片劑溶出度分析報告

1、WORD7/7片劑溶出度的影響因素分析溶出度：是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。是片劑質量控制的一個重要指標。固體口服制劑的生物利用度與藥物的溶出度密切相關。大多數(shù)口服固體制劑在給藥后必須經吸收進入血液循環(huán)，達到一定血藥濃度后方能奏效，從而藥物從制劑釋放出并溶解于體液是被吸收的前提，這一過程在生物藥劑學中稱作溶出，而溶出的速度和程度稱溶出度，從藥品檢驗的角度上講，溶出度系指藥物從片劑或膠囊等固體制劑在規(guī)定的溶劑中溶出的速度和程度。中國藥典關于溶出度測定品種在逐年增多，從85 年版開始，為7個品種，90 年版為44 個(4個膠囊)，95年版127個，至2000年版藥典采用溶出

2、度進行制劑質量控制的品種為183個，2015年則更多，上升幅度之快，也進一步說明了對片劑進行溶出度測定對穩(wěn)定制劑在質量，提高生物利用度的積極意義。一般可以通過對輔料的選擇，生產工藝的控制，測定條件等方面來分析討論影響片劑溶出度的因素，提出合適的條件，切實提高片劑的溶出度，從而控制片劑的質量，以利提高片劑的生物利用度。下文主要是針對一些網上查找與目前本公司現(xiàn)有的苯磺酸氨氯地平分散片生產時影響片劑溶出度的因素進行的可行性分析。1 處方輔料的選擇輔料應為“惰性物質”，性質穩(wěn)定，不與主藥發(fā)生反應，不影響主藥含量測定，對藥物的溶出和吸收無不良影響。實際上，輔料的理化性質是影響片劑質量的重要因素，對片劑的

3、性質甚至藥效可產生很大的影響，故應重視輔料的選擇。1.1苯磺酸氨氯地平分散片處方組成與處方量1苯磺酸氨氯地平主要原料成分 x g2 微晶纖維素填充劑（稀釋劑） x g3 磷酸氫鈣填充劑（稀釋劑） x g4 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑 x g5 微粉硅膠（二氧化硅）潤滑劑（助流劑、抗粘劑）x g6 羥丙甲基纖維素（HPMC）潤濕劑（粘合劑） 適量 共制成1000片1.1.1微晶纖維素填充劑（稀釋劑）微晶纖維素：具有高度可變性,對主藥有較大的容納性,同時有強烈的吸水膨脹作用,能使水分快速進入片劑部、使片劑部和外部都迅速崩解,是較為優(yōu)良的稀釋劑、干燥黏合劑和崩解劑 。國外產品的商品名為Avicel，并

4、根據粒徑的不同有若干規(guī)格。國產微晶纖維素已在國得到廣泛應用，但其質量有待于進一步提高，產品種類也有待于豐富。另外，片劑中含20%微晶纖維素時崩解較好。成品硬度好，崩解性好。1.1.2磷酸氫鈣填充劑（稀釋劑）磷酸氫鈣屬無機鹽類，其性質穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解良好，對藥物無吸附作用。1.1.3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium，CCNa是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚，大約有70%的羧基為鈉鹽型)，由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用。 崩解劑的用量,理

5、論上用量越多,膨脹性越好,但崩解時間不是最短,因為當崩解劑含量超過8%時,片劑部毛細管變粗,水分的快速滲透反而隔離了周圍細孔結構區(qū),使其中的空氣不能與時逸出,阻止水分進入細孔區(qū)。1.1.4微粉硅膠（二氧化硅）潤滑劑（助流劑、抗粘劑）微粉硅膠(Aerosil) ：即無定形SiO2 ,早期作為吸附劑,吸水、吸油性能好。是帶負電荷的觸變膠,很輕,每1g其表面積為300350m2 ,體積大。對帶正電荷的藥物,在藥物表面形成負電膜,流動性佳,是親水性很強的難溶性物質,通過毛細管作用來輔助崩解。微粉硅膠是優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為

6、0.1%0.3% 。1.1.5羥丙甲基纖維素（HPMC）潤濕劑（粘合劑）羥丙基甲基纖維素(HPMC)在疏水性藥物粒子的表面用親水性輔料包上一層親水性的“膜”,可降低藥物的接觸角,使藥物易于潤濕,故能有效地改變片劑的二次崩解,從而顯著提高溶出度。目前處方以申報與批準資料應一致，故無法對輔料品種與處方量進行調整與更換，況且上述輔料選型應該是可行的，但是對個別輔料的品種如微晶纖維素可進行進一步研究。2工藝的影響（為主要涉與工序，干燥、整粒、總混等暫未例入分析）2.1粉碎、過篩原輔料進行微粉化處理，使其達到一定的粒度， 混合后主藥含量更為均勻，制得的片劑更為細膩均勻。片劑中有效成分的溶出速率也大為加快

7、，同等重量的藥物，粒度越小，表面積越大，溶解越快，細粉比粗粉的絕對生物利用度能提高20% 。如有可能可進行更小目數(shù)的粉碎與過篩。2.2制粒、整粒藥物的顆粒度對于藥物的質量有著直接的影響，顆粒度對藥物的溶出性能起決定作用。顆粒的粒度、均勻度、流動性影響了片劑的硬度、重量差異和含量均勻度。顆粒的粒度愈小，壓出片的硬度愈大，而均勻度、流動性好的顆粒，才能保證重量差異小，藥物含量分布均勻，顆粒的第二次崩解好，從而改善藥物的溶出性能。濕法混合制粒則可將混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成，制得的顆粒大小均勻、外觀園整，流動性好，干燥后可得近似球形的細小顆粒，這種顆粒制得的片劑往往片面光潔細膩，藥物溶出比

8、較均勻，而采用搖擺式制粒機的工藝由于滾軸往復搓、拌軟材，擠壓出顆粒，尤其是兩側的長條，制成的顆粒硬度較大，崩解度、釋放度、二次崩解均成問題。顆粒的大小，硬度與粘合劑加入量，制軟材時間長短有關，如有可能可進行減少粘合劑加入量或縮短時間。另外有文獻研究指出粘合劑溫度對溶出度用明顯影響，如果增加粘合劑溫度至50可增加溶出度5%10%，這是因為溫度越低，粘合劑粘度愈大，與原輔料結合時不是均勻潤濕物料，而是出現(xiàn)局部過濕現(xiàn)象，制得的顆粒不均勻，硬度增大，使溶出度減少。觀察制粒情況，制粒難易程度不同批次均不一樣，兩側的長條狀顆?；緵]有，但最后結束會出現(xiàn)大顆粒，如有可能最后部分物料可考慮適當增加篩網孔徑，手

9、工制粒。有研究表明一般隨著顆粒粒徑加大，成品溶出度有所降低。2.3壓片制得的顆粒壓片時應著重于壓力、片重、硬度等的調節(jié)，壓力的大小可改變骨架片的密度，使片劑的比表面積、孔隙率和孔道率發(fā)生變化，從而影響藥物的釋放。一般情況下，壓力越大，片劑比表面積、孔隙率與孔徑減小，水分子進入片劑部的速度變慢， 崩解時間延長。但比表面積并不總是隨著壓力的增大而減小。一些藥物片劑存在一個表面積最大時的壓力(臨界壓力)，在此壓力之前加壓，主要趨勢是顆?；蚪Y晶的破碎，所以壓力越大，片劑比表面積越大，吸水速率快，一次崩解快，因而在壓片時應著重于壓力調整在適宜的度上，以尋求最快的崩解。適當控制壓片機壓制時主壓力，在保證片

10、劑硬度前提下可作為考慮措施。壓力加大，產品溶出度有所降低。3.實驗條件的選擇（以下參考網絡文章）選擇合適的溶出條件，可以客觀地反映制劑的溶出情況，從而恰當?shù)卦u價制劑質量。由于測試樣品在不同溶劑中溶解度有所不同，應對規(guī)定的溶出介質進行篩選。藥物在溶出介質中有一定的溶解度，同時對樣品的測試無干擾現(xiàn)象，取樣后，可補加等量同溫溶出介質。在對兩制劑或兩種以上制劑與對照藥品的溶出度評價中，取樣的時間選擇很重要，在溶出度測定中隨著溶出時間的增長，溶出差異逐漸減小，如取樣的時間間隔較長，有時會出現(xiàn)難以區(qū)分溶出差異的情況，因此應選擇適當?shù)娜娱g隔，才能較全面的比較溶出情況。不同轉速情況下，溶出結果會有所不同，應

11、選擇合適的轉速，在該轉速條件下，溶出度結果無影響。3.1儀器因素 溶出度測定法是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出儀的轉籃 (或溶出杯 )中，在 (37.00.5) 恒溫下，在規(guī)定的轉速和溶出介質中依法操作，在規(guī)定時間取樣并測定其溶出量。溶出度檢查作為評價藥品質量的一個重要指標，模擬口服固體制劑在胃腸道環(huán)境中的崩解和溶出，其重要性不言而喻。溶出儀的調試 在溶出度測定前，必須檢查溶出儀的穩(wěn)定性、 轉速和溫度等是否符合要求。儀器運轉時，整套裝置應保持平穩(wěn)，不能產生明顯的晃動或振動 (包括儀器裝置所處的環(huán)境 )。轉軸應在中心孔并保持垂直狀態(tài)，旋轉應平穩(wěn)無顫動，儀器應處于良好的穩(wěn)定轉動狀態(tài)。 檢查儀器

12、的實際轉速與其儀器的電子顯示數(shù)據是否一致，分別設置轉速 50、 100和 150r /min進行測定，用經校驗的秒表計時，記下 2 min轉動的次數(shù)，每 1 min轉動次數(shù)誤差均不得超過4%。 調試槳或籃的高度，在溶出杯未放入溶出介質時，按藥典各法的要求，調節(jié)槳或籃的下端距溶出杯底部的距離，應符合規(guī)定。 設置好溫度，用經校驗的溫度計測定溶出杯溶出介質的溫度，應能恒定在 (37.00.5) ， 6個溶出杯的溫度差異應小于0.5 。轉籃的處理，應用轉籃法試驗時，應注意轉籃的潔凈程度，一般在下觀察轉籃的空隙是否有堵塞。如有堵塞，可采用超聲處理或在稀硝酸中煮沸、再經水中煮沸的辦法進行清理，否則將影響溶

13、出度數(shù)據的準確性，尤其在低轉速時，影響更為明顯。同時，還應注意試驗時應取用干燥的轉籃。水浴高度， 溶出儀外圍水浴高度應超過溶出杯里溶出介質液面高度，否則將影響溶出杯中溶出液的溫度，導致結果偏低;尤其是進行緩、控釋制劑試驗時，由于試驗時間較長，更需注意。3.1.2溶出儀的校正 溶出儀不僅各項機械性能指標(轉速、軸距、高度等 )應符合溶出度檢測的規(guī)定，同時，還應定期使用校正片對其性能進行校正。特別是當試驗中出現(xiàn)異常情況或檢驗結果有爭議時，為保證實驗結果的可靠性，必須用溶出度校正片對儀器進行校正。溶出度校正片是由美國藥典委員會在 20世紀70年代提出的。因為溶出儀僅機械指標符合要求還不夠，還應采用一

14、定的標準制劑進行校正，對數(shù)據進行數(shù)理統(tǒng)計后必須符合一定的要求。如不符合要求，應適當調整儀器的機械部件，直至校正片的測定符合規(guī)定。我國目前使用的是非崩解型溶出度校正片為水酸片。使用溶出度校正片不僅能確定溶出儀的性能狀態(tài)，還能考查實驗操作是否規(guī)，因此校正片對溶出實驗具有非常實用的價值，對確定溶出度結果偏差的來源有很大作用。溶出儀在校正后，溶出杯需編號配對，溶出杯不配套對實驗有一定的影響。3.2 溶出介質的配制與脫氣3.2.1溶出介質的脫氣 溶出度試驗規(guī)定，溶出介質在試驗前應進行脫氣處理，因為介質中的氣泡在實驗過程中會影響樣品的崩解、 擴散和溶出。溶出介質脫氣處理對轉籃法的影響較明顯，因為溶液中的氣

15、泡會堵塞轉籃空隙，影響樣品溶出，而對槳法影響不大。脫氣方法一般采用煮沸法、 抽濾法或超聲法，煮沸法需煮沸15 min再放冷，如煮沸時間不足即放冷則除氣效果不好。較好的脫氣方法是緩慢攪拌下加熱至約 41 ，在真空條件下再不斷攪拌5 min，或減壓抽濾，現(xiàn)在已有加熱，抽真空，水循環(huán)攪拌一體化的儀器，脫氣效果較好。3.2.2配制溶出介質的試劑和試液 若溶出介質為鹽酸溶液等酸溶液，需在水脫氣后冷卻至約 37 時配制，如先配制再加熱脫氣會影響酸度。含有有機溶劑的溶出介質更應在脫氣后配制。若溶出介質為緩沖液，應調節(jié) pH值至規(guī)定值0.05之。溶出介質中所用的無機鹽或有機溶劑 (乙醇或異丙醇等 )，不同廠商

16、的差異不明顯，而水則由于來源不同， pH值存在差異，對某些品種可能會導致測定結果的差異。表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉 ( SDS)、聚山梨酯80、溴化十六烷基三甲基銨、三羥甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能導致測定結果的差異較大。筆者發(fā)現(xiàn)，在部分品種 (如非諾貝特緩釋片、非洛地平緩釋片 ) 的溶出度測定中，曾有此類情況，有時甚至會影響結果的判定。3.2.3溶出介質的揮發(fā)溶出介質中有機相占比例較大時，應注意減少預熱和導致試驗過程中介質揮發(fā)的因素，盡量使用密封性良好的溶出儀。3.3 取樣時間和取樣量按規(guī)定的取樣時間取樣，從 6個杯中取樣的時間應在1 min完成，自取樣至濾過應在 30 s完成。若手工

17、取樣，1 min取 6份溶出液有一定困難，可采用每隔1 min放下一根轉桿，將供試品逐一放入溶出介質中的方法，這樣即可按時從容取樣。對于緩釋控釋制劑，需多次取樣，多次取樣所量取溶出介質的體積之和應在其總體積的1%之，如超過總體積的1%時，應與時補充溶出介質或在計算時加以校正。3.4溶出液的過濾與濾膜的吸附取樣過濾時，應注意可能存在的損失。因濾膜與藥物間有一個吸附飽和過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能達到飽和、 不再吸附。比如，使用同一個濾膜進行 6份樣品過濾時，往往第一個數(shù)據偏低，這就是由于吸附飽和過程所致。該過程的影響程度與濾膜的品牌和性質，藥物的理化性質、是否經微粉化處理等因素有關。對

18、用濾膜過濾時有吸附作用的藥品，改用其他無吸附的濾材濾過，或用適當?shù)姆椒ㄏ降挠绊?，如可將濾膜在沸水中煮沸1 h，或加大初濾液體積等，也可采用樣品直接高速離心的方法。判定濾膜吸附與否的方法可采用: 取對照品溶液，經濾膜過濾后，與原溶液進行比較，觀察測定前后響應值 (吸光度或峰面積 )的變化。取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應值 (吸光度或峰面積 )的變化，了解被測藥物與濾膜的吸附情況。取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定;另一部分采用過濾法，取續(xù)濾液測定，考查兩者間測定數(shù)據的差異。3.5溶出液的穩(wěn)定性主成分在溶出介質中的穩(wěn)定性也是一個不容忽視的問題。如溶液穩(wěn)定性不佳，如一些光穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性較差的藥品 (尼莫地平制劑、 硝苯地平制劑或硝酸甘油制劑等 )，應在取樣后立即測定。4.溶出方法的選擇