復(fù)方丹參滴丸通過美國FDA的審評之路(共10頁)

1、復(fù)方丹參滴丸通過(tnggu)美國FDA的IND審評之路中藥在其長期的臨床應(yīng)用中，對某些病癥有西藥所不可代替的治療效果，但目前我國中藥在國際(guj)中草藥市場上的占有額只有3%，可見中藥尚未真正走向世界。中藥質(zhì)量的不穩(wěn)定與中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能完全(wnqun)控制是中藥難以走向世界的關(guān)鍵之一。復(fù)方丹參滴丸是天津天士力集團有限公司研究的新藥。1993年獲得國家新藥證書和生產(chǎn)文號。在原國家科委的支持下，1997年12月9日該藥正式通過美國FDA的新藥臨床研究審評(即IND審評)，并直接進入、期臨床試驗。下面擬以復(fù)方丹參滴丸通過美國FDA的IND審評之路，討論中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化。一、前景1996年，

2、國家科委啟動九五中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動計劃，其中一個重要的內(nèi)容，是對優(yōu)良中成藥品種進行現(xiàn)代化國際化研究，力爭進入國際市場。目標(biāo)是要篩選出若干個中藥制劑，爭取以治療藥物的身份進入國際醫(yī)藥主流市場。復(fù)方丹參滴丸就是在這一背景下作為藥物申報美國FDA的。 二、美國對中草藥的普理法案。1906年，美國頒布了食品與藥品法，1938年又頒布了食品藥品化妝品法。這兩項法律均禁止將草藥作為藥品銷售。規(guī)定凡是要作為美國藥品，必須經(jīng)過美國FDA報批、檢驗，要標(biāo)明藥物的成分和定性定量指標(biāo)，要有23項包括臨床試驗的申報材料。1993年6月18日，聯(lián)邦政府公告食用補充品預(yù)告管理法。FDA準(zhǔn)備(zhnbi)將維生素、氨基

3、酸、草藥及其它保健食品等列人食品添加劑加以管理。由于FDA對食品添加劑的安全性要求較高，實際上增加了草藥制品進入美國市場的難度。1994年10月25日，美國參、眾兩院分別通過了食用補充品健康與教育法，并經(jīng)克林頓總統(tǒng)簽署發(fā)布。該法明確將維生素、礦物質(zhì)、植物及其制成品、氨基酸等健康食品(HEALTH FOODS)列入食用補充品管理，即把中草藥列為食用補充品(DIETARY SUPPMMENT)(中國傳統(tǒng)醫(yī)藥國際交流中心翻譯；向美國FDA申請藥物及食用補充品指南，(P14)，否定了FDA將此類食用補充品列為食品添加劑的規(guī)定。該法對作為食品補充品的成分要求應(yīng)符合(fh)下列條件之一：1、該成分未經(jīng)化學(xué)

4、改造并存在于原來(yunli)的食品中。2、該成分曾經(jīng)被使用，或具有其他以建立的安全實驗的數(shù)據(jù)，證明在正常使用情況下，該成分具有一定的安全性3、 在準(zhǔn)入市場75天之前提供安全性資料。該法允許在食用補充品的標(biāo)簽上作一些有關(guān)營養(yǎng)的說明(shumng)，但只限于說明該食用補充品有如下好處：1、 對因缺乏(quf)某一營養(yǎng)素致病有益處2、 被認為對人體結(jié)構(gòu)或功能(gngnng)有一定影響3、 能維持人體結(jié)構(gòu)或功能的作用4、 使用后對人體可達到一般好處這些說明應(yīng)在該食用補充品上市30天之內(nèi)通知FDA，但無需事先征求FDA的同意。該法還要求生產(chǎn)廠家執(zhí)行GMP，如需要，F(xiàn)DA可要求說明產(chǎn)品的有效期限。同時，

5、美國還在國家衛(wèi)生研究院設(shè)立食用補充品辦公室(ODS)，進一步探討食用補充品對改進人體健康，預(yù)防慢性疾病，減少其發(fā)病率，如心臟病、癌癥、出生缺陷、骨質(zhì)疏松癥、白內(nèi)障或前列腺病等的可能性。目前，美國FDA以不再要求中草藥產(chǎn)品是已知結(jié)構(gòu)的單體純品?？梢允浅煞止潭?、療效穩(wěn)定、安全可靠的混合物。三、推動中草藥劑走向國際市場的選擇標(biāo)準(zhǔn)1、 療效肯定的中藥制劑2、 其劑型易于為國際接受3、 組方比較簡單4、 制劑工藝比較先進5、處方(chfng)中單位中藥的化學(xué)成分基本清楚，無有毒成分，易于進行質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究。四、推薦(tujin)復(fù)方丹參滴丸作為突破口復(fù)方(ffng)丹參滴丸有以下特點：1、組方簡單

6、 只有3味藥，即丹參、三七、冰片2、療效肯定 藥效實驗表明該藥有擴張冠狀動脈血管，增加冠脈流量，舒張血管平滑肌，降低心肌耗養(yǎng)量防治心肌缺血，抗血小板表面活性和聚集作用。并且有顯著的抑制脂質(zhì)過氧化和抗氧化損傷，消除氧自由基及使SOD活力增加，降血脂和抗衰老的作用。經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院、天津中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、北京軍區(qū)總醫(yī)院等1000余病例臨床驗證證明：該藥具有療效高、作用迅速、服用方便、胃腸刺激小等特點，可用于冠心病心絞痛的預(yù)防和急救。該藥對心絞痛總有效率為95.3%，心電圖改善總有效率為62.2%，并有抗動脈粥樣硬化、降血脂、抑制血栓形成、預(yù)防心肌梗塞復(fù)發(fā)等作用。長期服用對患心、肺、肝、腎及血

7、尿便未見異常改變和不良反映，是目前預(yù)防和治療冠心病、心絞痛的理想藥物。3、劑型先進、易接受 滴丸舌下含服與片劑相比，體積小，起效快，易于攜帶。4、制劑工藝先進 滴丸中丹參是用現(xiàn)代技術(shù)提取，其主要有效成分為水溶性丹參素，而不象一般片劑中是用乙醇提取丹參得酯溶主要成分丹參酮類。三七是用水提取其中的三七總皂甙，而不象片劑中三七是用原藥材研西粉末。冰片量也較片劑大為降低，可減輕胃腸道不適的作用5、方中單位中藥的化學(xué)成分(chng fn)基本清楚，無有毒成分，易于進行質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究。丹參(dn cn)中水溶性成分丹參素為該藥材中主要有效成分之一，三七中主要有效成分為三七總皂甙等，得率率為4.42%

8、。6、 復(fù)方(ffng)丹參滴丸中申報FDA和現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較表五、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化項目申報FDA的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)我國新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)方丹參片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別1.3味中藥均做鑒別。2.提供HPLC指紋圖譜。僅做丹參素和三七皂甙R1鑒別。做丹參HA、冰片三七皂甙a1. 有含量測定上下限度規(guī)定。2.用HPLC法測定丹參素和三七皂3.用GC法測冰片含量。4.用比色法測三七皂甙含量。1. 含量測定限度只有下限，為每粒滴丸含丹參素不得低于0。13mg.2.用HPLC法測定丹參素含量。無a1.有含量均勻度檢查。2.有重金屬的農(nóng)藥殘留量檢查。3.有原材料、半成品質(zhì)量控制指標(biāo)(建設(shè)中藥材種植基地，保證原藥材質(zhì)量)無

9、無中國藥典(yodin)收載的中藥材多數(shù)只規(guī)定含量(hnling)下限。例如麝香(shxing)含麝香酮不得少于2.0%；洋金花含生物堿以東莨若堿計算，不得少于0.03%；黃茂含黃茂甲式不得少于0。04% 部標(biāo)準(zhǔn)進口藥材西洋參含人參總皂甙為5-10%。 食毒性成分藥材通常有上下限。例如馬錢子含土的寧應(yīng)為1.20-2.20%。中藥制劑：含毒性成分中藥制劑已規(guī)定上下限。例如九分散每包含馬錢子以土的寧計，應(yīng)為45-5.5mg；止咳寶片每片含嗎啡以無水嗎啡計，應(yīng)為1.35-1.65mp；止咳靈注射液每IInl含東首著堿應(yīng)為400一100ug。萬氏牛黃情心丸中含朱砂以硫化汞計，應(yīng)為4.6-6.0%。中國

10、藥典中大部分中藥制劑尚無含量測定項，部分有含量測定項的中藥制劑只規(guī)定下限。例如銀黃口服液每lrnl含金銀花提取物以綠原酸計，應(yīng)不低于10.8mg；含黃苓提取物以黃羊式計，應(yīng)不低于21.6mg。中藥(zhngyo)新藥制劑：中藥新藥制劑通常(tngchng)要求有含量測定項，但大多數(shù)只規(guī)定含量下限，只有含毒性成分的中藥制劑才規(guī)定上下限。 申報中藥注射液的新藥要求有含量的上下限(xixin)規(guī)定。以上幾種形式可以看出，只有含毒性成份的中藥材及其制劑以及個別資重藥材和中藥新藥的注射劑，才要求有含量的上下限規(guī)定，大多數(shù)中藥材及其制劑，包括申報新藥的中藥制劑只規(guī)定含量的下限，甚至沒有含量測定項。含量測定

11、項沒有上限的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可能會使報新藥時做的藥效試驗和臨床試驗效果很好。有可能是在超過限度很高的含量測定結(jié)果下做的試驗，但在實際生產(chǎn)投料時則用剛過下限的藥材，就造成療效下降的情況。雖然可采用控制總的原藥材的處方量來穩(wěn)定產(chǎn)品的療效，但眾所周知，我國藥材本身的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量可相差很多，而且也只控制下限，或無含量測定項。因而，平時生產(chǎn)的產(chǎn)品的臨床療效達不到報新藥時水平的現(xiàn)象時有發(fā)生。而且，無含量上限的產(chǎn)品還可能造成各批產(chǎn)品之間療效不穩(wěn)定。因此，規(guī)定中藥制劑的含量限度的上下限是穩(wěn)定質(zhì)量與國際慣例接軌的重要方面。2.建立多藥味、多組分的含量(hnling)測定和鑒別方法問題。中藥制劑多為復(fù)方制劑，其中每味藥

12、材也是一個小復(fù)方，均含有多種化學(xué)成分，常常都共有臨床療效。有時甚至具雙向調(diào)節(jié)作用，很難確定某一化學(xué)成分為唯一有效成分，或某一味(ywi)藥材為唯一有效藥材。為了控制中藥制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性，應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，按君、臣、佐、使，選擇君藥或其他藥材為對象，用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對其中一些具有生理活性的主要化學(xué)成分，作為有效或指標(biāo)成分，建立含量測定項目，評價藥物的內(nèi)在質(zhì)量，定量監(jiān)測中藥制劑質(zhì)量是否達到標(biāo)準(zhǔn)，是否穩(wěn)定。但目前含量測定控制的化學(xué)成分偏少，除含毒性藥材制劑必須有含量測定控制指標(biāo)外,一般制劑通常只測定(cdng)1個或2個化學(xué)成分的含量，這是不夠的。應(yīng)建立盡可能多的按君、臣、佐、使程序排列的藥材所含

13、化學(xué)成分的含量測定方法，也就是要多組分的含量測定。這在色譜和其他現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展的今天已經(jīng)具備一定的可能性。目前應(yīng)選擇組方藥味較少(例如選擇4-5味藥以下)，處方中單味藥化學(xué)成分易于通過色譜等技術(shù)分離，并可測定含量的中藥制劑作為突破口。復(fù)方丹參滴丸只有3味中藥，每味藥均研究建立了含量測定方法，因此，它易于為美國FDA所接受。關(guān)于鑒別，中藥制劑由多味重要、多種成分組成，如果組方中有4味以上的話，很難作到每味藥都進行含量測定。因此，對于鑒別項目，應(yīng)盡可能作到每味重要都要做鑒別，特別對方中的劇毒藥、貴重藥、君藥、臣藥必須做鑒別。采用方法以色譜法為主，也可蒹用其他合適方法。除常用的薄層色譜、氣象色

14、譜、高效液相色譜外，毛細管電泳將是鑒別中藥制劑很有發(fā)展前途的方法。甚至還可規(guī)定主要有效成分之間的色譜面積比例作為鑒別和準(zhǔn)含量測定的的標(biāo)準(zhǔn)，這些都是值得研究并加以開拓。復(fù)方丹參滴丸還提供了HPLC指紋圖譜，作為3味藥中主要有效成分的檢出依據(jù)，這是很有意義的標(biāo)準(zhǔn)。3.研究制訂(zhdng)中藥制劑的中藥材、半成品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量控制方法為了控制最后成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，必須從原材料開始(kish)經(jīng)中間體(半成品)直到成品都建立質(zhì)控體系。在藥典或國家標(biāo)準(zhǔn)中，原材料有的雖已有標(biāo)準(zhǔn)，但由于其含量測定項多數(shù)未建立，已有含量測定的，也往往是只有含量限度的下限而無上限。為此，有必要建立中藥制劑所用原材料的

15、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)有含量含量測定項目的上下限。復(fù)方丹參滴丸的原藥材單身和三七已著手建立定點的原藥材生產(chǎn)基地，并按GAP要求制定SOP，包括選種、種子種植、田間管理、收割、存儲、加工等各個環(huán)節(jié)的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，以保證原藥材的質(zhì)量穩(wěn)定。只有從原藥材質(zhì)量規(guī)范化抓起，并制定出主要成分的含量方法極其上下限要求。從中藥制劑的藥材源頭控制質(zhì)量，才有可能使半成品和成品的質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。半成品質(zhì)量控制往往(wngwng)為中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂者所忽視，實際上這是保證藥品含量穩(wěn)定的重要步驟。以原藥材質(zhì)量控制為前提，加強半成品質(zhì)量監(jiān)測以保證中藥制劑最后成品的質(zhì)量穩(wěn)定，這是我國中藥制劑走向世界所必須的步驟。4、增加或加強重金屬和農(nóng)藥(nngyo)殘留量等有害物質(zhì)