丙肝中文幻燈片課件

1、 派羅欣新醫(yī)藥信息顧問培訓HCV主要內(nèi)容慢性丙肝的流行病學和病毒學丙肝的診斷丙肝的治療聚乙二醇化干擾素的藥理學及藥動學聚乙二醇化干擾素的療效派羅欣的安全性 / 耐受性個體化治療利巴韋林的重要作用依從性對療效的影響特殊人群的治療把丙肝病人找出來名詞解釋HCV-丙型肝炎病毒HCC肝細胞癌RNA核糖核酸HBV乙型肝炎病毒HIV人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒）ALT谷丙轉(zhuǎn)氨酶PCR聚合酶鏈式反應EIA- 酶免疫測定HVL高病毒載量LVL低病毒載量名詞解釋IFN干擾素PegIFN-聚乙二醇干擾素RBV利巴韋林EOT治療結(jié)束時SVR持續(xù)的病毒學應答RVR快速病毒學應答EVR早期病毒學應答cEVR完全早期病毒學

2、應答pEVR部分早期病毒學應答慢性丙肝的流行病學和病毒學丙型肝炎病毒病毒性肝炎的比較甲肝乙肝丙肝丁肝戊肝病毒種類小核糖核酸病毒 肝炎DNA病毒黃病毒屬擬病毒 杯狀病毒基因組RNADNARNARNARNA傳播途徑糞-口體液體液體液糞-口潛伏期(天)15502816015150不定1545慢性否是是是否1. Purcell R, et al. Proc Natl Acad Sci 1994; 91: 24012. Ryder S & Beckingham I. BMJ 2001; 322: 151 3. WHO. Hepatitis C Fact Sheet no. 164. 2000HCV 的特

3、性黃病毒科1有包膜2 單股正鏈 RNA (9.6 kb)1,33000 氨基酸組成的多聚蛋白36 種基因型， 超過80種亞型4 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 準種4T: 2.7 小時2每日復制量：10 兆 (1012) 病毒顆粒21. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Eng

4、l J Med. 2001;345:41-52.HCV 結(jié)構(gòu)包膜RNA 基因組核殼體(核心) 蛋白結(jié)合囊泡融合與病毒釋放RNA 復制正鏈負鏈翻譯與多肽鏈加工脫殼與膜融合病毒裝配與成熟胞飲作用Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112.HCV 生活周期HCV 感染: 全球流行全球1.7億人感染HCV10%2.510%12.5%WHO. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 41我國HCV流行情況中國丙型肝炎防治指南全國血清流行病學調(diào)查資料顯示，我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%。各地區(qū)間抗-HCV陽性

5、率有一定差異，以長江為界，北方(3.6%)高于南方(2.9%)，西南、華東、華北、西北、中南和東北分別為2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%?；蛐偷牡乩矸植?5% 1a, 1b1a, 1b, 2, 34541a, 1b,2, 331a, 1b, 3, 61a, 1b, 32, 1b1. Hoofnagle J. Hepatology 2002; 36: S212. Zein N. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 2233. Alter M, et al. N Engl J Med 1999; 341: 5561992 年前輸血或血制品（未經(jīng)篩查

6、）靜脈藥癮醫(yī)療設備未經(jīng)嚴格消毒未經(jīng)保護的性接觸紋身，皮膚穿孔針灸HCV 感染：危險因素丙型肝炎的疾病進展正常的肝臟急性感染慢性感染 (80%)慢性肝炎疾病自發(fā)緩解 (20%)肝硬化(20%)肝細胞癌 (14% 每年)失代償 (20%)緩慢進展 (75%)穩(wěn)定的肝炎 (80%)疾病進展率(Fast)(Slow)感染后20年 飲酒, 合并HIV或HBV感染感染后30 年女性, 年輕 Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41HCC = hepatocellular carcinoma 慢性丙型肝炎進展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染時的年齡

7、較大（40 歲）1男性1其他重疊發(fā)?。篐IV/HCV 同時感染2HBV/HCV 同時感染3肥胖癥1. Poynard T et al. Lancet. 1997;349:825-832. 2. Di Martino V et al. Hepatology. 2001;34:1193-1199.3. Lana R et al. Med Clin (Barc). 2001;117:607-610.Adapted from Poynard T et al. J Hepatol. 2001;34:730-739.HCV感染時的年齡與發(fā)生肝硬化的概率0102030400.000.250.500.751.

8、005041503140213099%) 檢測295% 慢性感染5070% of 急性感染結(jié)果呈陽性必須經(jīng)定量 PCR確定:Roche COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0Roche AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0Roche COBAS TaqMan HCV TestBayer VERSANT HCV Test (TMA) 1. NIH. Hepatology 2002; 36: S3 2. WHO. Hepatitis C fact sheet no. 164. 2000EIA = Enzyme Immune Assay;

9、 PCR = Polymerase Chain Reaction; TMA = Transcription Mediated Amplification 對 HCV 感染患者行肝組織活檢的意義臨床診斷的確認評價纖維化與炎癥壞死嚴重程度1,2評價可能伴隨的疾病過程（例：酒精性肝病，NASH）1,2療效的評估11. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests.慢性丙型肝炎肝外

10、表現(xiàn) 類風濕性關(guān)節(jié)炎干燥性結(jié)膜角膜炎扁平苔蘚腎小球腎炎混合型冷球蛋白血癥B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥 丙肝的治療丙肝治療的主要目標是病毒的清除主要目標 = 治愈病毒的清除SVR阻止疾病進展（壞死 / 纖維化）次要目標 = 延緩 / 預防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生2SVR = sustained virological responseHCC = hepatocellular carcinoma治療的應答快速的病毒學應答 (RVR)4周時HCV RNA不可檢測早期病毒學應答 (EVR)完全 EVR (cEVR): 12周時HCV RNA不可檢

11、測部分EVR (pEVR)： 12周時HCV RNA可檢測，但下降 2 log無應答: 12周時HCV RNA可檢測，但下降75kg患者，利巴韋林1200mg75kg患者，利巴韋林1000mgPEGASYS (聚乙二醇化 -2a 干擾素40KD)聯(lián)合RBV：人口統(tǒng)計學IFN -2b + RBV(n = 444)PEG-IFN -2a(40KD)+ 安慰劑(n = 224)PEG-IFN -2a(40KD)+ RBV(n = 453)年齡（平均），歲42.342.442.8性別，男性 %687371體重，kg78.978.179.6HCV 基因分型 1646466 2/3 3133 31HCV

12、RNA （平均）， x 106 copies/mL5.96.06.1橋狀纖維化， 肝硬化 %151212Fried MW et al. N Engl J Med. In press.2956440204060IFN -2b+ RBVPEG-IFN -2a (40KD)+ 安慰劑PEG-IFN -2a (40KD)+ RBV*ITT 分析與 IFN a-2b + RBV 比較 P 2 x 106 copies/mL2 x 106 copies/mL2 x 106 copies/mLIFN a-2b + RBVPEG-IFN -2a (40KD) + RBV基因型 1 型基因型 2/3 型Frie

13、d MW et al. N Engl J Med. In press.SVR (%)因此，F(xiàn)ried研究證實: 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療所有基因型和病毒載量的慢性丙肝患者都優(yōu)于普通干擾素聯(lián)合利巴韋林聚乙二醇干擾素-2b + 利巴韋林“Manns研究”所有患者治療結(jié)束后隨訪24周PEG-IFN a-2b (12KD) 1.5 g/kg sc qw + RBV 800 mg po qd, 48 周IFN -2b 3 MIU sc tiw + RBV 1000/1200 mg po qd, 48 周A:PEG-IFN a-2b (12KD) 1.5 g/kg sc qw, 4 周 0.5 g/kg,

14、44 weeks + RBV 1000/1200 mg po qd, 48 周B:C:佩樂能 聯(lián)合利巴韋林（Manns研究）研究設計Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.PEG-IFN -2b PEG-IFN -2b (12KD) (12KD) IFN -2b 1.5/0.5 g/kg 1.5 g/kg+ RBV + RBV + RBV (n = 505) (n = 514) (n = 511)年齡（平均），歲434443性別，男性%666762體重， kg828382HCV 基因分型 1686868 2/3293029HCV RNA （平均）， x

15、 106 copies/mL2.82.72.7橋狀纖維化， 肝硬化 %283029PEG-Intron (聚乙二醇化 -2b 干擾素12KD)聯(lián)合RBV：人口統(tǒng)計學Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.IFN -2b+ RBVSVR (%)PEG-IFN -2b (12KD) 1.5/0.5 mg/kg+ RBVPEG-IFN -2b (12KD) 1.5 g/kg+ RBVManns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.n = 511n = 514n = 505佩樂能聯(lián)合RBV III期臨床研究總體SVR* ITT

16、 analysis. P=0.01 vs IFN a-2b + RBV.7%47475401020304050600102030405060708090433068798229SVR (%)佩樂能聯(lián)合利巴韋林（Manns研究）:不同基因型和病毒載量的SVRIFN -2b + RBV佩樂能 1.5 g/kg + 利巴韋林PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002.n = 92n = 247n = 96n = 345n = 351n = 2562 x 106拷貝/mL2 x 106 拷貝/mL基因 1型基因 2,3型因此，Manns 研究證實: PEG IFN 2b + 利巴韋

17、林僅對基因1型低病毒載量患者比普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療更有效聚乙二醇化干擾素聯(lián)合RBV： 總的SVR*IFN a-2b + RBV 1000/1200 mgPEG-Intron 1.5 g/kg + RBV 800 mg IFN a-2b + RBV 1000/1200 mgPEGASYS + RBV 1000/1200 mgSVR (%)SVR (%)Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.12%7%與 IFN a-2b + RBV 比較 P 2 x 106 copies/mL）預先分成 4 組：HCV 基因型 1 型高基線病毒載量與低基線病毒載量

18、HCV 基因型非 1 型高基線病毒載量與低基線病毒載量盲法治療持續(xù)24周在研究過程中 RBV 劑量采用盲法HVL = high viral load; LVL = low viral load.Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.PEGASYS 聯(lián)合RBV：HCV 基因型 1 型與SVR010203040506024 周48 周29414051n = 101n = 118n = 250n = 271RBV800 mg/日RBV1000/1200 mg/日RBV800 mg/日RBV1000/1200 mg/日PEG-IFN -2a (40KD)

19、180 mg qwSVR (%)Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.PEGASYS 聯(lián)合RBV：HCV 基因型非 1 型與SVR010203040506070809078787377n = 106n = 162n = 111n = 165SVR (%)24 周48 周RBV 800mg/日RBV 1000/1200mg/日RBV 800mg/日RBV 1000/1200mg/日PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qwHadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.PEGASYS 聯(lián)合RBV：對肝

20、硬化 / 橋狀纖維化患者的療效010203040506070616550n = 436n = 321n = 115所有患者無肝硬化患者肝硬化患者(F3/F4)PEG-IFN a-2a (40KD) 180 mg qw + RBV 1000/1200 mg/日治療 48 周SVR (%)Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.PEGASYS 聯(lián)合RBV療效 小結(jié)PEGASYS 聯(lián)合 RBV 1000/1200 mg/日治療 48 周，持續(xù)性病毒學應答率 61%PEGASYS 聯(lián)合 RBV 1000/1200 mg/日治療 48 周，HCV 基因型 1

21、型持續(xù)性病毒學應答率 51%PEGASYS 聯(lián)合 RBV 800 mg/日治療 24 周，HCV 基因型非 1 型持續(xù)性病毒學應答率 78%Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.所有基因型 1 型患者需要 PEGASYS 聯(lián)合 RBV 標準劑量（1000/1200 mg/日）治療方案治療48周HCV 基因型非 1 型患者僅需 PEGASYS 聯(lián)合 RBV 低劑量 （800 mg/日）治療方案治療24周臨床研究數(shù)據(jù)顯示：個體化治療以 HCV 基因分型為依據(jù)PEGASYS 聯(lián)合RBV：療效 結(jié)論Hadziyannis SJ. EASL Annual M

22、eeting. 2002.派羅欣療效總結(jié)派羅欣聯(lián)合利巴韋林: 高SVR66%84%0204060SVR (%)8060%100n= 134 90 961. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 2502. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 PEGASYS 180 g plus COPEGUS所有患者基因1型基因 2/3型48 周148 周124 周2派羅欣療效優(yōu)于普通干擾素6%13%41%66%010203040506070普通干擾素24 周1普通干擾素 48 周1普通干擾素+利巴韋林48

23、 周1,2派羅欣+利巴韋林48 周3SVR (%)1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 25019982004 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 9753. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Me

24、d 2004; 140: 346 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250派羅欣療效優(yōu)于聚乙二醇化干擾素-2b 聚乙二醇化干擾素-2b + 利巴韋林派羅欣利巴韋林治療48周 511 54%2001Manns1n=01020304050607080SVR (%)200220042005 453 436 134 Fried2Hadziyannis3Zeuzem456%63%66%n=20010304050607080SVR (%)派羅欣聯(lián)合利巴韋林: 臨床實踐SVR與臨床試驗相一致1. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005;

25、43: 250 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 3463. Lee S, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 3974. Diago M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 5675. Zehnter E, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1233臨床試驗中最高的SVR1,2加拿大3德國5西班牙4PEGASYS 180 g plus COPEGUS* The recommended dose of COPEGUS is

26、 10001200 mg/day for G1 and 800 mg/day for G2/3. In the Zeuzem trial all patients received 10001200 mg/day and in the Canadian EAP all patients received 800 mg/day. A small proportion of patients had genotype 4, 5 or 6.臨床實踐數(shù)據(jù) (EAP & PMS)010203040506070100SVR (%)9080基因2或3型66%60%61%所有患者84%41%基因1型55%73

27、%48%79%85%134190138196219633473847591357n=派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療復發(fā)率很低接受派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療獲得SVR的患者中超過99% 的人治療結(jié)束后5年HCV RNA仍為陰性1. Swain M, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1148干擾素治療的副作用流感樣癥狀頭痛疲勞或乏力肌痛，關(guān)節(jié)痛發(fā)熱，寒戰(zhàn)惡心, 厭食, 腹瀉精神癥狀(抑郁,失眠)白細胞,血小板減少癥注射部位反應脫發(fā)甲狀腺炎自身免疫性疾病INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002.聚

28、乙 二 醇 化 干 擾 素單一治療的安全性概率 (%)因不良事件或?qū)嶒炇医Y(jié)果異常而減量因不良事件或?qū)嶒炇医Y(jié)果異常而停藥1971810051015202530PEGASYS： 停藥與減量的發(fā)生率IFN -2a 6/3 MIU tiwPEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 聚乙二醇化干擾素與停藥率*10702468101214161160246810121416IFN a-2b 3 MIU tiw PEG-Intron 1.0 mg/kg qwIFN a-2a 6/3 MIU ti

29、wPEGASYS 180 mg qw停藥率 (%)停藥率 (%)*來源于2組不同的患者群體Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.聚 乙 二 醇 化 干 擾 素聯(lián)合治療的安全性PEGASYS 聯(lián)合 RBV： 不良事件疲勞5554頭痛5247發(fā)熱*5643肌痛*5042寒戰(zhàn)*3524 失眠3937惡心3329關(guān)節(jié)痛2527抑郁*3022IFN -2b+ RBV (%)PEG-IFN -2a (40KD)+ RBV (%)Fried MW et al

30、. N Engl J Med. In press.*不良事件發(fā)生率差異 8% PEG-Intron 聯(lián)合 RBV： 不良事件 Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.疲勞 60 64頭痛 58 62發(fā)熱* 33 46肌痛 50 56寒戰(zhàn) 41 48 失眠 41 40惡心* 33 43關(guān)節(jié)痛 28 34 抑郁 3431注射部位反應* 36 58IFN -2b+ RBV (%)PEG-IFN -2b (12KD)1.5 mg/kg + RBV 800 mg (%) *不良事件發(fā)生率差異 8% 因不良事件因?qū)嶒炇医Y(jié)果異常5.80.99.70.97.12.60

31、51015202530PEGASYS 聯(lián)合 RBV：停藥率Fried MW et al. N Engl J Med. In press.PEG-IFN -2a (40KD) + 安慰劑IFN -2b + RBVPEG-IFN -2a (40KD) + RBV停藥率 (%)9.510.30246810121416 PEG-IFNs 聯(lián)合 RBV治療的停藥率*14130246810121416IFN a-2b 3 MIU tiw + RBV 1000/1200 mg/日PEG-Intron 1.5 mg/kg qw + RBV 800 mg/日 IFN a-2b 3 MIU tiw + RBV 1

32、000/1200 mg/日PEGASYS 180 mg qw + RBV 1000/1200 mg/日停藥率 (%)Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.停藥率 (%)Fried MW et al. N Engl J Med. In press.*來源于不同的患者群體時間（周）4030201001224 36 48PEGASYS (聚乙二醇化-2a 干擾素40KD)與 REBETRON (-2b 干擾素聯(lián)合 RBV)：抑郁癥發(fā)生率 0治療組別n抑郁癥發(fā)生率IFN a-2b 3 MIU tiw+ RBV 1000/1200 mg/日44330% (n

33、= 134)PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qd+ RBV 1000/1200 mg/日45122% (n = 100)PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg + 安慰劑22320% (n = 45)抑郁癥患者累計百分比Fried MW. DDW Annual Meeting. 2001.個體化治療Hadziyannis研究所有基因型 1 型患者需要 PEGASYS 聯(lián)合 RBV 標準劑量（1000/1200 mg/日）治療方案治療48周HCV 基因型非 1 型患者僅需 PEGASYS 聯(lián)合 RBV 低劑量 （800 mg/日）治療方案治療24周臨床研究數(shù)據(jù)顯示

34、：個體化治療以 HCV 基因分型為依據(jù)治療中的預測已經(jīng)確認一些基線因素是療效預測因素其中基因型是最重要的預測因素治療中4周和12周的應答是簡單而可靠的預測工具，這些應答反映了各種危險因素從而實現(xiàn)了個體化治療4周和12周病毒學應答的定義HCV RNA (IU/mL)ETRSVR72448周012Undetectable HCV RNA (2 log10pEVR = partial early virological response部分早期病毒學應答2486%(n = 390) 65%(n = 253) SVR全部14%(n = 63) 3%(n = 2) PEGASYS 聯(lián)合RBV治療12周時

35、的預測 所有患者(n = 453) 陰性預測值 = 97%*HCV RNA 陰性或下降 2 log10 PCR法EVR(早期病毒學應答*)是否Ferenci P, et al. 51st AASLD 2001; Abstract 716A基因1型患者使用派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療4周及12周時的應答與SVR的關(guān)系Marcellin P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 1308RVR16%(90/569)cEVR42%(240/569)pEVR22%(128/569)No EVR20% (111/569)SVR: 87%(78/90) SVR: 5%(5/111)

36、SVR: 27%(34/128)SVR: 68%(162/240)PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 1000/1200 mg/day for 48 weeks; n=569大部分基因1型患者采用派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療取得70%的SVRG1 = genotype 1RVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4 cEVR = no RVR but HCV RNA 2 log drop but 50 IU/mL HCV RNA at week 12* Includes small number of G4 patientsPEGASYS 180 g/wk

37、 plus COPEGUSSVR (%)16%44%010203040506070809010031%77%48 weeks72 weeks n= 31 25 46 46 19 13 33%46%TeraVic-4 RBV 800 mg/dayBerg et al. RBV 800 mg/dayFerenci et al.* RBV 10001200 mg/daySnchez-Tapias J, et al. EASL 2007; Abstract 641派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療基因1型患者的新觀點大部分獲得RVR或cEVR的基因1型患者采用派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療獲得70的SVRpEVR的患者延

38、長治療（72周）能提高SVR達到45%基因2/3 型患者使用派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療RVR是SVR的預測因子PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/day for 24 weeks: ACCELERATESVR: 90% (370/410)RVR, HVL*: 42%No RVR: 34%RVR, LVL*:24%SVR: 49% (105/220)SVR: 94% (141/150)SVR: 88% (229/260) *LVL: 800 000 IU/mL*HVL: 800 000 IU/mLShiffman M, et al. 57th AASLD 200

39、6; Abstract 340基因2/3型患者治療的新觀點ACCELERATE, 大型隨機臨床研究證實：獲得RVR的患者可獲得90%的SVR未獲得RVR的患者獲得SVR的機率僅為49%應探索通過延長治療提高未獲得RVR患者SVR機率的方法治療新標準：個體化治療丙肝方案ALT 正常的病人如肝活檢有活動性病變應采取治療，如無炎癥反應或病變輕微則應定期隨訪檢查。注：參考歐洲肝病學會共識利巴韋林的重要作用利巴韋林在聯(lián)合治療中起著很重要的作用利巴韋林可能的抗病毒作用機制:1直接抑制HCV的復制抑制IMPDH酶（單磷酸次黃嘌呤脫氫酶） 免疫調(diào)節(jié)致突變在派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的所有階段，利巴韋林起重

40、要作用1. Dixit N & Perleson A, Cell Mol Life Sci 2006; 63: 832聯(lián)合利巴韋林病毒降低更快6Viral load (log10 IU/mL)543210714212842Limit of detectionPEGASYS 180g/wk plus COPEGUS 10001200 mg/day (n=10)PEGASYS 180g/wk (n=17)56DaysHerrmann E, et al. Hepatology 2003; 37: 1351聯(lián)合利巴韋林防止復發(fā)提高SVR患者 (%)56%29%Fried M, et al. NEJM

41、2002; 347: 9750102030405060708090100 n= 224 453 224 453 132 313SVRRelapsePEGASYS 180 g/wk +COPEGUS 10001200 mg/dayPEGASYS 180 g/wk51%19%48 weeks treatment; all patients69%59%ETRETR = end-of-treatment response聯(lián)合治療中利巴韋林的重要作用利巴韋林起始劑量的重要性治療過程中維持利巴韋林劑量的重要性治療末期維持利巴韋林劑量的重要性PEGASYS: 臨床試驗表明更高的利巴韋林起始劑量伴隨著更高的S

42、VRHadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346SVR (%)41%0102030405060708090100n= 250 27152%48 weeks PEGASYS 180 g/wk + COPEGUS; genotype 1COPEGUS 800 mg/dayCOPEGUS 10001200 mg/dayp=0.005 for standard versus low dose (24 and 48 weeks combined)臨床實踐中利巴韋林更高的起始劑量也同樣伴隨著更高的SVRBain V, et al. 57th AAS

43、LD 2006; Abstract 388多元回歸分析中，利巴韋林暴露量是SVR有顯著意義的預測因素； p10mg/kg/天，SVR呈劑量依賴性Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 6990.00.20.40.60.81.0Probability of SVR RBV dose (mg/kg)Genotype 1: PEGASYS 180 g/wk plus RBV 10001200 mg/dayObserved valuesMedian95% pointwise confidence intervals510152520利巴韋林劑量15

44、mg/kg/天，貧血也呈劑量依賴性Observed valuesMedian95% pointwise confidence intervalsRBV dose (mg/kg)510152520Incidence of haemoglobin 97 8097 6080 060 1030507090 累積RBV暴露量 (%)p=0.006 for trend (Cochrane-Armitage test between ribavirin cumulative dose and SVR)67%治療期間維持利巴韋林劑量獲得高SVR（1348周*)67%52%0204060SVR (%)8069%

45、36%100n= 218 65 31 11 PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 10001200 mg/day; genotype 1 97 8097 6080 060 Cumulative RBV exposure levels (%)p=0.0107 for trend (Cochrane-Armitage test between ribavirin cumulative dose and SVR)1030507090*Includes only patients with 97% ribavirin exposure during weeks 112Reddy

46、K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124聯(lián)合治療中利巴韋林的重要作用利巴韋林起始劑量的重要性治療過程中維持利巴韋林劑量的重要性治療末期維持利巴韋林劑量的重要性中斷利巴韋林效應研究：研究設計PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/day (treatment-naive; n=516)Follow-upFollow-upStudy week0482672Randomisation responders at week 24 Bronowicki J-P, et al. Gastroenterology 2

47、006; 131: 104024Treatment-naive, genotype 1PEGASYS 180 g/wk (n=176)PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/day (n=173)70%維持利巴韋林治療患者獲得更高SVR 53%68%n=173176PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/daySVR (%)020406080100PEGASYS 180 g/wkBronowicki J-P, et al. Gastroenterology 2006; 131: 10401030507090p=0.004Gen

48、otype 1維持利巴韋林暴露防止病毒反跳*和復發(fā)01020304050PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/dayPEGASYS 180 g/wk303648Bronowicki J-P, et al. Gastroenterology 2006; 131: 10402%5%2%6%12%p=0.01052607214%32%26%42%29%42%p0.001p=0.004p=0.020WeekDetectable HCV RNA (%)3%* Defined as achievement of HCV RNA negativity during tre

49、atment but becoming positive again before the end of treatment 利巴韋林的副作用溶血性貧血畸形咳嗽和呼吸困難皮疹或瘙癢失眠厭食REBETOL. PDR. 56th ed. 2002.Chutaputti A. J Gastro-enterol Hepatol. 2000;15(suppl): E156-E163.接受干擾素聯(lián)合 RBV 治療患者的處理監(jiān)測RBV 相關(guān)性貧血發(fā)生，及時減少RBV的劑量每月監(jiān)測妊娠試驗一次；預防懷孕更為重要監(jiān)測白細胞與血小板計數(shù)及時發(fā)現(xiàn)抑郁癥征象REBETRON. PDR . 56th ed. 2002.

50、高劑量利巴韋林能獲得更高的SVR取得安全性和療效之間平衡PROGRESS等正在進行的研究將確定利巴韋林的最佳治療劑量在整個治療期間維持利巴韋林劑量保證高SVR防止病毒反跳和復發(fā)實現(xiàn)利巴韋林療效和安全性的平衡1. 治療起始時的利巴韋林合適的治療劑量2. 治療期間維持利巴韋林劑量如果患者無法耐受，那么減量也應該小幅度進行 (200 mg/次)3. 維持利巴韋林劑量直到治療結(jié)束避免早期停藥成功的三個步驟IndividualizedDosing Efficacy vs. flat dosing to AssessoptimaLpegylatedinterferon therapy.”（采用個體化用藥劑

51、量的療效與固定用藥劑量來評價最優(yōu)化的聚乙二醇干擾素治療方案）IDEAL研究IDEAL 研究設計IDEAL研究的設計方案存在偏倚1、佩樂能組和派羅欣組的利巴韋林、佩樂能組和派羅欣組的利巴韋林起始劑量起始劑量不同不同2、佩樂能組和派羅欣組的利巴韋林劑量調(diào)整方案不同3、EPO（促紅素）的使用時機不同利巴韋林起始劑量利巴韋林首次減量之后 利巴韋林首次減量之后 派羅欣組的用藥劑量明顯較低 臨床使用EPO維持利巴韋林用藥劑量可以明顯提高SVR率IDEAL 研究結(jié)果 0102030405060% of patients佩樂能1.5 g/kg +利巴韋林(800-1400 mg)佩樂能1.0 g/kg +利巴

52、韋林 (800-1400 mg)派羅欣180 g +利巴韋林 (1000-1200 mg)53%48%60%Calculated EoTR*41%38%40%SVR24%20%32%Relapse Rate病毒應答的類型SVR無應答基線治療中時間復發(fā)部分應答 HCV RNA不可檢測HCV RNA突破檢測限6 個月1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 11472. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081EOTR復發(fā)率= (EOT率SVR率)/EOT率IDEAL研究派羅欣組復發(fā)率較高的原因分析 IDEAL研究結(jié)論依從性對

53、療效的影響治療的依從性全量 = 至少應用了原定 80% 的試驗藥物，完成 38 周的治療（原定治療時間的 80% ） 80% 全量持續(xù)時間：停藥或脫落劑量：由于不良事件而停藥或減量Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001.派羅欣 聯(lián)合RBV治療：依從性的影響早期病毒學應答 86%(n = 390)全量80% 劑量，80% 治療時間），SVR 75%即使出現(xiàn)藥物的副作用, 最好在減量后繼續(xù)治療，而不要停藥依從性和療效呈正相關(guān)特殊人群的治療聚乙二醇化干擾素2b聯(lián)合利巴韋林治療無應答的患者（Non-Responders）REPEAT: 無應答患者的定義Peginte

54、rferon alfa-2b聯(lián)合利巴韋林治療12 weeks Peginterferon -2b起始劑量 1.0 g/kg/week ，利巴韋林起始劑量 800 mg/day治療12周后至少有一次HCV RNA檢測Peg-IFN alfa-2b (12KD)開始治療后每次HCV RNA檢測都為陽性REPEAT NR to PegIntron/RBVRandomization (n=950, 2:1:1:2)96Study Weeks048241236607284Follow-up360 gplus COPEGUS 1000/1200 mgPEGASYS 180 gFollow-up360 gp

55、lus COPEGUS 1000/1200 mgPEGASYS 180 gPEGASYS 180 gFollow-upplus COPEGUS 1000/1200 mgPEGASYS 180 gFollow-upplus COPEGUS 1000/1200 mgABCD基線特征Peg-IFN a-2a (40KD) plus RBV 1000/1200mg/day360/180 g/week180 g/week72 weeksA (n=317)48 weeksB (n=156)72 weeksC (n=156)48 weeksD (n=313)男性 (%)64606968白種人 (%)8890

56、8890平均年齡, 歲48.1 48.8 49.4 48.5 平均體重, kg81.581.181.280.9平均體表面積指數(shù), kg/m227.928.027.427.5基因1型 (%)91919191平均基線HCV RNA(log10 IU/mL)6.46.46.46.4肝硬化 F3/F4 (%)25293028平均Peg-IFN -2b (12KD) 起始劑量 (g/kg/wk)*1.4911.4761.4701.485平均利巴韋林起始劑量 (mg/day)1019.51019.61024.51019.8*Dose based on injected volumes of different vial strengths, according to labelREPEAT 結(jié)果Jensen et al, AASLD 2007, oral, late breaker ABCDp=0.006, Odds ratio 2.0 (