從動脈粥樣硬化形成機制看調(diào)脂治療策略--共50頁PPT資料課件

1、從動脈粥樣硬化形成機制結(jié)合新指南看調(diào)脂治療策略天津市胸科醫(yī)院天津市心血管病研究所叢洪良 內(nèi)容2臨床調(diào)脂治療的瓶頸和新的膽固醇治療指南解讀1動脈粥樣硬化形成機制3降低LDL-C與降低心血管事件的關系正常動脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu)中型肌彈力動脈Nature.2000. 407, 233-241Braunwalds Heart Disease A Textbook of Cardiovascular MedicineNINTH EDITIONLDL-C是導致動脈粥樣硬化形成的始動因素氧化的LDL作用Native LDLox-LDL結(jié)合慢結(jié)合快LDL-RSR-A表達減少功能下調(diào)表達增加功能上調(diào)巨噬細胞Daniel

2、S, et al. Nature Medicine. 2019 Nov; 8(11):1211-7巨噬細胞的保護性吞噬作用脂蛋白顆粒直徑 50- 80mg/dL）內(nèi)皮下基質(zhì)的特性（蛋白多糖）內(nèi)皮屏障完整性 暴露時間影響脂蛋白內(nèi)皮下沉積的因素Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;24:2162-2167 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 May ; 15(5): 551561.LDL-C在動脈粥樣硬化形成機制中的作用LDL-C是動脈粥樣硬化形成的始動因素影響LDL-C內(nèi)皮下沉積的因素:脂蛋白顆粒大小,脂蛋白顆粒濃度,暴露內(nèi)皮

3、下基質(zhì)的特性以及內(nèi)皮屏障完整性 LDL-C的沉積導致內(nèi)皮功能損傷以及炎性標志物表達增加 2019 IAS血脂管理建議LDL是動脈粥樣硬化形成和發(fā)展所必需的/IASPositionPaper.asp內(nèi)容2臨床調(diào)脂治療的瓶頸和新的膽固醇治療指南解讀1動脈粥樣硬化形成機制形成機制3降低LDL-C與降低心血管事件的關系Lancet 2019：5歲男孩 AMILancet 2019; 379: 1330Mendelian Randomization（孟德爾隨機研究）符合條件的入選人群與LDL-C相關的SNP 隨機分配等位基因LDL-C的平均差異CHD 結(jié)果:心血管死亡, MI, 冠心

4、病血運重建長期隨訪在孕育階段的隨機分配應該是可促成已知和未知混雜因素的平均分配遺傳較低LDL的基因類似于在出生時即隨機接受降LDL治療，遺傳其它等位基因者類似于隨機接受常規(guī)治療。J Am Coll Cardiol 2019;60:26319Mega-mRCTN=312.321（多種 SNPs 的非重疊數(shù)據(jù)）1.0*SNPs prioritized for inclusion in mega-mRCT by inverse variance of summary OR adjusted per unit lower LDL-C*Objective: More

5、precisely quantity the effect of lifelong exposure to each unit lower LDL-C on risk of CHDJ Am Coll Cardiol 2019;60:26319Proportional reduction in event rate (SE)50%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0Reduction in LDL cholesterol (mmol/L)21%Major Vascular EventsCTT：LDL-C降低與主要血管事件LDL-C每降低1mmol/l，MVE風險降低20%

6、Lancet 2019；366：1267-78他汀的獲益并未超越LDL-C降低帶來的獲益p=8.43 10-19*開始他汀隨機化治療的平均年齡: 63 years1.0J Am Coll Cardiol 2019;60:26319N Engl J Med. 2019 Apr 7;352(14):1425-35Am J Cardiol. 2019 Sep 1;100(5):747-52TNT研究:心血管獲益來自于LDL-C的降低TNT研究事后分析顯示心血管事件的獲益來自于LDL-C的降低，而不是應用的藥物劑量。LDL-C降低與抗炎作用：LDL-C降低與CRP降

7、低呈線性關系J Am Coll Cardiol 2019;49:20199 Statin Only Statin+ Eze Eze Only Niacin Fibrate Fish Oil Diet共納入23個對照研究，包括57個干預組的Meta分析共6項研究被納入，總?cè)藬?shù)為213人兩組的FMD改變并無差別（FMD平均差別為0.22%， P=0.68）兩組之間的LDL-C下降和CRP之間沒有差別結(jié)論：根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，小劑量他汀和依折麥布的聯(lián)合和大劑量他汀對于內(nèi)皮功能的影響是類似的。J CARDIOVASC PHARMACOL THER published online 18 June 2019

8、LDL-C降低與內(nèi)皮功能：大劑量他汀vs他汀聯(lián)合依折麥布對于內(nèi)皮功能的影響的薈萃旨在評估LDL-C降低與5年非致死性MI以及CHD死亡的相對風險減少之間的關系。共納入5個生活方式改變研究、3個膽汁酸螯合劑研究、1個手術研究、10個他汀研究，共計81,859例樣本。生活方式改變、膽汁酸螯合劑、手術以及他汀的研究（虛線），實線為斜率=1。每個研究相應的風險減少以及95%可信限在圖中標示為陰影。Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2019;46(10):18551862.非致死性MI和CHD相對風險的減少, %20100806040200LDL-C降低, %2

9、53015354020LondonOsloMRCLos AngelesUpjohnLRC NHLBIPOSCH4SbWOSCOPSbCAREbLIPIDbAF/TexCapsbHPSbALERTbPROSPERbASCOT-LLAbCARDSb降低LDL-C幅度相同降低心血管風險相似啟示 CONCLUSION：The pleiotropic effects of statins do not seem to contribute an additional cardiovascular risk reduction benefit beyond that expected from the d

10、egree of LDL-C lowering observed in other trials that primarily lowered LDL-C. -Robinson JG, et al. 結(jié)論：與其他降LDL-C的研究相比，所謂的他汀多效性并沒有帶來超越LDL-C降幅以外的心血管危險的降低。Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2019;46(10):18551862.內(nèi)容2臨床調(diào)脂治療的瓶頸和新的膽固醇治療指南解讀1動脈粥樣硬化形成機制3降低LDL-C與降低心血管事件的關系中國人群膽固醇水平呈上升趨勢a. Circulation publis

11、hed online April 9, 2019. b. European Heart Journal (2019) 33, 213220.a中國2019年居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查，n=49252b2019-2019年中國國家糖尿病和代謝紊亂研究，n=46239(年齡20歲)ab第二次中國臨床血脂控制狀況調(diào)查：總達標率僅為34%，高危/極高?；颊哌_標率更低中華心血管病雜志2019;35:420-7.查閱2019-2019年開始服調(diào)脂藥物，且同一藥物同一劑量維持2個月的2237名患者病例資料，根據(jù)美國2019年NCEP ATP指南的目標值（達標目標值：極高危LDL-C 70mg/dl；高危LDL-

12、C100md/dl；中高危LDL-C130md/d（可選目標100md/dl）；中危LDL-C130md/dl；低危LDL-C160md/dl）計算血脂控制達標率中國CHD患者LDL-C達標狀態(tài)基線及他汀治療6.4 26.5個月后LDL-C 水平LDL-C 達標率（%）: High Risk 2.6 mmol/L; Very High Risk 1 2.6 mmol/L; Very High Risk 2 1.82 mmol/LN=1,171N=3,607N=1,171N=3,607N=3,607中國膽固醇教育計劃（CCEP）：52個中心，6個城市，共納入4778例門診CHD患者，調(diào)查其血脂水

13、平、他汀治療率及LDL-C達標率。Circ J 2019; 72:2040-2045100mg/dl70mg/dl2019 ESC/EAS血脂異常管理指南確診心血管疾病陳舊性心梗急性冠脈綜合癥(ACS)冠脈血運重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周動脈疾病(PAD)2型糖尿病或1型糖尿病靶器官損傷的患者中重度慢性腎臟疾?。℅FR60mL/min/1.73m3）10年心血管風險SCORE評分10%LDL-C目標值70mg/dL和/或降幅50%European Heart Journal 2019;32:17691818.對于以下極高?；颊咔罢靶匝芯拷Y(jié)果顯示：LDL-C降至70mg/dL以下，極高

14、危患者無事件生存比例增加Expert Opin. Pharmacother. 2019;12(10):1481-1489.無心血管事件率隨訪時間（年）極高?；颊週DL-C降至70mg/dLLDL-C70mg/dLP0.0011.00.20.00.01.02.03.04.0只有少數(shù)大劑量他汀單藥治療能達到LDL-C 50%的降幅Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther 2019;35:139-151.阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀他汀類藥物的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析*本研究系統(tǒng)的回顧了多種他汀類藥物的有效性和安全性

15、，包括75項頭對頭項研究，其中62項研究比較了兩種不同的他汀類，4項研究比較了3種不同的他汀類，6項研究比較了4種他汀類，另有3項研究同時比較了5種他汀類。注：橫坐標的字母分別是各種他汀類藥物名稱的縮寫，數(shù)字代表給藥劑量（mg）他汀“6原則”的存在決定難以通過提高劑量使降脂達標Knopp RH.N Engl J Med. 2019;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2019;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀“6原則”20407060進一步降低約18%的LDL-C8倍劑量降低6%降低6

16、%藥物因素：大劑量他汀治療顯著增加不良反應薈萃分析結(jié)果顯示：使用大劑量他汀顯著增加藥物相關不良反應 Silva M, et al. Clin Ther 2019;29:253-21.02.05.010.00.2大劑量治療更佳中等劑量治療更佳藥物因素：對于他汀類藥物反應的個體差異很大順應性差飲食習慣藥物的劑量和調(diào)整合并的藥物治療LDL-受體基因變異apo-B-100基因變異PCSK9基因變異膽固醇生物合成的速度膽固醇吸收的速度apoE 多態(tài)性OATP 多態(tài)性內(nèi)源性因素（基因決定）外源性因素強化降脂的理念臨床實踐中應明確：強化降脂不是選擇大劑量他汀，而是目標的強化強化降脂=目標強

17、化強化降脂大劑量他汀Kesaniemi YA, et al. Eur J Clin Invest 1987;17:391-395LDL-C50 45 403 4 5 （mmol/L）=與最低十分位數(shù)的差異 （P0.02）115 154 192 (mg/dL)血漿LDL-C水平與膽固醇吸收正相關膽固醇吸收（%）高膽固醇吸收的人群不能單從他汀的治療中獲益4S研究亞組分析結(jié)果顯示： Miettinen TA, et al. BMJ 2019;316:112730膽固醇吸收比例4分位I148膽甾烷醇(102 mmol/mol 膽固醇)434例冠心病患者使用辛伐他?。?0-40mg/天）治療5年3個月與

18、安慰劑對照的心血管事件風險N=868高膽固醇吸收水平的冠心病患者心血管事件發(fā)生風險并沒有減低膽固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰劑(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰劑(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰劑(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰劑(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.332019 AHA/ACC 降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋ

19、SCVD）膽固醇治療指南更新Stone NJ, et al. JACC (2019), doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.002.新指南要解決的三個關鍵問題Critical Questions（CQ）CQ1: 在ASCVD二級預防中LDL-C與非HDL-C目標值的證據(jù)？3W：Who should get which therapy at what intensity誰應該接受哪類藥物的何種強度的治療？CQ2:在ASCVD一級預防中LDL-C與非HDL-C目標值的證據(jù)？CQ3: 在ASCVD一級/二級預防的血脂管理中，哪些因素影響調(diào)脂藥物的降脂水平、有效性及安全性？Ston

20、e NJ, et al. JACC. 2019, doi:10.1016/j.jacc.2019.11.002.36從ATP III 到ACC/AHA：新的改變新指南，創(chuàng)新之處？Stone NJ, et al. JACC. 2019, doi:10.1016/j.jacc.2019.11.002.新指南確定的四類他汀獲益人群臨床存在ASCVD者 （包括ACS；MI病史，穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛；冠脈血管重建；動脈粥樣硬化源性卒中或TIA，外周動脈疾病或外周血管重建）原發(fā)性LDLC升高 190 mg/dL （4.9mmol/l）臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDLC 70-189mg/

21、dL 臨床無ASCVD 或糖尿病， LDLC 70 - 189 mg/dL ，但10年ASCVD 風險7.5% 者(匯集隊列風險方程，Pooled Cohort Risk Equations)Stone NJ, et al. JACC (2019), doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.002.四類他汀獲益人群治療方案推薦ASCVD他汀獲益人群健康生活方式是ASCVD預防的基石。在未接受降膽固醇藥物治療的個體中，年齡40-75歲，無臨床ASCVD或糖尿病，且LDLC 70-189 mg/dL的個體，應每4-6年評估一次10年ASCVD風險臨床ASCVDLDL-C190mg/

22、dl糖尿病1或2型40-75歲21歲的成人（ATP定義）且是他汀治療候選人*高和中等強度他汀治療定義（參見表5）高強度降LDL-C50%的他汀日劑量中等強度降LDL-C 30%-50%他汀日劑量年齡75歲高強度他汀（如果不適用換用中等強度他?。┠挲g75歲 或不適用高強度他汀中等強度他汀高強度他汀（如果不適用換用中等強度他?。┲械葟姸人≡u估10年ASCVD風險7.5%高強度他汀是是是是是是否否否IAIAIBIAIIaB新指南推動治療模式的轉(zhuǎn)變：降低ASCVD事件新指南從LDL-C目標值到直接推薦有明確獲益證據(jù)的治療方案是更簡單、易操作的臨床實踐模式 對于四類他汀獲益人群，推薦大部分患者使用高強

23、度他汀治療，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達到某個目標值或減少動脈粥樣硬化不設定LDL-C或非HDL-C目標值的原因1，RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標值2，不清楚更低的治療目標值與另一較高目標值相比，能獲得的ASCVD風險降低的幅度大小。3，為了實現(xiàn)特定的目標，可能有潛在的不利影響，如多藥聯(lián)合治療。目前證據(jù)表明：盡管聯(lián)合治療可以進一步降低LDL-C，但未被證明能夠減少ASCVD事件Stone NJ, et al. JACC. 2019, doi:10.1016/j.jacc.2019.11

24、.002.設定LDL-C或非HDL-C目標值的局限性（一）使用LDL-C目標值可能會導致有循證證據(jù)的他汀治療不足（減量、停藥、換成弱他?。?（因為達標了，會導致有循證證據(jù)的他汀治療未達最佳劑量）或?qū)е路撬∷幬铮ㄒ勒埯湶?、貝特、煙酸）的過度治療（指南未推薦他汀治療同時加用非他汀類藥物常規(guī)用于ASCVD預防） （為了達到某一特定靶標，加用無RCTs獲益證據(jù)的非他汀類藥物）Stone NJ, et al. JACC. 2019, doi:10.1016/j.jacc.2019.11.002.設定LDL-C或非HDL-C目標值的局限性（二）“LDL-C達標值”的治療方法會使患者產(chǎn)生“像一個失敗者”的不必要的感覺場景一：許多LDL-C190mg/dL的家族性高膽固醇血癥患者無法達到LDL-C100mg/dL這個目標值，但是觀察性研究表明這些患者LDL-C下降50%就會有顯著的ASCVD事件降低場景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比無糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目標值指導治療”常常會鼓勵醫(yī)生或患者使用未經(jīng)RCT證明有效的劑量更低的他汀劑量，同時為升高較低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治療。然而，在伴有DM的ASCVD一級/二級預防中，均證明高強度他汀較中等強度他汀降低ASCVD事件更多注重一級預防總體風險評估評估10年ASCVD風險使用新的匯集