藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物[1]

1、第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1第一節(jié) 擬膽堿藥乙酰膽堿：是軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學遞質。 藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1乙酰膽堿的生物合成藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用機制不同分為：膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1膽堿受體激動劑M膽堿受體：主要分布在節(jié)后副交感神經(jīng) 支配的外周效應器組織處。（該受體對毒蕈堿比較敏感）N膽堿受體：主要分布在骨骼肌細胞和神經(jīng)節(jié)細胞。（該受體對尼古丁比較敏感）乙酰膽堿對兩者都有激動作用藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1常見的膽堿受體激動劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1

2、由乙酰膽堿結構改造得到藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1構效關系乙?；靡一虮交〈钚韵陆?。季銨基部分的N原子是活性必須的，被其他原子取代后活性下降酯與季銨之間以兩個碳原子的長度為最佳乙基鏈上的H若要取代可用甲基，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用。季銨基上的3個甲基若用較大的烴基取代使激動活性降低，有時甚至轉為拮抗作用藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1結構中帶正電荷的基團是活性所必須的，可以是三甲基季銨結構，也可通過叔胺結構質子化得到一般在季銨氮原子與末端H之間為5個原子的鏈（C-C-O-C-C-N）（五原子規(guī)則）藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1乙酰膽堿酯酶抑制劑酶與乙酰膽堿的結合通過三種鍵： 離子鍵 氫鍵

3、 共價鍵藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1水解機理藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1由毒扁豆堿結構改造得到藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1機理藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1抗膽堿藥生物堿類M膽堿受體拮抗劑合成M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1生物堿類M膽堿受體拮抗劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1阿托品類似物藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1結論區(qū)別：6、7位氧橋；6-OH的有無1）氧橋使親酯性增大，中樞作用

4、增強2）6-OH使親酯性降低，中樞作用減弱故中樞作用：東莨菪堿阿托品山莨菪堿藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1莨菪酸的特異反應藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1全合成M膽堿受體拮抗劑氨基醇酯類氨基酰胺類氨基醇類氨基醚類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1鑒別：藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1構效關系藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物11）R1、R2為碳環(huán)或雜環(huán)，兩者不同時活性比相同時好，也可稠合成三元環(huán)R3多數(shù)情況下為-OHX可以是-COO、-O-或去掉氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構，N上取代烷基通常為甲基、乙基、丙基或異丙基，甚至是雜環(huán)N=24，且以2最佳藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1N膽堿受體拮抗劑（N2）去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑非去極

5、化型神經(jīng)肌肉阻斷劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑筒箭毒堿阿庫曲銨泮庫溴銨藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑 Antiallergic Drugs藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物內，為自身活性物質，在動物體內，組胺的合成是組胺酸經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，通常與肝素蛋白絡合而存儲于肥大細胞和血液的嗜堿性粒細胞中。藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1組胺的生物合成藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1組胺的互變異構N-互變異構體 N 互變異構體 藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1組胺受體H1受體，主要分布在支氣

6、管、胃腸道平滑肌， 組胺激動H1受體使皮膚、粘膜毛細血管擴張、通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，同時使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興奮，導致呼吸困難H2受體，主要分布在胃、十二指腸細胞壁 組胺激動H2受體使胃酸分泌增加H3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用尚不明確藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1抗組胺藥組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥組胺受體拮抗劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1 抗過敏藥H1受體拮抗劑分類經(jīng)典的無中樞作用的藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物11933年法國巴斯德研究所合成的第一個有緩解哮喘作用的藥物返回藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1抗過敏藥物H1受體拮抗劑的

7、化學結構類型氨基醚類（X=CHO）乙二胺類（X=N）哌嗪類丙胺類（X=CH）三環(huán)類哌啶類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1設計思想從組胺的化學結構出發(fā)，H1受體拮抗劑應當具有： 與受體結合但沒有內在活性的較大的頭部 可以與受體結合的帶有氨基的側鏈藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1H1受體拮抗劑的基本化學結構藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物11、乙二胺類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1乙二胺的兩個N處于雜環(huán)中，依然有效特點：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物12、氨基醚類（X=CHO）see 哌羅克生苯茶海明藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1結構修飾 （1）、苯環(huán)對位引入取代基藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1（2）吡啶

8、代替苯環(huán)藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1（3）氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1這是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強，起效快，服用30min后即起效，可持續(xù)12h，具顯著的止癢作用。以RR和RS 型活性好，說明與苯環(huán)相連的碳原子的立體化學對活性有較大的影響。藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物13、丙胺類（X=CH）藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽活性 S-（+）R-(-)藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1活性E型大于Z型E型與H1受體的結合力是Z型的約1000倍結構改造藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1氯苯那敏的合成藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物14

9、、三環(huán)類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1當N被CH=CH替代藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1當X=N ，Y=S時，為吩噻嗪類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1當X=C ，Y=S時，為噻噸類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物12-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1987年，比利時的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、長效，成為哌嗪類中的代表性藥物，無中樞作用。原因，該類藥物的質子化傾向，不易透過血腦屏障藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周

10、神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1結構通式二、H1受體拮抗劑的構效關系（SAR）藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1Ar1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)X為C，N，O等電子等排體尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)X與N之間常見2個C原子藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物11、原子間距乙二胺類： 0.48-0.6nm哌嗪類： 0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類： 0.48-0.56nm藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物12、芳環(huán)部分藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物13、尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)4、異構體光學異構 ：活性右旋體大于左旋體

11、 且手性 原子靠近芳環(huán)時有選擇性幾何異構 ：活性反式大于順式藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1 1、馬來酸氯苯那敏 2、賽庚啶 3、西替利嗪三、合成藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1馬來酸氯苯那敏返回藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1賽庚啶返回鄰苯二甲酸酐苯亞甲基苯酞藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1返回藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1第一節(jié)、抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）第五章藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計在一般人口中，約有5-10% 在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍。藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

12、11、緩解癥狀 （疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、防止復發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應5、價廉易得藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1抑制攻擊因子的藥物 抗酸藥 抑制胃酸分泌藥 抗微生物藥物加強保護因子的藥物 粘膜保護藥藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1一抗酸藥藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1二抑制胃酸分泌藥 抗膽堿能藥物 H2 受體拮抗劑 抗胃泌素藥 質子泵抑制劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1ss藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1H2受體拮抗劑質子泵抑制劑前列腺素類化合物藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1一、H2受體拮抗劑 發(fā)展和化學結構類型藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外

13、周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物11、咪唑類具有明顯阻斷作用，但有部分激動作用阻斷作用加強，是胍基組胺的6-8倍，但仍有部分激動作用不產(chǎn)生激動作用，但拮抗作用有所減弱藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1拮抗作用是胍基組胺的100倍，幾乎無激動作用，但口服無效活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細胞缺乏。藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1動態(tài)構效關系分析B型C型吸電子基 有利于B型推電子基 有利于C型藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)

14、藥物1“我們接到公司的電話， 說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為深怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了?！彼幬锘瘜W外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1關于西咪替丁 西咪替丁是第一個上市（76年，英國）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的價格是20美圓/100粒，是第一個每年銷售額超過10億美圓的藥物，以后在世界上100多個國家獲準上市。但后來發(fā)現(xiàn)，長期應用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1關于西咪替丁 藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周

15、神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物12、呋喃類N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1有效無效藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物13、噻唑類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物11986年問世，作用是西咪替丁的50倍。作用為西咪替丁的5-18倍，生物利用度為90-100%藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物14、哌啶甲苯類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物15、吡啶類依可替丁藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1H2受體拮抗劑的基本化學結構和構效關系芳雜環(huán)部分 + 4原子鏈 +平面的極性基團藥物

16、化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1二、質子泵抑制劑藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物11、苯并咪唑類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1構效關系吡啶環(huán)連接鏈苯并咪唑環(huán)藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物12、雜環(huán)稠合咪唑類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1二、前列腺素類化合物藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1PGE1類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1PGE2類藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1 1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奧美拉唑四、合成藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1雷尼替丁返回藥物化學外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1（1-甲氨基-