地平用用HPHP55(HPMCP)55(HPMCP)和和PVPPVP制備的長(zhǎng)效制劑、減少服藥次數(shù)。顯著提高制備的長(zhǎng)效制劑、減少服藥次數(shù)。顯著提高生物利用度。生物利用度。3 3控制藥物于小腸釋放控制藥物于小腸釋放( (腸溶性高分于載體腸溶性高分于載體) )。（二）利用載體的包蔽作用（二）利用載體的包蔽作用：1 1延緩藥物的水解和氧化延緩藥物的水解和氧化2 2掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば匝谏w藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば?如牡荊油滴丸滴丸如牡荊油滴丸滴丸3 3使液體藥物固體化使液體藥物固體化主要缺點(diǎn)：主要缺點(diǎn)：藥物的分散狀態(tài)

5、穩(wěn)定性不高，久貯藥物的分散狀態(tài)穩(wěn)定性不高，久貯有老化現(xiàn)象。有老化現(xiàn)象。三、固態(tài)分散體的分類三、固態(tài)分散體的分類 按藥物在載體中的分散狀態(tài)可分為：按藥物在載體中的分散狀態(tài)可分為：1 1簡(jiǎn)單低共熔混合物簡(jiǎn)單低共熔混合物 藥物以藥物以微晶形式微晶形式均勻分散在固體載體中。均勻分散在固體載體中。在混合熔融在混合熔融- -冷卻過(guò)程中形成冷卻過(guò)程中形成 因急劇冷卻時(shí)析出大量因急劇冷卻時(shí)析出大量藥物晶核藥物晶核，而，而載體迅載體迅速固化速固化產(chǎn)生空間阻滯作用，晶核不能進(jìn)一步長(zhǎng)產(chǎn)生空間阻滯作用，晶核不能進(jìn)一步長(zhǎng)大成結(jié)晶，而形成均勻分散的微晶體系大成結(jié)晶，而形成均勻分散的微晶體系 。低共熔態(tài)低共熔態(tài)可生長(zhǎng)成較大

6、的結(jié)晶可生長(zhǎng)成較大的結(jié)晶 以以2020氯霉氯霉素與素與8080尿尿素制成的固素制成的固體分散體為體分散體為低共熔混合低共熔混合物，比氯霉物，比氯霉素溶解速率素溶解速率快快4 4倍倍 2 2固溶體固溶體藥物以藥物以分子狀態(tài)分子狀態(tài)在載體中均勻分布在載體中均勻分布- -固體固體溶液。溶液。 完全互溶固溶體：完全互溶固溶體： 部分互溶固溶體部分互溶固溶體： 藥物與載體藥物與載體分子大小接近分子大小接近，則一種分子可以代替，則一種分子可以代替另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)產(chǎn)生另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)產(chǎn)生置換型固溶體。置換型固溶體。二組分二組分分子大小差異較大分子大小差異較大，一種分子只能填充進(jìn)入，一種分子只

7、能填充進(jìn)入另一分子晶格結(jié)構(gòu)的空隙中，另一分子晶格結(jié)構(gòu)的空隙中，形成填充型固溶體形成填充型固溶體一般只在特定的組分比形成一般只在特定的組分比形成 可以各種組分比形成可以各種組分比形成增溶：填充型增溶：填充型 置換型置換型 固溶體固溶體 低共熔混合物低共熔混合物因：置換型固溶體分子晶格改變較小，增溶效因：置換型固溶體分子晶格改變較小，增溶效果不如填充型固溶體。果不如填充型固溶體。固溶體中藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高，固溶體中藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高，表面積大，較低共熔混合物增溶效果好。表面積大，較低共熔混合物增溶效果好。例如氯霉素例如氯霉素- -脲的的溶解度比值：脲的的溶解度比值：純結(jié)晶混

8、合物：低共熔混合物：固溶體純結(jié)晶混合物：低共熔混合物：固溶體 1 1： 1.31.3： 3 3灰黃霉素灰黃霉素- -脲為脲為1 1：3.73.7：6.96.9。 在藥劑在藥劑增溶中應(yīng)增溶中應(yīng)用的用的多為多為部分互溶部分互溶固溶體固溶體 。 從任意組從任意組成的熔融成的熔融態(tài)態(tài)冷卻冷卻得得到的固態(tài)到的固態(tài)分散體，分散體，是不同比是不同比例固溶體例固溶體的混合物。的混合物。熔融態(tài)單相區(qū)熔融態(tài)單相區(qū)B B在在A A中固中固溶體溶體, ,單相單相A A在在B B中固中固溶體，單相溶體，單相固溶體固溶體在在中中飽和溶液飽和溶液，兩相，兩相固溶體固溶體在在 中中飽和溶液，兩相飽和溶液，兩相固溶體固溶體 、

9、共存區(qū)，兩共存區(qū)，兩相相33其它類型固態(tài)分散體其它類型固態(tài)分散體(1) (1) 玻璃態(tài)固溶體玻璃態(tài)固溶體藥物以分子狀態(tài)分散于熔融藥物以分子狀態(tài)分散于熔融的透明狀的無(wú)定形載體中，驟然冷卻得到的透明狀的無(wú)定形載體中，驟然冷卻得到質(zhì)脆質(zhì)脆透明狀態(tài)透明狀態(tài)的固體溶液，稱玻璃溶液。的固體溶液，稱玻璃溶液。 性質(zhì)：性質(zhì)：a.a.加熱時(shí)逐漸軟化，熔融后粘度大。無(wú)熔點(diǎn)加熱時(shí)逐漸軟化，熔融后粘度大。無(wú)熔點(diǎn) b.b.一般由溶劑法制得，即為共沉淀物一般由溶劑法制得，即為共沉淀物 c.c.有較強(qiáng)的氫鏈效應(yīng)，能抑制藥物析出結(jié)晶。有較強(qiáng)的氫鏈效應(yīng)，能抑制藥物析出結(jié)晶。 藥物溶出優(yōu)于一般固體溶液藥物溶出優(yōu)于一般固體溶液 糖

10、、有機(jī)酸是常用的載體材料。糖、有機(jī)酸是常用的載體材料。 (2) 共沉淀物共沉淀物 （共蒸發(fā)物）（共蒸發(fā)物） 固體藥物與載體固體藥物與載體(常為常為PVP等多羥基化合物等多羥基化合物)以恰當(dāng)比例形成的以恰當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性非結(jié)晶性無(wú)定形物。無(wú)定形物。 如磺胺噻唑如磺胺噻唑ST：PVP(1：2)共沉淀物中，共沉淀物中，ST分子進(jìn)入分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物結(jié)分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物結(jié)晶受到晶受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無(wú)定形物。的抑制而形成非結(jié)晶性無(wú)定形物。(3) (3) 偏晶態(tài)偏晶態(tài) 只有高熔點(diǎn)組分能在低熔點(diǎn)組分中分散。只有高熔點(diǎn)組分能在低熔點(diǎn)組分中分散。 特點(diǎn)：混合物的共熔溫度與高

11、熔點(diǎn)物質(zhì)的特點(diǎn)：混合物的共熔溫度與高熔點(diǎn)物質(zhì)的比例無(wú)關(guān)而等于混合物凝固溫度，比例無(wú)關(guān)而等于混合物凝固溫度， 灰黃霉素灰黃霉素- -單硬脂酸甘油酯等可以形成這單硬脂酸甘油酯等可以形成這類分散體系。類分散體系。(4) (4) 分子復(fù)合物分子復(fù)合物 藥物在熔融藥物在熔融- -冷卻過(guò)程中，與載體生成冷卻過(guò)程中，與載體生成具具有新熔點(diǎn)的有新熔點(diǎn)的一種或多種不穩(wěn)定復(fù)合物一種或多種不穩(wěn)定復(fù)合物 復(fù)合物在熔融或溶解時(shí)重新轉(zhuǎn)變成原來(lái)的復(fù)合物在熔融或溶解時(shí)重新轉(zhuǎn)變成原來(lái)的分子。分子。 如水楊酸與尿素生成如水楊酸與尿素生成1 1：1 1復(fù)合物，復(fù)合物， 復(fù)合物的增溶效果取決于復(fù)合分子之間的復(fù)合物的增溶效果取決于復(fù)合

12、分子之間的結(jié)合力，如灰黃霉素與聚乙二醇結(jié)合力，如灰黃霉素與聚乙二醇60006000生成的生成的復(fù)合物具有增溶作用，復(fù)合物具有增溶作用， 有的生成不溶性復(fù)合物而降低其藥效，如有的生成不溶性復(fù)合物而降低其藥效，如奎寧與聚乙烯吡咯烷酮等?？鼘幣c聚乙烯吡咯烷酮等。 (5) (5) 固態(tài)表面分散體固態(tài)表面分散體 藥物以藥物以微晶或微粒的形式吸附在載體表面微晶或微粒的形式吸附在載體表面而改變其溶解性質(zhì)。而改變其溶解性質(zhì)。 載體：微粉硅膠、微晶纖維素和改性淀粉載體：微粉硅膠、微晶纖維素和改性淀粉等親水性物質(zhì)等親水性物質(zhì) 一般在含藥量較低時(shí)，常能起到較好的增一般在含藥量較低時(shí)，常能起到較好的增溶效果。溶效果。

13、 藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，一般不單獨(dú)藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，一般不單獨(dú)存在。存在。而是不同種類的混合物：而是不同種類的混合物： 如氫氯噻嗪和尿素形成的固體分散體，如氫氯噻嗪和尿素形成的固體分散體，根據(jù)藥物和載體的組成比例不同，可形成：根據(jù)藥物和載體的組成比例不同，可形成： 5 5氫氯噻嗪氫氯噻嗪+95+95尿素的尿素的固體分散體固體分散體，形成共沉淀物和固溶體的混合物，形成共沉淀物和固溶體的混合物， 3232+68+68固體分散體，固體分散體，共沉淀物和分共沉淀物和分子化合物子化合物的混合物。的混合物。 制法不同，固體分散體中藥物的分散狀制法不同，固體分散體中藥物的分散狀態(tài)也不同。態(tài)也

14、不同。第二節(jié)第二節(jié) 固態(tài)分散體常用載體固態(tài)分散體常用載體一、載體的類型與常用載體一、載體的類型與常用載體載體類型：載體類型： 水溶性、水不溶性和腸溶性水溶性、水不溶性和腸溶性 可分為單一載體和聯(lián)合載體?？煞譃閱我惠d體和聯(lián)合載體。( (一一) ) 水溶性聚合物水溶性聚合物符合條件：符合條件： 極易溶于水，無(wú)毒，無(wú)生理活性，對(duì)濕極易溶于水，無(wú)毒，無(wú)生理活性，對(duì)濕熱穩(wěn)定，熔點(diǎn)較低，熱穩(wěn)定，熔點(diǎn)較低，在熔融態(tài)與藥物混溶在熔融態(tài)與藥物混溶，但不生成難溶性復(fù)合物等。但不生成難溶性復(fù)合物等。1 1PEGPEG 最常用最常用 最適宜分子量：最適宜分子量：100020000100020000 特點(diǎn)：特點(diǎn)：熔點(diǎn)低

15、熔點(diǎn)低(55(556060) )，毒性小。，毒性小。 為為結(jié)晶性聚合物，易溶于水結(jié)晶性聚合物，易溶于水 在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量分析分析 能夠顯著地增加藥物的溶出速率，能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥提高藥物的生物利用度。物的生物利用度。多用多用熔融法熔融法制備固態(tài)分散體：低分子量藥物通制備固態(tài)分散體：低分子量藥物通過(guò)填充過(guò)填充PEG結(jié)晶空隙的方式產(chǎn)生分子水平分結(jié)晶空隙的方式產(chǎn)生分子水平分散，散，不宜用共蒸發(fā)沉淀法不宜用共蒸發(fā)沉淀法制備：制備：PEG的乙醇溶液的乙醇溶液降降至至40以下時(shí)本身就開(kāi)始結(jié)晶，因而對(duì)藥物以下時(shí)本身就開(kāi)始結(jié)晶，因而對(duì)藥

16、物無(wú)抑制結(jié)晶作用。無(wú)抑制結(jié)晶作用。注意：注意：PEG也可與某些藥物生成也可與某些藥物生成不溶性不溶性復(fù)合物，如與復(fù)合物，如與地高辛和苯巴比妥等。地高辛和苯巴比妥等。PEG還促使阿司匹林還促使阿司匹林分解分解成水楊酸。成水楊酸。 所得固態(tài)分散體的溶出速率一般與藥物對(duì)載所得固態(tài)分散體的溶出速率一般與藥物對(duì)載體的比例量有關(guān)，體的比例量有關(guān)， 載體載體PEG 6000用量越多，溶解速率越快用量越多，溶解速率越快 但當(dāng)?shù)?dāng)PEG 6000含量為含量為60，灰黃霉素含，灰黃霉素含量為量為40時(shí)，其溶出速率也遠(yuǎn)比微粉快，比時(shí)，其溶出速率也遠(yuǎn)比微粉快，比原粉及其制劑原粉及其制劑(片劑、膠囊劑片劑、膠囊劑)更快

17、。更快。 說(shuō)明說(shuō)明PEG類對(duì)難溶性藥物有較好的分散作類對(duì)難溶性藥物有較好的分散作用。用。藥物為藥物為油油類時(shí)，宜用類時(shí)，宜用分子量更高分子量更高的的PEG類作載類作載體，如體，如PEG l 2000或或PEG 6000與與PEG20000的混合物作載體。的混合物作載體。PEG分散體成型原理：分散體成型原理： 在熔融狀態(tài)下，在熔融狀態(tài)下，每個(gè)每個(gè)PEG分子的兩個(gè)平行分子的兩個(gè)平行的螺旋狀鍵展開(kāi)，的螺旋狀鍵展開(kāi)，如果藥物分子量較小如果藥物分子量較小(1000以下以下)則則進(jìn)入載體進(jìn)入載體的的卷曲鏈中卷曲鏈中形成分子分散體形成分子分散體 當(dāng)藥物分子與載體分子大小相近，又沒(méi)有當(dāng)藥物分子與載體分子大小相

18、近，又沒(méi)有空間位阻時(shí)，溶質(zhì)分子可空間位阻時(shí)，溶質(zhì)分子可取代溶劑分子取代溶劑分子，形，形成分子分散的固態(tài)溶液或玻璃態(tài)溶液，或部成分子分散的固態(tài)溶液或玻璃態(tài)溶液，或部分藥物呈聚集成膠體微晶。分藥物呈聚集成膠體微晶。 2PVP 屬無(wú)定型非結(jié)晶聚合物，屬無(wú)定型非結(jié)晶聚合物，可溶于水、醇、可溶于水、醇、氯仿、異丙醇等多種溶劑氯仿、異丙醇等多種溶劑，分子量從，分子量從10000到到700000，具有，具有較高熔點(diǎn)較高熔點(diǎn)(275)。 對(duì)熱穩(wěn)定性好。但加熱到對(duì)熱穩(wěn)定性好。但加熱到150變色變色 同時(shí)蒸發(fā)凝固時(shí)，同時(shí)蒸發(fā)凝固時(shí)，藥物不易結(jié)晶析出藥物不易結(jié)晶析出。PVPPVP固體分散體常用固體分散體常用溶劑法溶

19、劑法制備制備 與藥物常形成玻璃態(tài)固體分散體。與藥物常形成玻璃態(tài)固體分散體。 因熔點(diǎn)高，不宜用熔融法因熔點(diǎn)高，不宜用熔融法 產(chǎn)物稱產(chǎn)物稱共沉淀物或共蒸發(fā)物共沉淀物或共蒸發(fā)物。蒸去溶劑。蒸去溶劑后，后，PVPPVP仍以無(wú)定形狀態(tài)存在。仍以無(wú)定形狀態(tài)存在。 隨隨PVPPVP比例比例的增高，其溶解度和溶出速率的增高，其溶解度和溶出速率也增高也增高 形成機(jī)理：藥物分子沿著形成機(jī)理：藥物分子沿著PVP鏈，以鏈，以微弱的微弱的氫鍵氫鍵形式與形式與PVP結(jié)合。結(jié)合。PVP形成氫鍵的能力與其分子量形成氫鍵的能力與其分子量Mr大小有大小有關(guān)：關(guān)：PVP的的Mr愈小，愈易形成氫鍵形愈小，愈易形成氫鍵形成的共沉淀物溶

20、出速率愈高成的共沉淀物溶出速率愈高。如布洛芬如布洛芬PVP共沉淀物：共沉淀物：PVP+3PVP+3倍氯仿倍氯仿40504050水浴水浴溶解溶解6060水浴水浴松球狀固體松球狀固體布洛芬氯仿溶液布洛芬氯仿溶液減壓蒸發(fā)減壓蒸發(fā)40504050水浴水浴減壓蒸發(fā)減壓蒸發(fā)干燥器干燥器過(guò)篩（過(guò)篩（6510065100目）目） 干燥干燥 PVP與與PEG均有不同分子量的品種，但有研究表均有不同分子量的品種，但有研究表明明PEG分子量的大小與固態(tài)分散體的增溶程度并無(wú)相分子量的大小與固態(tài)分散體的增溶程度并無(wú)相關(guān)性關(guān)性，可能因?yàn)椋赡芤驗(yàn)樗幬锉旧硭幬锉旧淼姆肿恿看笮〖敖Y(jié)晶性質(zhì)對(duì)的分子量大小及結(jié)晶性質(zhì)對(duì)分散性質(zhì)有較

21、大影響。分散性質(zhì)有較大影響。 如吲哚美辛、磺胺二甲基嘧啶等藥物隨如吲哚美辛、磺胺二甲基嘧啶等藥物隨PEG分子量分子量升高，固態(tài)分散體的增溶能力下降，氫氯噻嗪，磺胺升高，固態(tài)分散體的增溶能力下降，氫氯噻嗪，磺胺甲氧噠嗪等則相反，睪丸酮、氯霉素與甲氧噠嗪等則相反，睪丸酮、氯霉素與PEG分子量大分子量大小無(wú)關(guān)。小無(wú)關(guān)。 但使用不同分子量的但使用不同分子量的PEG或或PVP混合載體則可能在混合載體則可能在改進(jìn)溶出度的同時(shí)改進(jìn)制劑的成型性或外觀。改進(jìn)溶出度的同時(shí)改進(jìn)制劑的成型性或外觀。3波洛沙姆波洛沙姆 Poloxamer18 普朗尼克普朗尼克，pluronicF68 本品為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段

22、聚合物本品為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚聚醚醚)，分子量為，分子量為8350。表面活性劑，表面活性劑，易溶于水，能與許多藥物形成空隙固易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體。溶體?？捎每捎萌廴诜ɑ蛉軇┓ㄈ廴诜ɑ蛉軇┓ㄖ苽?，增加藥物溶出的效果明制備，增加藥物溶出的效果明顯大子顯大子PEG載體，是較載體，是較理想速效固體分散體的載理想速效固體分散體的載體體。其它用于制備固態(tài)分散體的水溶性聚合物還有聚氧其它用于制備固態(tài)分散體的水溶性聚合物還有聚氧乙烯、聚氧乙烯乙烯、聚氧乙烯40硬脂酸酯等。硬脂酸酯等。4 4水溶性小分子化合物水溶性小分子化合物 糖類：糖類：如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；如

23、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；有機(jī)酸有機(jī)酸：如枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、：如枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸、維生素去氧膽酸、維生素C C等等枸櫞酸枸櫞酸具有很高的水具有很高的水溶解度和玻璃態(tài)形成性溶解度和玻璃態(tài)形成性質(zhì)質(zhì)。常采用。常采用熔融法熔融法制備固態(tài)分散體，熔融制備固態(tài)分散體，熔融后形成粘稠狀態(tài)后形成粘稠狀態(tài) 。 尿素尿素也較常用，適合于劑量小，熔點(diǎn)較高的也較常用，適合于劑量小，熔點(diǎn)較高的藥物。因不能阻止藥物結(jié)晶，一般采用藥物。因不能阻止藥物結(jié)晶，一般采用熔熔融法融法制備。制備。 5 5其它親水性輔料其它親水性輔料 親水性聚合物親水性聚合物： 改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、微

24、粉硅改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠膠 還是優(yōu)良的潤(rùn)濕劑、分散劑、助流劑或還是優(yōu)良的潤(rùn)濕劑、分散劑、助流劑或崩解劑。崩解劑。復(fù)合載體復(fù)合載體：其應(yīng)用正在深入研究，推廣應(yīng)用。：其應(yīng)用正在深入研究，推廣應(yīng)用。另外，表面活性劑與高分子物質(zhì)聯(lián)用以提另外，表面活性劑與高分子物質(zhì)聯(lián)用以提高難溶性藥物的溶出。表面活性劑作載體高難溶性藥物的溶出。表面活性劑作載體的的HLBHLB值至少在值至少在1212以上。以上。( (二二) )水不溶性載體水不溶性載體 1 1乙基纖維素乙基纖維素(ethykellulose(ethykellulose，EC) EC) 無(wú)毒，無(wú)藥理活性，無(wú)毒，無(wú)藥理活性，理想的不溶性載體材

25、料理想的不溶性載體材料，為白色至微黃色流動(dòng)性粉末，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)為白色至微黃色流動(dòng)性粉末，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐堿、耐鹽溶液。在較高溫度、陽(yáng)光定，耐堿、耐鹽溶液。在較高溫度、陽(yáng)光或紫外光下易氧化降解。或紫外光下易氧化降解。 宜貯存于宜貯存于732732干燥處。干燥處。 ECEC能能溶于乙醇、苯、丙酮等多數(shù)有機(jī)溶溶于乙醇、苯、丙酮等多數(shù)有機(jī)溶劑劑。常采用常采用溶劑蒸發(fā)法溶劑蒸發(fā)法制備。制備。 多采用多采用乙醇乙醇為溶劑為溶劑 EC用量用量對(duì)釋藥速率影響大。對(duì)釋藥速率影響大。 加入加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以可以調(diào)節(jié)擇藥速率，獲得更理想的釋放效果，可達(dá)到按調(diào)節(jié)擇藥速

26、率，獲得更理想的釋放效果，可達(dá)到按零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放。零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放。 加入表面活性劑加入表面活性劑如月桂醇硫酸鈉等，可增加載體潤(rùn)濕如月桂醇硫酸鈉等，可增加載體潤(rùn)濕性，調(diào)節(jié)釋藥速率性，調(diào)節(jié)釋藥速率 藥物分散原理：藥物分散原理：EC與乙醇溶解，在溶液中呈與乙醇溶解，在溶液中呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，藥物同時(shí)溶于溶液，以分子狀態(tài)進(jìn)入網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將藥物同時(shí)溶于溶液，以分子狀態(tài)進(jìn)入網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將溶劑蒸發(fā)除去后，溶劑蒸發(fā)除去后，藥物以分子或微晶狀態(tài)包埋在藥物以分子或微晶狀態(tài)包埋在EC網(wǎng)狀骨架中。網(wǎng)狀骨架中。2含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹(shù)脂類含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹(shù)脂類 Eudragit E、RL RS 在在胃液中溶脹，腸液中

27、不溶胃液中溶脹，腸液中不溶，能溶于多種有機(jī)溶劑，能溶于多種有機(jī)溶劑中?？捎萌軇┱舭l(fā)中。可用溶劑蒸發(fā)共沉淀法共沉淀法制備。制備。隨含季銨基團(tuán)的百分率不同隨含季銨基團(tuán)的百分率不同而有不同穿透性能。配合而有不同穿透性能。配合使用可獲得理想的釋藥速度。使用可獲得理想的釋藥速度。加入水溶性物質(zhì)如加入水溶性物質(zhì)如PVP、PEG等可增加其穿透性等可增加其穿透性，調(diào)，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。節(jié)藥物釋放速率。3脂質(zhì)類：脂質(zhì)類： 膽固醇、膽固醇、p谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯等。膽固醇硬脂酸酯等。 常采用常采用熔融法熔融法制備。制備。(三三)腸溶性載體腸溶性載體 藥物多以分子或藥物多以分子

28、或微晶微晶狀態(tài)包埋于載體中。在胃液中狀態(tài)包埋于載體中。在胃液中藥物不溶出而在腸液中溶出。藥物不溶出而在腸液中溶出。1鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素HPMCP： 結(jié)構(gòu)中無(wú)醋酸根，故不像結(jié)構(gòu)中無(wú)醋酸根，故不像CAP在保存過(guò)程中產(chǎn)生在保存過(guò)程中產(chǎn)生醋酸味，在醋酸味，在PH5.05.5水中溶解。有水中溶解。有HP55和和HP50二種型號(hào)。二種型號(hào)。 制法：將藥物及腸溶性材料溶于有機(jī)溶劑中，然制法：將藥物及腸溶性材料溶于有機(jī)溶劑中，然后將此溶液后將此溶液噴霧于惰性輔料表面噴霧于惰性輔料表面，在其表面形成，在其表面形成固體分散體。固體分散體。2聚丙烯酸樹(shù)脂類聚丙烯酸樹(shù)脂類 Eudra

29、gitL、S 或或聚丙烯酸樹(shù)脂聚丙烯酸樹(shù)脂-2、3，分別，分別在在pH5、pH7以上堿性介質(zhì)中溶解。以上堿性介質(zhì)中溶解。一般用乙醇等有機(jī)溶劑將藥物和載體溶解后，一般用乙醇等有機(jī)溶劑將藥物和載體溶解后，蒸去溶劑蒸去溶劑而得固體分散體。而得固體分散體。將二者以將二者以定比例聯(lián)合應(yīng)用更理想定比例聯(lián)合應(yīng)用更理想 二、載體選用原則二、載體選用原則1根據(jù)根據(jù)相似相溶的機(jī)制相似相溶的機(jī)制選擇藥物相應(yīng)的載選擇藥物相應(yīng)的載體體 采用采用混合載體混合載體形成多元體系固體分散體，形成多元體系固體分散體，具有穩(wěn)定、增溶和調(diào)整釋放速率的作用。具有穩(wěn)定、增溶和調(diào)整釋放速率的作用。2載體的載體的用量用量對(duì)溶出的影響：對(duì)溶出

30、的影響： 一般一般隨著載體量的增加而增加溶出隨著載體量的增加而增加溶出第三節(jié)第三節(jié) 固體分散體的制備固體分散體的制備 一、熔融法一、熔融法方法方法：藥物：藥物+載體載體加熱熔融加熱熔融混合混合急劇冷卻固化急劇冷卻固化要求要求：1、藥物與載體的熔點(diǎn)接近藥物與載體的熔點(diǎn)接近，容易選擇適合兩，容易選擇適合兩者的加熱溫度和冷卻溫度；分散效果較好者的加熱溫度和冷卻溫度；分散效果較好 如果藥物與載體的熔點(diǎn)相差懸殊，容易造成析如果藥物與載體的熔點(diǎn)相差懸殊，容易造成析晶速度有較大差別，使某一結(jié)晶過(guò)度生長(zhǎng)，影響分晶速度有較大差別，使某一結(jié)晶過(guò)度生長(zhǎng)，影響分散效果。散效果。 2、藥物和載體的化學(xué)穩(wěn)定性、藥物和載體

31、的化學(xué)穩(wěn)定性適用適用：PEG、糖、有機(jī)酸、尿素、糖、有機(jī)酸、尿素等載體。等載體。注意：冷卻固化后注意：冷卻固化后需要放置需要放置 如如PEG類室溫干燥環(huán)境中數(shù)日，枸櫞酸等則需在類室溫干燥環(huán)境中數(shù)日，枸櫞酸等則需在更高溫度更高溫度(如如37)和更長(zhǎng)時(shí)間后使用。和更長(zhǎng)時(shí)間后使用。本法特點(diǎn)：本法特點(diǎn)： 藥物分散狀態(tài)較高，方法較簡(jiǎn)便藥物分散狀態(tài)較高，方法較簡(jiǎn)便 但但不耐熱不耐熱的藥物和載體的藥物和載體不宜不宜用此法，用此法， 可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法。可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法。 熔融法最適宜的劑型是直接制成滴丸。熔融法最適宜的劑型是直接制成滴丸。新發(fā)展：新發(fā)展：熔融擠壓法：熔融擠壓法：

32、本用于處理塑料，指藥物與載體同時(shí)熔本用于處理塑料，指藥物與載體同時(shí)熔融混勻、然后擠出成形為片狀、粒狀、小丸、薄片、融混勻、然后擠出成形為片狀、粒狀、小丸、薄片、棒狀或粉狀。棒狀或粉狀。 其優(yōu)點(diǎn)是藥物其優(yōu)點(diǎn)是藥物-載體載體受熱時(shí)間短受熱時(shí)間短，僅為，僅為1min，適用，適用于熱敏性藥物。于熱敏性藥物。二、溶劑法（共沉淀法）二、溶劑法（共沉淀法）藥物藥物+ +載體載體+ +溶劑溶劑溶解溶解加熱加熱噴霧干燥或冷凍干燥噴霧干燥或冷凍干燥揮去溶劑揮去溶劑析出析出適用：適用：熔點(diǎn)較高或?qū)岵粔蚍€(wěn)定的藥物和載體熔點(diǎn)較高或?qū)岵粔蚍€(wěn)定的藥物和載體 形成的主要是固溶體和玻璃體形成的主要是固溶體和玻璃體特點(diǎn)：藥物

33、分散性較好。特點(diǎn)：藥物分散性較好。 但使用有機(jī)溶劑，費(fèi)用較高，難于除盡。但使用有機(jī)溶劑，費(fèi)用較高，難于除盡。 選擇載體與藥物都適合的共溶劑較為困難選擇載體與藥物都適合的共溶劑較為困難 采用的有機(jī)溶劑不同，分散體中藥物的分散度也采用的有機(jī)溶劑不同，分散體中藥物的分散度也不同：不同： 如螺內(nèi)酯在乙醇、乙腈和氯仿中與如螺內(nèi)酯在乙醇、乙腈和氯仿中與PVPPVP形成固體分形成固體分散體，乙醇者溶出速率最大，而氯仿者最小。散體，乙醇者溶出速率最大，而氯仿者最小。 三、熔融三、熔融- -溶劑法溶劑法載體先熔融載體先熔融 迅速揮干溶劑迅速揮干溶劑冷卻冷卻少量溶劑溶解藥物少量溶劑溶解藥物由于熔融載體所能容納的溶

34、劑量有限，故該由于熔融載體所能容納的溶劑量有限，故該法僅適合于一些劑量小、在有機(jī)相中溶解法僅適合于一些劑量小、在有機(jī)相中溶解度很大的藥物度很大的藥物 例例 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯-PEG6000固態(tài)分散體制備：固態(tài)分散體制備： 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯0.5g(或或1g)，用適量乙醇溶解，加入，用適量乙醇溶解，加入PEG 6000或或PEG 40009.5g，攪勻，在水浴上加熱，使，攪勻，在水浴上加熱，使熔融，并蒸去乙醇。熔融物倒入置于冰浴中的不熔融，并蒸去乙醇。熔融物倒入置于冰浴中的不銹鋼盤(pán)中使成薄層，銹鋼盤(pán)中使成薄層，吹以冷風(fēng)迅速冷卻固化，干燥器干燥，再粉碎過(guò)篩吹以冷風(fēng)迅速冷卻固化，干燥器干燥，再粉碎過(guò)篩即得。

35、即得。 螺內(nèi)酯一般片劑一次劑量為螺內(nèi)酯一般片劑一次劑量為100mg，微粉片（，微粉片（5um）為）為20mg，而，而5上述固體分散體片，其用量上述固體分散體片，其用量又為微粉片的一半，在水中溶出速率為微粉溶出又為微粉片的一半，在水中溶出速率為微粉溶出速率的速率的34倍倍 四表面分散法四表面分散法 藥物與載體在研磨機(jī)械中藥物與載體在研磨機(jī)械中充分研磨混合充分研磨混合，藥，藥物可能以微晶或分子簇的形式均勻吸附在載物可能以微晶或分子簇的形式均勻吸附在載體粒子的表面，同時(shí)可能伴有從晶型至無(wú)定體粒子的表面，同時(shí)可能伴有從晶型至無(wú)定形的轉(zhuǎn)變。形的轉(zhuǎn)變。 載體：載體：可溶性或親水性的輔料可溶性或親水性的輔料

36、，如乳糖、微，如乳糖、微晶纖維素等，晶纖維素等， 與藥物形成氫鍵結(jié)合與藥物形成氫鍵結(jié)合 例如，地高辛及氫化可的松分別與乳糖混合例如，地高辛及氫化可的松分別與乳糖混合粉碎粉碎(1：20)，在，在60min溶出溶出91.7%，優(yōu)于共沉，優(yōu)于共沉淀物淀物(75%)，更優(yōu)于微粉化，更優(yōu)于微粉化(325目篩目篩)后與相后與相同比例乳糖的混合物同比例乳糖的混合物(61.1%)。第四節(jié)第四節(jié) 固體分散體的速效與緩釋原理固體分散體的速效與緩釋原理一、速效（或增溶）原理一、速效（或增溶）原理（一）藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)系（一）藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)系 主要機(jī)理是減小藥物粒徑、增大溶出面主要機(jī)理是減小藥物粒徑、增大溶

37、出面積和改變藥物穩(wěn)定晶型。積和改變藥物穩(wěn)定晶型。1 1增加藥物分散度增加藥物分散度 難溶性藥物溶出速率也緩慢難溶性藥物溶出速率也緩慢 固體分散體內(nèi)的藥物呈極細(xì)的膠體和超固體分散體內(nèi)的藥物呈極細(xì)的膠體和超細(xì)微粒，甚至分子狀態(tài)存在。使藥物的溶細(xì)微粒，甚至分子狀態(tài)存在。使藥物的溶出速率更快。出速率更快。 2 2形成高能狀態(tài)形成高能狀態(tài) 低共熔物中低共熔物中藥物呈無(wú)定型和亞穩(wěn)態(tài)的多藥物呈無(wú)定型和亞穩(wěn)態(tài)的多晶型。晶型。 亞穩(wěn)態(tài)分子擴(kuò)散能量高亞穩(wěn)態(tài)分子擴(kuò)散能量高，溶出快。，溶出快。 共沉淀物共沉淀物( (或稱共蒸發(fā)物或稱共蒸發(fā)物) )中藥物一般為中藥物一般為無(wú)定型，也為無(wú)定型，也為高能狀態(tài)高能狀態(tài)。 （二

38、）載體的作用（二）載體的作用1 1阻延藥物析晶阻延藥物析晶 使藥物溶出時(shí)維持溶液的過(guò)飽和狀態(tài)。使藥物溶出時(shí)維持溶液的過(guò)飽和狀態(tài)。2 2增加藥物的吸濕性增加藥物的吸濕性（消除藥物的聚集與（消除藥物的聚集與附集）附集） 載體多具強(qiáng)親水性和水溶性，與水接觸時(shí)，載體多具強(qiáng)親水性和水溶性，與水接觸時(shí)，迅速發(fā)生潤(rùn)濕和溶解迅速發(fā)生潤(rùn)濕和溶解 發(fā)生潤(rùn)濕和溶解的載體形成增溶藥物的微發(fā)生潤(rùn)濕和溶解的載體形成增溶藥物的微環(huán)境，緊緊地圍繞在藥物粒子周圍，使藥環(huán)境，緊緊地圍繞在藥物粒子周圍，使藥物粒子不易凝結(jié)，增強(qiáng)了自身的潤(rùn)濕性。物粒子不易凝結(jié)，增強(qiáng)了自身的潤(rùn)濕性。 有些載體還具有有些載體還具有表面活性表面活性，同時(shí)形

39、成膠團(tuán)，同時(shí)形成膠團(tuán)對(duì)藥物增溶。對(duì)藥物增溶。（三）（三） 藥物和載體形成分子化合物藥物和載體形成分子化合物 有些藥物，一定比例與載體制備固體分散有些藥物，一定比例與載體制備固體分散體時(shí)，能產(chǎn)生分子締合，體時(shí)，能產(chǎn)生分子締合，生成分子化合生成分子化合物或絡(luò)合物物或絡(luò)合物。可將固體分散體進(jìn)行薄層色譜分析。一般可將固體分散體進(jìn)行薄層色譜分析。一般固體分散體在薄層色譜上出現(xiàn)兩個(gè)點(diǎn)固體分散體在薄層色譜上出現(xiàn)兩個(gè)點(diǎn)( (藥藥物和載體物和載體) )，而形成絡(luò)合物時(shí)，則為一個(gè)，而形成絡(luò)合物時(shí)，則為一個(gè)點(diǎn)。點(diǎn)。（四）（四） 影響增溶效果的因素影響增溶效果的因素因成本、穩(wěn)定性等原因，現(xiàn)但真正能夠成為產(chǎn)品的因成本、

40、穩(wěn)定性等原因，現(xiàn)但真正能夠成為產(chǎn)品的固體分散體品種卻較少。多以滴丸劑型生產(chǎn)固體分散體品種卻較少。多以滴丸劑型生產(chǎn)1 1老化老化 定義：定義：固體分散體由于組方制法和貯存等不當(dāng)或固體分散體由于組方制法和貯存等不當(dāng)或長(zhǎng)時(shí)間貯存，出現(xiàn)硬度變大，析出結(jié)晶或使結(jié)晶粗化，長(zhǎng)時(shí)間貯存，出現(xiàn)硬度變大，析出結(jié)晶或使結(jié)晶粗化，藥物溶出度降低的情況，稱為老化藥物溶出度降低的情況，稱為老化 原因：原因：固體分散屬固體分散屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在貯存溫度，在貯存溫度和濕度條件下，分子可能自發(fā)聚集成晶核，微晶趨向和濕度條件下，分子可能自發(fā)聚集成晶核，微晶趨向生長(zhǎng)成大的結(jié)晶顆粒，亞穩(wěn)定晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化等，生

41、長(zhǎng)成大的結(jié)晶顆粒，亞穩(wěn)定晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化等，并藥物的溶解性質(zhì)。并藥物的溶解性質(zhì)。 克服方法：克服方法：降低貯存溫度和濕度，增加載體用量及降低貯存溫度和濕度，增加載體用量及其粘度，減小載體和藥物的吸濕性其粘度，減小載體和藥物的吸濕性 分子復(fù)合物可分散狀態(tài)發(fā)生變化的可能性將降低。分子復(fù)合物可分散狀態(tài)發(fā)生變化的可能性將降低。2固態(tài)分散體的處方固態(tài)分散體的處方 （）（） 載體不同可能有不同的增溶效果載體不同可能有不同的增溶效果。 不同分子量的不同分子量的PEG或或PVP對(duì)藥物產(chǎn)生的分對(duì)藥物產(chǎn)生的分散狀態(tài)的影響不同。散狀態(tài)的影響不同。 灰黃霉素、氯噻嗪宜選用分子量較大的灰黃霉素、氯噻嗪宜選用分子量較大

42、的PEG，而地西泮和地高辛則宜選用分子量，而地西泮和地高辛則宜選用分子量較小的較小的PEG。 同一載體但用量不同也同樣影響增溶同一載體但用量不同也同樣影響增溶效果效果。 在多數(shù)情況下，如果提高載體在分散體在多數(shù)情況下，如果提高載體在分散體中的用量，藥物的溶出速率將隨之增加。中的用量，藥物的溶出速率將隨之增加。 3 3制備方法和工藝制備方法和工藝 直接影響到藥物的分散性，包括粒子大小和直接影響到藥物的分散性，包括粒子大小和晶態(tài)等。晶態(tài)等。制備方法不同，制備方法不同，可分別得到固溶體和簡(jiǎn)單低可分別得到固溶體和簡(jiǎn)單低共熔混合物；共熔混合物；即使采用同一制備方法，也可因工藝過(guò)程即使采用同一制備方法，也

43、可因工藝過(guò)程( (如如溶劑、蒸發(fā)速度、冷卻速度等溶劑、蒸發(fā)速度、冷卻速度等) )不同得到玻不同得到玻璃態(tài)或無(wú)定形或結(jié)晶態(tài)。璃態(tài)或無(wú)定形或結(jié)晶態(tài)。二、緩釋原理二、緩釋原理用水不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質(zhì)材料用水不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質(zhì)材料為載體制備的固體分散體，能提高生物利為載體制備的固體分散體，能提高生物利用度并具有緩釋長(zhǎng)效作用。用度并具有緩釋長(zhǎng)效作用。釋藥機(jī)制：符合釋藥機(jī)制：符合Higuchi方程、一級(jí)過(guò)程和零方程、一級(jí)過(guò)程和零級(jí)過(guò)程（見(jiàn)緩控釋制劑一章）。級(jí)過(guò)程（見(jiàn)緩控釋制劑一章）。利用聯(lián)合載體制備的固體分散體的藥物的緩利用聯(lián)合載體制備的固體分散體的藥物的緩釋機(jī)制，例如，聚丙烯酸釋機(jī)

44、制，例如，聚丙烯酸蠟骨架的片劑蠟骨架的片劑中藥物的釋放機(jī)制。中藥物的釋放機(jī)制。這種系統(tǒng)中藥物釋放這種系統(tǒng)中藥物釋放可以由擴(kuò)散或骨架緩慢地溶解溶蝕或兩可以由擴(kuò)散或骨架緩慢地溶解溶蝕或兩種過(guò)程的結(jié)合控制。種過(guò)程的結(jié)合控制。四、制備固體分散體實(shí)例四、制備固體分散體實(shí)例1磺胺嘧啶固體分散體磺胺嘧啶固體分散體 （緩釋）（緩釋） 溶劑法：磺胺嘧啶溶劑法：磺胺嘧啶+EC+乙醇乙醇溶解或分散溶解或分散蒸發(fā)乙醇蒸發(fā)乙醇干燥干燥 2布洛芬固體分散體布洛芬固體分散體 （腸溶）（腸溶）共沉淀法：共沉淀法：Eudragit L-100+ S-10030g 布洛芬布洛芬100g 溶于溶于300ml丙酮丙酮 10輕微攪拌輕

45、微攪拌倒入倒入100ml蒸餾水中蒸餾水中收集收集沉淀沉淀干燥干燥體外試驗(yàn)結(jié)果體外試驗(yàn)結(jié)果5h釋藥釋藥50, 8h釋藥近完全。釋藥近完全。 第五節(jié)第五節(jié) 固體分散體的質(zhì)量評(píng)價(jià)固體分散體的質(zhì)量評(píng)價(jià) 質(zhì)量評(píng)價(jià)包括藥物分散狀態(tài)、固體分散體穩(wěn)質(zhì)量評(píng)價(jià)包括藥物分散狀態(tài)、固體分散體穩(wěn)定性的檢查、溶出度或溶出速率和體內(nèi)的生定性的檢查、溶出度或溶出速率和體內(nèi)的生物利用度試驗(yàn)等。物利用度試驗(yàn)等。 固體分散體中藥物分散狀態(tài)有多種形式。固體分散體中藥物分散狀態(tài)有多種形式。目前只有粗略地鑒別這些狀態(tài)的方法。目前只有粗略地鑒別這些狀態(tài)的方法。一、藥物分散狀態(tài)的一、藥物分散狀態(tài)的鑒別鑒別1熱分析法熱分析法（1）差示熱分析法

46、）差示熱分析法 （differential thermal analysis，DTA）又稱差熱分）又稱差熱分析，是使試樣和參析，是使試樣和參比物在程序升溫或比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，降溫的相同環(huán)境中，測(cè)量?jī)烧叩臏囟炔顪y(cè)量?jī)烧叩臏囟炔铍S溫度隨溫度(或時(shí)間或時(shí)間)的的變化關(guān)系。變化關(guān)系。DTA譜圖：譜圖： TT曲線曲線橫坐標(biāo)橫坐標(biāo)：溫度：溫度T(或時(shí)間或時(shí)間t)；縱坐標(biāo)縱坐標(biāo)：試樣與參比物之溫差：試樣與參比物之溫差TTsTr；TT曲線稱曲線稱差示熱分析曲線差示熱分析曲線， 在曲線中出現(xiàn)的在曲線中出現(xiàn)的差熱峰差熱峰或或基線突變的溫基線突變的溫度：度：與與測(cè)試物的轉(zhuǎn)變溫度測(cè)試物的轉(zhuǎn)變溫度或或測(cè)

47、試物反應(yīng)時(shí)測(cè)試物反應(yīng)時(shí)吸熱或放熱吸熱或放熱有關(guān)。有關(guān)。 對(duì)固體分散體，主要測(cè)試其有否對(duì)固體分散體，主要測(cè)試其有否藥物晶體藥物晶體的的吸熱峰吸熱峰或測(cè)其吸熱峰面積的大小并與物理混合物比或測(cè)其吸熱峰面積的大小并與物理混合物比較，可考察其藥物在載體中的分散程度。較，可考察其藥物在載體中的分散程度。舉例：舉例：硝苯地平硝苯地平NFP-水溶水溶性性/腸溶性材料固腸溶性材料固體分散體的體分散體的DTA測(cè)試測(cè)試 (a): NFP物理混合物物理混合物(b): 固體分散體固體分散體(c)：NFP純藥，純藥，l76是熔融峰是熔融峰(d)：水溶性材料：水溶性材料WM,在約在約65處處有熔融峰有熔融峰(e)：腸溶性材

48、：腸溶性材EM （2 2）差示掃描量熱法）差示掃描量熱法 (DSC)(DSC) 又稱為差動(dòng)分析，是使試樣和參比物在程又稱為差動(dòng)分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補(bǔ)償器測(cè)序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補(bǔ)償器測(cè)量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對(duì)溫度對(duì)溫度( (或時(shí)間或時(shí)間) )的依賴關(guān)系。的依賴關(guān)系。 DSCDSC譜圖的橫坐標(biāo)為溫度譜圖的橫坐標(biāo)為溫度T T， 縱坐標(biāo)為熱量變化率縱坐標(biāo)為熱量變化率dHdHdtdt， 得到的得到的dHdHdtdt-T-T曲線中出現(xiàn)的熱量變化峰曲線中出現(xiàn)的熱量變化峰或基線突變的溫度或基線突變的溫度, ,與測(cè)試物的

49、與測(cè)試物的轉(zhuǎn)變溫度轉(zhuǎn)變溫度相相對(duì)應(yīng)。對(duì)應(yīng)。差動(dòng)分析儀與差熱分析儀的結(jié)構(gòu)相似差動(dòng)分析儀與差熱分析儀的結(jié)構(gòu)相似 由控溫爐由控溫爐 溫試控制器溫試控制器 熱量補(bǔ)償器熱量補(bǔ)償器 放大器放大器 記錄儀組成記錄儀組成 DSCDSC與與DTADTA的不同：要使試樣與參比物的溫差保的不同：要使試樣與參比物的溫差保持為零，采用熱量補(bǔ)償器以增加電功率的方式迅即持為零，采用熱量補(bǔ)償器以增加電功率的方式迅即對(duì)參比物或試祥中溫度低的一方給予熱量的補(bǔ)償，對(duì)參比物或試祥中溫度低的一方給予熱量的補(bǔ)償，做功的多少即為試樣的吸放熱變化，通過(guò)記錄下的做功的多少即為試樣的吸放熱變化，通過(guò)記錄下的DSCDSC曲線直接反映出來(lái)，從而可以

50、從譜圖的吸放熱曲線直接反映出來(lái)，從而可以從譜圖的吸放熱峰的面積得到定量的數(shù)據(jù)。峰的面積得到定量的數(shù)據(jù)。 固體分散體中若有固體分散體中若有藥物晶體藥物晶體存在，則有吸熱峰存在；存在，則有吸熱峰存在；藥物晶體存在越多，吸熱峰總面積越大。藥物晶體存在越多，吸熱峰總面積越大。布洛芬布洛芬PVP共沉共沉淀物的淀物的DSC圖圖藥物藥物原來(lái)個(gè)吸熱峰原來(lái)個(gè)吸熱峰已完全消失已完全消失，表，表明共沉淀物中不明共沉淀物中不存在藥物結(jié)晶，存在藥物結(jié)晶，藥物可能與藥物可能與PVP形形成絡(luò)合物。成絡(luò)合物。 2X-射線衍射技術(shù)射線衍射技術(shù) 每每種物質(zhì)的結(jié)晶都有其特定的結(jié)構(gòu)其種物質(zhì)的結(jié)晶都有其特定的結(jié)構(gòu)其X射線射線粉末衍射圖

51、也都有其特征，粉末衍射圖也都有其特征，固體分散體中若有藥物晶體存在，則在衍射圖上就固體分散體中若有藥物晶體存在，則在衍射圖上就有其衍射特征峰存在。有其衍射特征峰存在。比較藥物、載體、藥物與載體機(jī)械混合物和固態(tài)分比較藥物、載體、藥物與載體機(jī)械混合物和固態(tài)分散體的散體的X-射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結(jié)晶射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大小。性質(zhì)及結(jié)晶度大小。 舉例：聯(lián)苯雙酯舉例：聯(lián)苯雙酯(DDB)二種固體分散體二種固體分散體(DDBPVP，DDBPEG 6000)的的X-射線衍射測(cè)試射線衍射測(cè)試 純聯(lián)苯雙酯在純聯(lián)苯雙酯在24.126.0有強(qiáng)的晶體衍射峰有強(qiáng)的晶體衍射峰 物理混合物

52、物理混合物純藥純藥PEG6000PVP固體分散體固體分散體3紅外光譜法紅外光譜法 用于確定固態(tài)分散體中用于確定固態(tài)分散體中有無(wú)復(fù)合物形成有無(wú)復(fù)合物形成或其或其它相互作用。它相互作用。在沒(méi)有相互作用的情況下，無(wú)論固溶體還是在沒(méi)有相互作用的情況下，無(wú)論固溶體還是簡(jiǎn)單低共熔混合物的紅外圖譜均應(yīng)與其機(jī)簡(jiǎn)單低共熔混合物的紅外圖譜均應(yīng)與其機(jī)械混合物紅外圖譜相同。械混合物紅外圖譜相同。在形成復(fù)合物或有強(qiáng)氫鍵作用時(shí)，則藥物和在形成復(fù)合物或有強(qiáng)氫鍵作用時(shí)，則藥物和載體的某些吸收峰將消失或位移。載體的某些吸收峰將消失或位移。例如，呋喃妥因與例如，呋喃妥因與PVP 25000形成不溶性復(fù)形成不溶性復(fù)合物，其紅外光譜中，原藥物的多個(gè)特征合物，其紅外光譜中，原藥物的多個(gè)特征吸收峰完全消失。吸收峰完全消失。 4