制劑中藥物的化學降解途徑

1、制劑中藥物的化學降解途徑一、水解1. 酯類藥物的水解在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應加速。特別在堿性溶液中，使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應，使反應進行完全。鹽酸普魯卡因的水解對氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。內酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿其他易水解的酯類藥物鹽酸普魯卡因硫酸阿托品洛伐他汀 辛伐他汀 2.酰胺類藥物的水解酰胺類水解酸+胺屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。氯霉素的水解氯霉素水溶液在pH7

2、以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：pH27， pH對水解速度影響不大；pH 6 ， 最穩(wěn)定；pH8，水解加速（脫氯的水解作用） 。 溫度的影響氯霉素水溶液120C加熱，氨基物可能進一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。光的影響水溶液對光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產物為氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有-內酰胺環(huán)，易于水解。如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效。青霉素頭孢唑啉巴比妥類也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。有些酰胺類藥物

3、，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團，由于空間效應，故不易水解。利多卡因（三）其它藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。二、氧化藥物的氧化過程與化學結構有關酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產生顏色或沉淀，嚴重影響藥品的質量，甚至成為廢品。易氧化藥物的結構酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類腎上腺素維生素C鹽酸氯丙嗪磺胺嘧啶1.酚類藥物維生素C（ 抗壞血酸）去氫抗壞血酸2.烯醇類維生素C的氧化維C的氧化2,3,-二酮古羅糖酸L

4、-丁糖酸5.其他類藥物芳胺類吡唑酮類磺胺嘧啶鈉安乃近氨基比林鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪冬眠靈 23噻嗪類3.光降解藥物遇光分解光降解常伴有氧化作用。4.其他反應1.異構化異構化一般分兩種 :光學異構 (optical isomerization)幾何異構(geometric isomerization) 通常藥物異構化后，生理活性降低或消失。光學異構化光學異構化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右產生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋

5、化反應經動力學研究系一級反應。差向異構差向異構化指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。幾何異構化有些有機藥物，反式異構體與順式幾何異構體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構化，在2, 6位形成順式異構化，此種異構體的活性比全反式低。（維生素A,全反式）（2）聚合聚合是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子。 已經證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應，一個分子的-內酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應形成二聚物。此過程可

6、繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產生過敏反應。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內穩(wěn)定。（3）脫羧對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。普魯卡因水解產物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應通以二氧化碳。 脫水:葡萄糖乳糖5-羥甲基糖醛與其他藥物和輔料作用:復方制劑中主藥之間反應；亞硫酸氫鈉+腎上腺素；阿司匹林硬脂酸鎂；還原糖伯胺/仲胺褐色產物；

7、三、藥物及制劑的物理穩(wěn)定性1.無定型藥物的結晶無定型放置穩(wěn)定型；2.晶型轉變多晶型藥物溫度，濕度，壓力變化轉變3.蒸發(fā)硝酸甘油室溫下蒸氣壓高含量；加入輔料修飾:PEG，-CD；4.制劑的變化和老化溶液劑和糖漿劑:沉淀，pH；混懸劑:不可逆沉降、晶型轉變乳劑:分層、破裂、轉相；片劑:溶出速率改變、崩解度；栓劑:硬化，熔點；微囊脂質體:泄露；老化:藥物及輔料理化性質的微小改變導致片劑崩解、溶出困難；膠體顆粒變大；微生物學穩(wěn)定含糖、蛋白、淀粉較多的制劑容易出現(xiàn)滋生維生素發(fā)霉的現(xiàn)象；黏度、均勻度改變；注射劑熱原，含菌量；致敏性；避免措施:加入防腐劑.第二節(jié) 影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法影響藥物

8、制劑穩(wěn)定性的因素處方因素pH值酸堿催化溶劑離子強度表面活性劑基質或賦形劑外界因素溫度光線空氣金屬離子濕度和水分包裝材料1.pH值的影響1）pH值對藥物水解的影響 藥物受H+或OH-催化稱為專屬酸堿催化K=K0+KH+H+KOH-OH- KW=H+OH- 其中K速度常數(shù)； K0參與反應的水分子的催化速度常數(shù)； KH+氫離子催化速度常數(shù)； KOH-氫氧根離子催化速度常數(shù)； KW水的離子積 濃度；酸催化：k=kH+ - pH 堿催化：k=kOH- + kw + pH 以k對pH作圖得一直線，稱其為pH速度圖。pH速度圖曲線上的最低點對應的橫坐標即為最穩(wěn)定的pH值，用pHm表示。即藥物在此pH值下最穩(wěn)

9、定，而水解速度常數(shù)最小。PHm也可不用畫圖而用公式計算：當酸堿催化的速度常數(shù)相等時的pH就是pHm。 pHm=1/2pkW - 1/2lg(k OH-/ kH+)pH速度圖lgk最穩(wěn)定pH，以pHm表示。V型圖。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內的pH-速度圖與V型相似。 某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式（即質子型和游離堿型）存在。 37C普魯卡因pH-速度圖 令RCOOR代表普魯卡因游離堿，RCOOR H+代表質子型普魯卡因，則水解反應式可寫成： “S曲線”的含義故動力學速度方程為：速度

10、 = kH+RCOORH+H+k RCOORH+ + kOH-RCOORH+OH- +kOH-RCOOROH- 式中，kH+，kOH- 質子型普魯卡因專屬酸催化 和堿催化二級速度常數(shù)； k 質子型普魯卡因一級速度常數(shù)； kOH- 普魯卡因游離堿專屬堿催化二級 速度常數(shù)。 根據(jù)上述速度方程，在pH2.5以下主要為質子型普魯卡因的專屬酸催化，而在pH5.58.5時，是質子型的堿催化。曲線S型部分是由普魯卡因去質子作用而形成游離堿的結果。在pH12以上是游離堿的專屬堿催化。如果在pH4，則上述動力方程可簡化為 速度=kRCOORH+可按一級反應處理。在其它pH范圍，若用緩沖液控制其pH，也符合一級反

11、應（偽一級反應）。這樣對整個曲線作出合理的解釋。 pHm的確定：pHm值是溶液型制劑的處方設計中首先要解決的問題。實驗測定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60）下進行加速實驗。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產生很大誤差。一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反應的氧化-還原電位依賴于pH值。醌與氫醌. pH調節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內胺太林三磷酸腺苷對

12、羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些藥物的最穩(wěn)定pH2. 廣義酸堿催化 廣義酸：給出質子的物質； 廣義堿：接受質子的物質。 常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。 氯霉素醋酸鹽/枸櫞酸鹽水解；青霉素磷酸氫鹽水解； 應該盡量使用低濃度的緩沖液以降低此種催化作用或

13、用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。 溶劑極性對藥物水解速度常數(shù)的影響用下式表示： k=kkZAZB/ k反應速度常數(shù) k溶劑趨向于時的速度常數(shù) k 對給定體系溫度一定時為常數(shù) ZA、ZB為離子或藥物所帶電荷 溶劑介電常數(shù).若離子A、B荷電相同：降低，則k降低；若離子A、B荷電相反：降低，則k升高解決辦法：選擇極性適當?shù)娜軇?.溶劑 巴比妥鈉注射劑中加有60%丙二醇的目的是降低溶劑介電常數(shù)，使注射液穩(wěn)定； 藥物與離子電荷性質相同時，與K呈正相關，否則，呈負相關。速度常數(shù)與離子強度的關系為： k=k0+1.02ZAZB1/2 k0溶液無限稀釋（=0）時的速度常數(shù)； 離子強度； ZA、ZB為藥物和離子所帶

14、電荷若離子A、B荷電相同：升高，則K升高；若離子A、B荷電相反：升高，則K降低解決辦法：控制離子強度。4.離子強度 藥物、離子同種電荷時，降解速率K與呈正相關，否則呈負相關，中性時無關；lg k 離子強度對反應速度的影響 根據(jù)上式，相同電荷離子之間的反應，如藥物離子帶負電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應速度增加；如果藥物離子帶負電，而受H+催化，則離子強度增加，分解反應速度低；如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強度增加對分解速度沒有影響。5.表面活性劑 大部分情況下，表面活性劑可使一些容易水解的藥物穩(wěn)定化，但也有例外。苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉

15、溶液中，30時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。 故需通過實驗，正確選用表面活性劑。6.處方中基質或賦形劑 半固體制劑的基質、固體制劑中的輔料（如填充劑、潤滑劑、崩解劑等）對藥物穩(wěn)定性影響很大。也是處方設計時應考查的一個方面。氫化可的松軟膏如用聚乙二醇做基質，聚乙二醇能促進氫化可的松的分解，因此其有效期只有6個

16、月；如果用凡士林、液狀石蠟做基質，其有效期可延長至24個月。 應根據(jù)具體的問題選擇相應的解決辦法。潤滑劑pH每小時產生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響外界因素溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產品 二、外界因素的影響及解決辦法 1.溫度 Arrhenius方程：k=AeE/RT 是測定藥物穩(wěn)定性、預測藥物有效期的理論依據(jù)。 一般來說，溫度升高，反應速度加快(102-4倍). 措施：要制訂合理的工藝條件。A頻率

17、因子；R氣體常數(shù)T絕對溫度E活化能k:-速率常數(shù)藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產制品，要根據(jù)藥物性質，設計合適的劑型（如固體劑型），生產中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產品要低溫貯存，以保證產品質量。 2.光線 光可以激發(fā)氧化，加速分解。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結構與光敏感性可能有一定的關系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一

18、般對光敏感。 措施：對光敏感藥物（如酚類、含雙鍵藥物）在制備、貯存甚至使用過程中應注意避光，采用特殊包裝。 大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素 措施：固體可采取真空包裝，溶液中或容器中通惰性氣體（如CO2、N2）及加抗氧劑等措施延緩降解。3.空氣中的氧常用抗氧劑 水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（偏 酸）；亞硫酸鈉（偏堿）; 硫代硫酸鈉（堿性）；氨基酸抗氧劑（近年來新穎的抗氧劑）；Vc等； 油溶性抗氧劑: 叔丁基對羥基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、維生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧劑）等； 抗氧輔助劑(協(xié)同劑):顯著增加抗氧效果。如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。4.金屬離子微量金屬離子對自動氧化

19、反應有顯著的催化作用。 措施：應該選用純度高的原料與輔料、在制備過程中避免使用金屬容器用具、同時可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸等附加劑。5.濕度和水分 濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要，水是化學反應的媒介。 藥物是否易吸濕，取決于其臨界相對濕度(CRH)的大小，CRH越高藥物越不易吸濕。 措施：對于易吸濕的藥物制劑可采取控制環(huán)境空氣的相對濕度、物料干燥的程度和防潮包裝提高產品包裝的密封性、加入吸濕劑等措施。 6.包裝材料 在制劑制備過程中要進行“裝樣試驗”，認真選擇包裝材料。玻璃（釋放堿性物質，脫落不溶性玻璃碎片）塑料（透氣性、透濕性、吸附性）橡膠（吸附性）金屬（催化反應）棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。 材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產品潛在的反應性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠