藥理學(xué)作用—藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

1、藥理學(xué)作用藥物的跨膜轉(zhuǎn)運藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(transport) 藥物的體內(nèi)過程 藥物消除動力學(xué)體內(nèi)藥量變化的時間過程 重要參數(shù)內(nèi)容第一節(jié) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(transport) 簡單擴散：最主要方式 濾過方式 易化擴散 載體轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運PH對藥物解離的影響圖1.簡單擴散(simple diffusion) 指藥物依靠其脂溶性穿透脂質(zhì)層而擴散轉(zhuǎn)運。所以也稱脂溶擴散。也是一種被動轉(zhuǎn)運方式，故又稱被動擴散。(1)影響簡單擴散的因素 藥物的脂溶性 越大,越容易擴散,轉(zhuǎn)運速度越快 膜兩側(cè)藥物濃度差 越大，轉(zhuǎn)運速度越快。 藥物的解離度 大多數(shù)藥物弱酸或弱堿性。非解離型（分子型）-脂溶性-易通過生物膜 離子障

2、解離型（離子型）-非脂溶性-難通過生物膜解離度越小,越容易轉(zhuǎn)運。(2)體液pH對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響 弱酸性藥物(HA A-+H+) 在酸性體液中解離度小,非解離型藥物濃度高,易通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運；在堿性體液中解離度大,非解離型藥物濃度低,難通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運。 弱堿性藥物(BH+ B+H+) 在堿性體液中解離度小,非解離型藥物濃度高,易通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運；在酸性體液中解離度大,非解離型藥物濃度低,難通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運。2.濾過(filtration) 又稱膜孔擴散。通過細(xì)胞膜的親水性通道，依靠滲透壓隨體液由細(xì)胞膜的一側(cè)到達另一側(cè)。 小的，水溶性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運方式。血中藥物通過腎小球進入腎小管就是以

3、濾過的方式被動轉(zhuǎn)運。3.載體轉(zhuǎn)運（carrier-mediated transport)-是指細(xì)胞膜上的載體與藥物結(jié)合，并載運它到膜另一側(cè)的過程。特點： 載體對藥物有特異的選擇性 同一載體轉(zhuǎn)運的兩種化合物出現(xiàn)競爭性抑制 飽和性 主動轉(zhuǎn)運 藥物借助細(xì)胞膜上特異性載體,由低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運。 易化擴散 藥物借助細(xì)胞膜上的特異性載體由高濃度向低濃度的轉(zhuǎn)運。第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程從藥物進入機體至排出體外的過程稱藥物的體內(nèi)過程，也稱人體對藥物的處置（disposition）過程。它包括藥物在體內(nèi)的吸收(absorption)、分布(distribution)、生物轉(zhuǎn)化(metabolism)和排泄

4、(excretion) 。一. 吸收(absorption) 藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。1. 消化道內(nèi)給藥 方式 口服: 小腸粘膜 舌下: 口腔粘膜(無首關(guān)消除) 直腸: 直腸粘膜(2/3無首關(guān)消除)1.2.2 影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素物理化學(xué)因素 片劑,顆粒大小，環(huán)境pH值等。生物學(xué)因素 A 胃腸pH 影響藥物的解離度。 B 胃排空速度和腸蠕動 C 胃腸食物及其他內(nèi)容物 首關(guān)消除 （first-pass elimination），又稱首過消除或首關(guān)代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進入肝臟時被其中的酶所代謝致使進入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。 eg 普萘洛爾 90%被代

5、謝2.呼吸道給藥 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支氣管沉積 10 m左右微粒 鼻咽部 噴霧劑3.局部用藥4.注射給藥 靜脈注射(intravenous injection,iv) 靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌內(nèi)注射(intramuscular injection,im)皮下注射(subcutaneous injection,sc)二. 分布概念分布（distribution）是指吸收入血的藥物隨血流轉(zhuǎn)運至組織器官的過程 。影響藥物分布的因素 1.藥物與血漿蛋白結(jié)合(血漿蛋白結(jié)合率) 有結(jié)合型藥物和游離型藥物,只有游離型藥物可分布到靶器官,產(chǎn)生藥理

6、效應(yīng)。結(jié)合型藥物的特點(1)無藥理活性;(2)不能分布，不能通過血腦屏障，不易被代謝和排泄，為藥物的暫時儲存形式;(3)藥物與血漿蛋白是可逆性結(jié)合;(4)飽和性;(5)有競爭性置換現(xiàn)象。D + P DP游離藥物結(jié)合藥物2.局部器官的血流量：3.藥物與組織的親和力：4. 藥物的理化性質(zhì)與體液pH：5.體內(nèi)屏障 血腦屏障:是血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細(xì)胞 間的三種隔膜的總稱。 胎盤屏障：指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。 血眼屏障：血液與晶狀體、玻璃體和房水之間的屏障。1.概念： 又稱生物轉(zhuǎn)化，指機體對藥物的化學(xué)處理過程。2.代謝方式：氧化、還原、水解、結(jié)合反應(yīng)。3.代謝結(jié)果： (1)活性

7、改變：失活，活化；(2)極性改變：增加，易于排泄；(3)毒性改變：增加，降低。4.部位：主要在肝臟。5.代謝酶：肝微粒體酶(非專一性酶，主要是細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng))和非微粒體酶(專一性酶，MAO，膽堿酯酶等)。三.代謝肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)(肝藥酶,cytochrome P450)概念 是存在于肝內(nèi)的一組特異性不高的混合酶系統(tǒng)，其中主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450。是一個基因超家族。有不同的基因家族和亞家族。特點 特異性不強,有飽和現(xiàn)象(活性有限),個體差異大，易受藥物影響。 6.藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑概念 可使肝藥酶活性增強或合成加速的藥物叫誘導(dǎo)劑；可使肝藥酶活性降低或合成減慢的

8、藥物叫抑制劑。意義(1)影響自身代謝；(2)藥物聯(lián)合應(yīng)用時，影響其他藥物代謝；(3)藥物或毒物中毒時，可利用肝藥酶誘導(dǎo)劑治療。四、排泄(excretion) 1.概念：是指血循環(huán)內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運到體外的過程。 代謝與排泄統(tǒng)稱為消除(eliminaion)2.排泄器官：腎、膽道、腸道、肺、汗腺、唾液、乳腺等。3.腎臟排泄主要排泄。 (1)排泄過程：腎小球濾過,腎小管分泌（弱酸性通道和弱堿性通道）和腎小管重吸收。 (2)排泄形式：原形、代謝產(chǎn)物。 (3)影響因素:尿液的pH和腎功能。4.膽汁排泄：肝臟中的藥物或代謝產(chǎn)物隨膽汁排入腸道,經(jīng)糞便排出體外。意義:治療膽道感染;肝腸循環(huán)(hepa

9、to-enteralcirculation):藥物隨膽汁排入腸道后又被重新吸收(增強藥物作用;藥物中毒解救途徑之一)。 第三節(jié) 房室模型(compartment)(1)房室概念及意義：(2)房室分類：一室模型，二室模型，多室模型。(3)二室模型：中央室+周邊室。 按二室模型分布消除的藥物，時量曲線呈雙指數(shù)型，包括分布相()和消除相()。 第四節(jié) 藥物消除動力學(xué)1.一級消除動力學(xué) 概念：又稱等比消除，指血漿中藥物消除的速率與血藥濃度成正比的消除方式。特點： (1)單位時間內(nèi)消除藥物的多少與血藥濃度高低有關(guān)，隨時間推移而減少。 (2)按一級動力學(xué)消除的藥物半衰期為常數(shù)，與血藥濃度高低無關(guān)。 (3)

10、線性動力學(xué)過程。2.零級動力學(xué)消除(zero-order kinetics)概念：又稱等量消除，指血漿中的藥物在單位時間內(nèi)按常量消除的方式。特點：(1)單位時間內(nèi)消除藥物的多少與血藥濃度高低無關(guān)，為一常數(shù)，不隨時間推移而減少。(2)按零級動力學(xué)消除的藥物半衰期為變數(shù)，與血藥濃度高低有關(guān)，血藥濃度高，半衰期長，血藥濃度低，半衰期短。(3)非線性動力學(xué)過程。第五節(jié) 體內(nèi)藥量變化的時間過程一、一次給藥的藥-時曲線1.時量關(guān)系：血漿藥物濃度隨時間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律。2.藥時曲線：用藥后在不同的時間里,測定血藥濃度,然后以時間(T)為橫座標(biāo),以血藥濃度(C)為縱座標(biāo),所繪出的曲線稱藥時曲線,簡稱CT

11、曲線。3.一次血管外給藥的時量曲線 三部分：上升段：吸收分布相（吸收消除） 峰值：（吸收=消除） 下降段：代謝排泄相（吸收100L：藥物濃集在某些組織或器官。表觀分布容積(apparent volume of distrabution)概念：指血管外給藥后藥物被機體吸收利用的程度和速度。 F=吸收進入體循環(huán)藥量/給藥劑量100%(1)絕對生物利用度: F=AUC（血管外給藥）/AUC（靜脈給藥）100% 意義：評價同一種藥物不同給藥途徑的吸收程度。(2)相對生物利用度: F=AUC(受試制劑)/AUC(標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100% 意義：評價不同制劑、同一制劑不同制藥廠或同一制藥廠不同批號的吸收情況。生物利用度(bioavailability