抗高血壓和利尿藥PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1抗高血壓和利尿藥抗高血壓和利尿藥亞里士多德（亞里士多德（Aristotle）(384 B.C.-322B.C.)血液從動脈到靜脈循環(huán)往復(fù)的持續(xù)流動成為血液循環(huán)。血液從動脈到靜脈循環(huán)往復(fù)的持續(xù)流動成為血液循環(huán)。2心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)威廉威廉哈維（哈維（William Harvey）(1578-1657)伽林（伽林（Galen）(130-200)第1頁/共55頁3心血管疾病心血管疾病第2頁/共55頁藥物藥物作用特點作用特點強心藥強心藥抗高脂蛋白血癥藥抗高脂蛋白血癥藥抗心絞痛藥抗心絞痛藥抗心律失常藥抗心律失常藥抗高血壓藥抗高血壓藥4第3頁/共55頁n熟悉比那地爾、利舍平、鹽酸可樂定、甲基多巴

2、。n熟悉利尿藥的分類。第4頁/共55頁第5頁/共55頁7類別類別 收縮壓（收縮壓（mmHg) 舒張壓（舒張壓（mmHg) 正常血壓正常血壓 120 140 90 1級高血壓（輕）級高血壓（輕） 140-159 90-99 2級高血壓（中）級高血壓（中） 160-179 100-109 3級高血壓（重）級高血壓（重） 180 110 單純收縮期高血壓單純收縮期高血壓 140 90發(fā)病原因發(fā)病原因原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓(90%)(90%)血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)繼發(fā)性高血壓繼發(fā)性高血壓(10%)(10%)某些疾病所致的一種表現(xiàn)某些疾病所致的一種表現(xiàn)血血 壓壓第6頁/共55頁81234抗高

3、血壓藥物的分類抗高血壓藥物的分類第7頁/共55頁9腦神經(jīng)節(jié)心輸出量增加腎臟血管收縮血流量增加高血壓外周阻力增加 甲基多巴 鹽酸可樂定神經(jīng)阻斷劑利血平血管擴張劑ACE抑制劑血管緊張素受體拮抗劑利尿劑增大血容積-受體阻斷劑腎素-血管緊張素-醛固酮 系統(tǒng)第8頁/共55頁影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)2受體激動劑受體激動劑腎上腺素能受體拮抗劑腎上腺素能受體拮抗劑10腎上腺素能藥物腎上腺素能藥物第9頁/共55頁鹽酸可樂定鹽酸可樂定中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)2受體激動劑受體激動劑11NClHNNHClHClOHHOOOHNH2甲基多巴甲基多巴OHHONH2OHHONH2OH

4、前藥前藥-甲基去甲腎上腺素甲基去甲腎上腺素第10頁/共55頁利舍平利舍平(reserpine)作用機理：作用機理： 給藥：大量釋放給藥：大量釋放NE MAO催化氧化催化氧化 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：用于早期或中期的高血壓，作用緩慢、溫和持久。用于早期或中期的高血壓，作用緩慢、溫和持久。影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物12NHNOHHHHHOOH3COH3COOCH3OCH3OCH3OMe17161835蘿芙木蘿芙木第11頁/共55頁NNNHNH2NNNHN CCH3CH CCH3CH3肼肼屈屈嗪嗪布布屈屈嗪嗪NNNHNH2NHNH2雙雙肼肼屈屈嗪嗪NNNNH

5、NH2O恩恩屈屈嗪嗪NHN地地巴巴唑唑直接松弛血管平滑肌，擴張小動脈血管。直接松弛血管平滑肌，擴張小動脈血管。13血管擴張劑血管擴張劑第12頁/共55頁- 14血管擴張劑血管擴張劑NNHNHNCN吡吡那那地地爾爾第13頁/共55頁血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑15腎素腎素- 血管緊張素血管緊張素- 醛固酮醛固酮 系統(tǒng)系統(tǒng)Renin-Angiotensin-Aldosterone System卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦第14頁/共55頁血管緊血管緊張素原張素原血管血管緊張緊張素素I I血血管管緊緊張張素素II(十肽)(八肽)血管收縮醛固酮分

6、泌腎素抑制劑ACE抑制劑AII受體拮抗劑第15頁/共55頁激肽原激肽原胰激肽胰激肽非活性肽非活性肽血管擴張血管擴張前列腺素合成前列腺素合成疼痛疼痛增加血管通透性增加血管通透性ACE加速+第16頁/共55頁NHSOHCH3COOH 上世紀上世紀7070年代根據(jù)年代根據(jù)ACEACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計的活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計的ACEACE抑制劑抑制劑 * * 卡托普利（卡托普利（captopril）化學(xué)與命名：化學(xué)與命名： (S)-1-(3-巰巰基基-2-甲甲基基-1-氧氧丙丙基基)-L-脯脯氨氨酸酸 開博通、巰甲丙脯酸開博通、巰甲丙脯酸結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點18血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶

7、抑制劑第17頁/共55頁卡托普利的合成卡托普利的合成19OHOOHOSOCH3COSHSOCl2OHClOSONCOOHSOOHNCOOHNCOOHHSHOHNNCOOHSOOH1234卡托普利卡托普利第18頁/共55頁20不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：皮疹，嗜酸性白細胞增高，味覺喪失，蛋白尿皮疹，嗜酸性白細胞增高，味覺喪失，蛋白尿卡托普利卡托普利第19頁/共55頁Zn+S1S1N CHOCCHNHR2OOCCOCHR3NHHS2peptide inhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylproli

8、ne 第20頁/共55頁22卡托普利（I）Squibb/1981巰基依那普利（II）Merck/1984羧基賴諾普利Merck/1987羧基福辛普利（III）Squibb/1991磷酸基NHSOHCH3COOHNHNOOOH3CCH3HOOCNHNH2HOONOHOOCPOONOHOOCOOACEI第21頁/共55頁ACEI的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系23NHSOHOHO鋅結(jié)合基團鋅結(jié)合基團第22頁/共55頁241970年初 沙拉新（saralasin） 肌-精-纈-酪-纈-組-脯-丙天-精-纈-酪-異-組-脯-苯（AII）70s5-乙酸咪唑衍生物1995年氯沙坦ClNNClCOOHNNHNNNNCl

9、OH血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)第23頁/共55頁* *氯沙坦（氯沙坦（losartan）洛沙坦洛沙坦化學(xué)名化學(xué)名: 2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-(1H-四唑四唑-5-基基)-1,1-聯(lián)苯聯(lián)苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇NNHNNNNClOH25第24頁/共55頁氯沙坦的合成氯沙坦的合成26123NNHClOHC4H9n-CNBrH2CDMF, CH3OH,NaOCH3CNNNOHClCNNNOCH3ClNaN3, NH4ClDMFNNHNNNNClOCH3NNHNNNNClOH第25頁/共55頁較高的親和力和選擇性對腎上腺素受體、阿片受體、M膽堿受

10、體、多巴胺受體、5-HT受體等無作用27第26頁/共55頁NNHNNNNClOH245C2C6組成組成的直鏈烷基、烯基和芳基的直鏈烷基、烯基和芳基體積適當、具電負性的疏水基團體積適當、具電負性的疏水基團能形成氫鍵的小基團為佳能形成氫鍵的小基團為佳對位引入取代基有利于提高活性對位引入取代基有利于提高活性酸性基團酸性基團鄰位取代，空間位阻，活性降低鄰位取代，空間位阻，活性降低咪唑、吡唑、三氮唑、苯并咪唑、咪唑、吡唑、三氮唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、喹啉、氧化雜環(huán)氮雜苯并咪唑、喹啉、氧化雜環(huán)28AII受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系第27頁/共55頁鈣拮抗劑鈣拮抗劑鉀通道開放劑鉀通道開放劑幾

11、乎所有鈣拮抗劑都具有降壓作用幾乎所有鈣拮抗劑都具有降壓作用29第28頁/共55頁鈣拮抗劑鈣拮抗劑 (Calcium antagonists)作用作用機理機理30第29頁/共55頁心絞心絞痛痛心律心律失常失常高血高血壓壓123臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用31第30頁/共55頁二氫吡啶類二氫吡啶類(dihydropyridines, DHP)芳基烷胺類芳基烷胺類（ aralkylamines ）苯并硫氮苯并硫氮卓卓類類（ benzothiazepines ）二苯基哌嗪類二苯基哌嗪類（diphenylpiperazinederivatives）其他類其他類32第31頁/共55頁HNOR2OOR3OR1H3CR5

12、R4藥物R1R2R3R4R5硝苯地平CH3CH3CH3NO2H尼卡地平CH3CH3CH2CH2 N(CH3) CH2PhHNO2尼莫地平CH3CH2 CH2O CH3CH(CH3)2HNO2尼群地平CH3CH3C2H5HNO2尼索地平CH3CH2CH(CH3)2CH3NO2H氨氯地平 CH2OCH2CH2NH2C2H5CH3ClH33第32頁/共55頁HNOCH3OOH3COCH3H3CNO2化學(xué)名：化學(xué)名：1，4-二氫二氫-2，6-二甲基二甲基-4-（2-硝基苯基）硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸二甲酯；別名心痛安，利心平吡啶二羧酸二甲酯；別名心痛安，利心平34第33頁/共55頁CHOCHON

13、O2HNOCH3OOH3COCH3H3CNO2H3COCH3OONH3/ CH3OH合成：合成：35第34頁/共55頁HNOCH3OOH3COCH3H3CNO2NOCH3OOH3COCH3H3CNONOCH3OOH3COCH3H3CNO2hh氧化性質(zhì)：性質(zhì)：光不穩(wěn)定光不穩(wěn)定臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：防治防治心絞痛心絞痛和治療各型和治療各型高血壓高血壓，不，不用于抗心律失常。用于抗心律失常。36第35頁/共55頁HNOR2OOR3OR1H3CR5R44123561，4-二氫吡啶環(huán)對活性必需二氫吡啶環(huán)對活性必需鄰間位取代苯基鄰間位取代苯基C-3C-3、C-5C-5取代取代C-2C-2、C-6C-6取代取

14、代扭角扭角手性手性HNH3CCO2R2R1CO2R337第36頁/共55頁NH3COH3COOCH3OCH3CH3CNCH3H3CHCl38* *鹽酸維拉帕米鹽酸維拉帕米 (verapamil hydrochloride)第37頁/共55頁合成合成123439NH3COH3COOCH3OCH3CH3CNCH3H3CHClHOH3CO(CH3)2SO4NaOHHCHOHClNaCNCH3COCH3H3COH3COCN(CH3)2CHBrH3COH3COCNH3CCH3BrClH3COH3COCNCH3H3CH3COH3CONH2HNH3COH3COOCH3OCH3CNCH3H3C(1) HCHO

15、/HCOOH(2) HClCl第38頁/共55頁陣發(fā)性室上性心動過速，高血壓。NH3COH3COOCH3OCH3CH3CNCH3H3CHCl40第39頁/共55頁NH3COH3COOCH3OCH3CH3OCH3CNH3CCH3加加洛洛帕帕米米( (臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用其其左左旋旋體體) )NH3COH3COOCH3OCH3CH3SS塞塞帕帕米米41第40頁/共55頁 鹽酸地爾硫鹽酸地爾硫（diltiazem hydrochloride）NSNH3CCH3OOOCH3CH3OHCl性質(zhì)：性質(zhì)：d-cis異構(gòu)體對冠脈擴張異構(gòu)體對冠脈擴張作用具有立體選擇性，活性最強。作用具有立體選擇性，活性最強。代謝：

16、代謝：脫乙?；?、脫乙?；?、N-脫甲基、脫甲基、O-脫甲基脫甲基臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：用于治療各種變異用于治療各種變異性心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟性心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病以及陳舊性心肌梗死引起的病以及陳舊性心肌梗死引起的心心絞痛絞痛，還可用于室上性，還可用于室上性心律失常心律失常及輕、中度及輕、中度高血壓高血壓。艸艸卓卓艸艸卓卓42第41頁/共55頁CHOOCH3ClCH2COOCH3CH3ONaH3COOOOSHNH2NaOHNHSOOHOCH3ClNNaHNSNOOHOCH3Ac2OHClNSNOOOCH3CH3OHCl合成：合成：43第42頁/共55頁NNXX氟氟桂桂利利嗪嗪X = F

17、桂桂利利嗪嗪X = HNNNHFFCH3H3CO利利多多氟氟嗪嗪44第43頁/共55頁HNCH3NNOCH3CH3NH普普尼尼拉拉明明芐芐普普地地爾爾哌哌克克昔昔林林第44頁/共55頁nn高效利尿藥：僅短期用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。效能效能46第二節(jié)第二節(jié) 利尿藥利尿藥第45頁/共55頁47第46頁/共55頁Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運抑制劑同向轉(zhuǎn)運抑制劑Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運抑制劑同向轉(zhuǎn)運抑制劑碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑滲透性利尿藥滲透性利尿藥鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑腎小管上皮腎小管上皮Na+通道抑制劑通道抑制劑利尿藥利尿藥作用機理作用機理48第47

18、頁/共55頁NNSHNSOOONH2乙酰唑胺乙酰唑胺第一個非汞利尿藥第一個非汞利尿藥低效利尿低效利尿 青光眼青光眼碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑49H2CO3 H+ + HCO3-Na + -H +交換機制交換機制Na + -HCO3-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)H2NSO2NHR磺胺類磺胺類藥物結(jié)構(gòu)通式藥物結(jié)構(gòu)通式第48頁/共55頁HOOHOHHOOHOHOHOHOHOHOHHOOHOHOHOOHOHHHOHHH2NNH2O甘甘油油甘甘露露醇醇山山梨梨醇醇異異山山梨梨醇醇尿尿素素滲透性利尿藥滲透性利尿藥50在血漿、腎小球濾液和腎小管腔液中形成高滲透壓在血漿、腎小球濾液和腎小管腔液中形成高滲透壓第49頁/共55頁SClNHOOHOOOH2N作用于腎髓襻上升支的粗段，抑制作用于腎髓襻上升支的粗段，抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運，影響尿的稀釋和濃縮功能。協(xié)轉(zhuǎn)運，影響尿的稀釋和濃縮功能。高效利尿藥高效利尿藥溫和的降壓作用溫和的降壓作用SSClNH2OOOONH2H2N呋塞米（呋塞米（furosemide）Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運抑制劑同向轉(zhuǎn)運抑制劑51H2NSOO