無汗性外胚葉發(fā)育不良

1、精選課件 X X染色體連鎖隱性遺傳染色體連鎖隱性遺傳無汗性外胚葉發(fā)育不良癥陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院西南醫(yī)院精選課件 特殊面容，毛發(fā)稀疏、干枯; 圖2: 口腔無牙齒，牙齦萎縮 患兒男，8 歲。出生至今無汗，怕熱，無牙。其毛發(fā)稀疏、干枯，額部凸出，眼周有放射狀皺紋，馬鞍鼻，唇厚外翹，呈蒼老貌。皮損病理示真皮層內(nèi)未見汗腺。 診斷: 先天性無汗性外胚葉發(fā)育不良。精選課件 無汗性外胚葉發(fā)育不良癥無汗性外胚葉發(fā)育不良癥 ( adhidrotic ectodermaldysp lasia, EDA) 又稱Christ-Siemens-Touraine綜合征,是一種先天性的遺傳性疾病,臨床較少見,出生

2、時發(fā)病率約為十萬分之一 ,癥狀主要表現(xiàn)為毛發(fā)異常、牙齒異常、皮膚及其附屬器異常的三聯(lián)征 。其遺傳類型多為X X染色體連鎖隱性遺傳染色體連鎖隱性遺傳,超過90%的患者為男性,女性為隱性攜帶者 。該病早期病病死率約30% ,余者也有50%在兒童期受嚴(yán)重癥狀的困擾,部分患兒常因感染、發(fā)熱而夭亡,存活至成年者較少。Wisniewski SA, Kobielak A, TrzeciakWH, et al1 Recent advancesin understanding of the molecular basis of anhidrotic ectodermaldysp lasia: discovery

3、 of a ligand, ectodysp lasin A and its tworecep tors1 J App l Genet, 2002, 43: 99-1071精選課件先證者外公、外婆、母親( 2 ) 、兩位姨媽(大姨3 ) 、 另4 位舅舅及妹妹均無癥狀。精選課件孕婦: 孕27周,是先證者二姨( 4 )在17 周時血甲胎蛋白(AFP)為17.86g/L, 19周時為23.72g/L,其余常規(guī)檢查項目未見異常。因血AFP低值且家族中有疑似EDA患者,前來作產(chǎn)前診斷. 臍靜脈穿刺術(shù):B超引導(dǎo)下行臍靜脈穿刺術(shù),抽取胎兒血1.0ml,染色體核型分析胎兒尸體解剖: 孕婦于31周時選擇引產(chǎn)終

4、止妊娠。對引產(chǎn)胎兒進行常規(guī)尸體解剖染色體核型分析: 抽取先證者、先證者母親及兩位姨媽外周血各2 ml,石慧娟,方群,王連唐,X染色體倒位伴X連鎖無汗性外胚葉發(fā)育不良一個家系的產(chǎn)前診斷,中華醫(yī)學(xué)雜志2005年7月13日第85卷第26期:1485精選課件染色體核型分析(圖2, 3) : 先證者染色體核型為46, XY, inv (X) (p22q13) ,其母親、二姨(即孕婦)和胎兒均有一條X染色體臂間倒位,與先證者相同,先證者大姨染色體核型正常,為46, XX。故推測胎兒亦為EDA 患者, 孕婦及先證者母親為攜帶者。X染色體臂間倒位較少見,倒位屬平衡重排,通常不會導(dǎo)致遺傳物質(zhì)的丟失,但若斷裂點破

5、壞了該位點上的基因,就可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生精選課件引產(chǎn)胎兒有一條X染色體臂間倒位精選課件先證者大姨染色體核型正常,為46, XX，有X臂間倒位精選課件由于女性細胞含有兩個X染色體而男性只有1個,因此在X染色體特定位點上,含兩個等位基因,男性細胞則只有單個等位基因,男性只需要一個致病的X連鎖隱性基因就可表現(xiàn)出疾病的臨床癥狀, 而女性在同樣情況下為無癥狀攜帶者。精選課件引產(chǎn)胎兒尸體解剖報告: 胎兒,男性前額隆起,鼻根低平,后顱圓凸,眉毛極稀淡,無眼睫毛,頭發(fā)、毳毛缺如. X線片:胎兒下頜骨無牙胚.腦無先天性畸形，心、肝、腎、腎上腺、脾、胃腸結(jié)構(gòu)清晰,未見異常精選課件先證者( 1 ) : 男, 12歲

6、,第一胎,足月順產(chǎn)。全身無汗,常不明原因發(fā)熱,體格檢查: 毛發(fā)稀少、細黃、全身皮膚干燥、彈力差、無汗、前額突起、鼻根低平、厚唇、下頜狹小、牙齒僅四顆、上下各兩顆,發(fā)育異常呈錐型。先證者大舅( 1 )生前常有不明原因高熱,癥狀與先證者相似,于3歲時死亡,根據(jù)癥狀推測亦為EDA患者。精選課件 討討 論論無汗性外胚葉發(fā)育不良是先天性外胚葉發(fā)育不 良中最多見的一種類型。患者由于外胚葉發(fā)育不良,發(fā)源于外胚葉的毛發(fā)、皮膚附屬器、牙齒、眼耳外部感覺器官的神經(jīng)系統(tǒng)、指甲及口鼻、肛門黏膜等都有結(jié)構(gòu)不全或畸形,因此,本病的臨床表現(xiàn)多樣。主要表現(xiàn)為無汗、脫發(fā)、缺牙三聯(lián)征,據(jù)此基本 可作出臨床診斷。此外可合并其他疾病

7、,如伴有脛骨發(fā)育不全 、并指和泌尿生殖系統(tǒng)異常、皮膚濕疹,白內(nèi)障、伴有鼻咽橫紋肌肉瘤及氣管鱗狀細胞癌等。Cankaya H, Kosem M, Kiris M, et al1 Nasopharyngealrhabdomyosarcoma in a patient with hypohidrotic ectodermaldysp lasia syndrome1 AurisNasus Larynx, 2002, 29: 313-316精選課件 皮下脂肪組織存在,無汗腺、毛囊及皮脂腺等皮膚附件結(jié)構(gòu)。 病理診斷病理診斷: (1)表皮發(fā)育不良,汗腺、毛囊、皮脂腺缺如,符合 無汗性外胚葉發(fā)育不良精選課件圖

8、圖6 6胎兒皮膚組織上皮膜抗原-EMA ( - ) (免疫組化)圖圖7 7對照組正常胎兒表皮、皮脂腺及汗腺免疫組化細胞角蛋白-CK( + + + )(免疫組化)精選課件圖圖5 5胎兒皮膚組織CK真皮內(nèi)( - ) ,圖圖7 7對照組正常胎兒表皮、皮脂腺及汗腺CK( + + )圖圖6 6胎兒皮膚組織EMA( - )圖圖8 8對照組正常胎兒汗腺EMA ( + )(組織上皮膜抗原-EMA)(細胞角蛋白-CK)精選課件病 例 介 紹精選課件 例2：患者男, 10歲怕熱、不出汗、自幼全口牙齒缺失。患者毛發(fā)稀疏, 無光澤, 指(趾) 甲及智力發(fā)育正常。前額隆起, 兩眼皮膚皺紋較多, 鞍鼻, 上唇短厚、外翻,

9、 面中1 /3部分發(fā)育不足, 呈蒼老樣外觀。常呈現(xiàn)不出汗、怕熱狀態(tài)。診斷: 先天性無汗性外胚葉發(fā)育不良。精選課件毛發(fā)稀疏, 前額突出, 顴骨高聳變寬精選課件 特殊面容，毛發(fā)稀疏、干枯; 圖2： 口腔無牙齒，牙齦萎縮 患兒男，8 歲。出生至今無汗，怕熱，無牙。其毛發(fā)稀疏、干枯，額部凸出，眼周有放射狀皺紋，馬鞍鼻，唇厚外翹，呈蒼老貌。皮損病理示真皮層內(nèi)未見汗腺。 診斷: 先天性無汗性外胚葉發(fā)育不良。精選課件雙手掌彌漫、局限性角化，指甲正常; 圖4： 真皮層無汗腺和毛囊精選課件毛發(fā)稀疏精選課件例3：口腔無牙齒，牙齦萎縮精選課件例4：皮膚異色樣改變的網(wǎng)狀色素沉著斑精選課件全身皮膚干燥光滑, 可見彌漫性

10、皮膚異色樣改變的網(wǎng)狀色素沉著斑間有表淺的萎縮性色素減退斑,毳毛及汗孔減少, 毛果蕓香堿皮膚發(fā)汗試驗為弱陽性, 手掌足底皮膚角化明顯, 精選課件例5：臼狀門齒“錐狀尖牙”精選課件前胸、上臂淡紅色環(huán)狀斑塊邊緣呈堤狀隆起中心輕度萎縮 圖：無汗性外胚葉發(fā)育不良伴巨大型環(huán)狀肉芽腫精選課件例6：無汗性外胚葉發(fā)育不良并發(fā)魚鱗病和白癜風(fēng)白癜風(fēng)患者精選課件并發(fā)魚鱗病精選課件例7：無陰毛精選課件表皮棘層增厚，真皮內(nèi)大量組織細胞、淋巴細胞構(gòu)成的肉芽腫結(jié)構(gòu)，部分細胞呈柵欄狀排列。精選課件 肉芽腫中黏蛋白沉積,阿新藍染色。圖：無汗性外胚葉發(fā)育不良伴巨大型環(huán)狀肉芽腫患兒皮損組織病理像精選課件EDA的遺傳方式大多為X染色體

11、連鎖隱性遺傳,少數(shù)為常染色體顯性或隱性遺傳。國外根據(jù)遺傳方式將本病分為4型: (1)有典型癥狀的X連鎖隱性遺傳男子型,最常見(占54.5% ) ; (2)有典型或部分癥狀的X連鎖隱性遺傳女子型( 20.2%) ;(3)近親結(jié)婚的常染色體隱性遺傳型(7.9% ) ; (4)類似EDA 癥狀的常染色體顯性遺傳( 10.2% ) ; 尚有未分類者( 7.2% ) ,屬非遺傳性。未分類者的致病因素可能與染色體畸變、病毒感染、局部因素和體內(nèi)激素等影響有關(guān) 。精選課件本組病例家系中的先證者和胎兒具有典型的臨床表現(xiàn):無汗,毛發(fā)稀少和缺牙,而其余成員均無臨床癥狀。本例家系中患者為男性,女性為隱性攜帶者,疾病通

12、過女性攜帶者向下傳遞,傳遞給男性后代致病,傳遞給女性后代為雜合子,疾病的表現(xiàn)型在男性患者身上充分表達,符合典型的X染色體連鎖隱性遺傳男子型。精選課件外胚葉發(fā)育不良的癥狀1.指趾甲發(fā)育不良 ，粗糙，混濁，甲板中央凹陷，干燥松脆或脫落，可有慢性再生性甲周炎。2.汗腺與皮脂腺少 汗腺與皮脂腺較常人為少，皮膚菲薄，干燥，掌跖角化過度。3.缺牙或牙發(fā)育不良。4.毛發(fā)稀少 毳毛稀少細弱或缺如，眉毛稀少或2/3處無毛，睫毛亦少。5.淚腺發(fā)育不全者 易致結(jié)膜，角膜干燥。6.其他 此外，有些病例還伴有中胚葉或內(nèi)胚葉發(fā)育缺中胚葉或內(nèi)胚葉發(fā)育缺陷，陷，如并指，缺指或多指畸形，黏膜萎縮變性，味覺減退，發(fā)音嘶啞，萎縮性

13、鼻炎，嗅覺減退等。精選課件臨床上分有汗型和閉汗型兩類， 以閉汗型癥狀較重，因無法調(diào)節(jié)體溫，夏季體溫升高，表現(xiàn)似暑熱癥或容易中暑，嬰幼兒可出現(xiàn)熱性驚厥，20%30%合并智力低下。臨床上往往有不同的表現(xiàn)度和不完全的外顯率，并非每個病例都具有全部特征，此外還有合并Friedreich共濟失調(diào)，眼震，腦干發(fā)育缺陷等少見病例的報告。精選課件實 驗 室 檢 查該患者的內(nèi)分泌的相關(guān)實驗室檢查示, 性激素、促激素和生長激素偏低, 甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素正常。由于垂體前葉也來源于外胚層, 該綜合征是否也影響到垂體前葉, 但少見相關(guān)的文獻報道。而甲狀腺來源于內(nèi)胚層, 腎上腺皮質(zhì)來源于中胚層, 腎上腺髓質(zhì)來源于

14、外胚層。精選課件實 驗 室 檢 查一般常規(guī)檢查無異常，皮膚活檢：表皮，真皮萎縮變薄，汗管和汗腺缺如，毛囊和皮脂腺減少，膠原纖維和血管等正常。1.X線檢查 見缺牙或有并指，缺指及多指等畸形。2.出汗試驗 ：證實汗腺功能異常。這些就是胎兒在母體里面所出現(xiàn)的胚葉發(fā)育不良的表現(xiàn)，如果異常嚴(yán)重的話，該終止妊辰就要及時的終止妊娠。精選課件鑒 別 診 斷本病還與一些綜合征有關(guān)：伴有唇裂 (有或無腭裂) 的EEC ( ectrodactyly ectodermaldysp lasia, clefting)綜合征 ;伴有黑棘皮癥的Lelis綜合征;伴智力低下的Rossell-Gulienetti綜合征等。精選課

15、件EDA的分子遺傳學(xué)取得較大進展?，F(xiàn)有的研究表明, X染色體連鎖隱性遺傳的外胚葉發(fā)育不全的致病基因位于Xq12.2Xq12.213.1,13.1,在遺傳學(xué)上具有遺傳異質(zhì)性,其中EDA1基因已被克隆 13 。Schneider等 14 研究顯示EDA 基因的突變主要集中在EDA蛋白的3個功能區(qū): C端的TNF樣結(jié)構(gòu)域,膠原樣結(jié)構(gòu)域和furin p rotease識別序列精選課件家族病例中伴有Friedre ich型步態(tài)障礙癥, 具有眼震顫的中樞型H orner綜合征、腦干發(fā)育缺陷、尿崩癥、隱性糖尿病、并指趾畸形、指缺失、血液系統(tǒng)疾病或異位性皮炎及哮喘的患者診斷：診斷： 有汗腺，毛發(fā)，甲板異常，錐

16、形牙齒對本癥診斷甚有幫助，加上汗腺功能檢查，必要時皮膚活檢可明確診斷。精選課件由于X染色體連鎖隱性遺傳的患者完全沒有汗腺,癥狀通常較重,且常出現(xiàn)智力低下等,臨床上僅能通過物理方法對癥治療,病死率高,存活至成年者較少 5 。該病產(chǎn)前診斷有重要意義,可提供孕婦知情選擇權(quán),進行遺傳咨詢;用胎兒鏡行宮內(nèi)胎兒皮膚活檢胎兒皮膚活檢,組織病理學(xué)分析在孕9周時取絨毛采用DNA連鎖分析，用三維三維B B超檢查超檢查:宮內(nèi)的胎兒特殊的面部特征,如前額隆起、鞍鼻,突出的嘴唇等。胎兒染色體核型分析胎兒染色體核型分析:除侵入性產(chǎn)前診斷方法獲取的臍血、羊水、絨毛外,尚可采用非侵入性方法如富集母親外周血中游離胎兒細胞 18 。Chen HP, Wang TR, Xu XY, et al1 Comparison of threemethods forthe gene analysis of fetal cells from maternal peripheral blood1 ChinMed J, 2004, 117: 507-510精選課件另一方面可在生后及早采取措施避免或減少高熱帶來的嚴(yán)重后遺癥的危害,盡早治療精選課件治 療本病可見到女性病例,且雙親為近親婚配, 因此認為存在著常染色體隱性遺傳方式。目前, 該病無特殊治療方法, 關(guān)鍵在于