以骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病一例并文獻復(fù)習(xí)

1、以骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病一例并文獻復(fù)習(xí)摘要 目的：結(jié)合文獻探討急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者發(fā)生骨質(zhì)破壞的原因及預(yù)后。方法：回顧性總結(jié)一例于我科住院的以骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者的臨床資料、診治經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果：患者經(jīng)過1療程VDCLP方案化療后骨髓緩解，但出現(xiàn)骶椎骨質(zhì)破壞并馬尾綜合征，再經(jīng)過1療程CAM方案化療，癥狀無緩解，自動出院。結(jié)論：以多發(fā)骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)的ALL臨床發(fā)病率低，其白細(xì)胞計數(shù)往往正常，容易漏診或誤診，結(jié)合骨髓形態(tài)學(xué)檢查可以確診?；颊吖琴|(zhì)破壞的發(fā)生可能與白血病細(xì)胞分泌PTHrP、RANKL、MIP-1及其他細(xì)胞因子促進破骨細(xì)胞衍生及活

2、化有關(guān)。目前無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，預(yù)后尚無定論。關(guān)鍵詞 骨質(zhì)破壞；急性淋巴細(xì)胞白血病第一作者：周怡 （主治醫(yī)師） Email: 通信作者：左學(xué)蘭（主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師）單位：武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液內(nèi)科以骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病一例并文獻復(fù)習(xí)急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia ALL）是一種來源于造血系統(tǒng)的惡性疾病，具有異質(zhì)性，以骨髓、外周血原始及幼稚淋巴細(xì)胞浸潤為特征1。相對于其他類型白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病易出現(xiàn)髓外浸潤，如淋巴結(jié)、肝脾、中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤等。但以多發(fā)骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病臨床少見，現(xiàn)將我科收治的一例患者報

3、道如下，結(jié)合其臨床特點及診治經(jīng)過的同時，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。臨床資料患者，男，28歲。因“右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛2月余”于2016-3-4入院?；颊呓?月無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，為間斷性隱痛，與體位及活動無關(guān)，未予治療。2016-01-10患者自感疼痛加重，影響睡眠， 于外院就診，行右側(cè)髖關(guān)節(jié)CT：右側(cè)股骨頭無菌性壞死可能性大（I-II期），予以藥物治療（具體不詳），疼痛未緩解。2016-01-21再次行髖關(guān)節(jié)MRI提示雙側(cè)髖臼、髂骨、股骨頭、頸及股骨干近端多個異常信號，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增多，予以邁之靈膠囊、強骨膠囊、依托考昔片口服，疼痛仍無緩解。2016-01-26查HLA-B27陰性，髖關(guān)節(jié)CT平

4、掃+增強提示掃描范圍內(nèi)多發(fā)骨質(zhì)異常信號，考慮：腫瘤性病變？系統(tǒng)性病變？ 2016-02-24查血常規(guī)：WBC14.2x109/L, HGB144g/L, PLT206 x109/L,中性粒細(xì)胞 81.3%；骨ECT示右髖關(guān)節(jié)、顱骨、左第5肋骨根部輕度骨代謝旺盛灶；免疫蛋白電泳陰性；骨穿提示急性淋巴細(xì)胞白血病髓象，門診以“急性淋巴細(xì)胞白血病”收入院。既往體健。入院體檢：T36.5，BP130/75mmHg，神清，精神可，皮膚及鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸骨無叩擊痛，雙肺呼吸音清晰，HR80次/分，律齊，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢無水腫。入院后檢查結(jié)果：20

5、16-03-05血常規(guī)分析:白細(xì)胞13.04109/L,血紅蛋白133.9G/L;血小板103109/L,中性粒細(xì)胞絕對值7.51109/L;肝腎功能電解質(zhì)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)17U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)32U/L,總膽紅素(TBIL)6.1mol/L,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)29U/L,尿素氮(BUN)3.73mmol/L,肌酐(CREA)67.6mol/L,血鈣1.83mmol/L； 2016-03-08骨穿提示急性淋巴細(xì)胞白血?。↙3型，原始淋巴細(xì)胞占59%）見圖1; 流式細(xì)胞學(xué)檢查提示44.83%（占全部有核細(xì)胞）為惡性B幼稚細(xì)胞見圖2，表達CD19，CD22，CD10， CD38

6、，CD79a， HLA-DR，部分表達CD20，不表達CD3，CD2，CD5，CD4，CD7，CD8，CD123，CD34， CD117，CD1a， cCD3, CD13，CD33，MPO，TDT，cIgM，CD56?；驒z測提示E2A/PBX1基因陽性。胸部CT未見異常，腹部B超提示脂肪肝。診治經(jīng)過：入院后完善相關(guān)檢查，給予止痛及對癥治療?；颊邿o血鈣水平升高及血磷水平下降，無堿性磷酸酶升高，甲狀旁腺區(qū)無腫塊，可排除甲狀旁腺癌。骨穿未見轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞及異常漿細(xì)胞，可排除骨轉(zhuǎn)移癌及不分泌性多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞，明確診斷為急性淋巴細(xì)胞白血?。˙細(xì)胞性）。因未行c-myc基因檢測，雖然骨髓形態(tài)上考

7、慮L3型急性淋巴細(xì)胞白血病，仍不能明確是否為Burkitts淋巴瘤/白血病。治療上完善化療前臟器評估，2016-03-09開始行預(yù)化療（環(huán)磷酰胺針200mg D1-3,醋酸潑尼松片85mg D1-7），加強堿化水化治療，預(yù)化療第2天患者自覺髖關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，停止口服止痛藥。2016-03-16行VDCLP方案化療1療程，化療過程順利，化療第15天復(fù)查骨穿提示緩解骨髓象（骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞比值減低形態(tài)正常，占1.5%）。2016-04-11行腰穿+鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞白血?。ò⑻前?0mg+甲氨蝶呤10mg+地塞米松5mg），患者病情好轉(zhuǎn)于13/4出院。出院3天后患者無明顯誘因出現(xiàn)睪丸及陰莖

8、疼痛，陣發(fā)性加重，可自行緩解。疼痛發(fā)作次數(shù)增多?；颊邽榇嗽俅稳朐?。入院后完善檢查骨髓象提示ALL緩解。流式細(xì)胞學(xué)檢查見占全部有核細(xì)胞0.92%異常表達CD19+ CD20+ CD10+ CD34dim見圖3。復(fù)查胸部CT未見異常；腹部B超仍提示脂肪肝；男性生殖系統(tǒng)超聲提示雙側(cè)附睪頭囊性病變（囊腫？）；盆腔MRI平掃增強未見異常；骶骨+腰椎MRI平掃提示L5椎體上緣異常信號，骶2-5骨質(zhì)破壞并周圍軟組織腫塊，考慮白血病浸潤，骶2左側(cè)異常信號，考慮壞死見圖4 ?；颊邼u進出現(xiàn)會陰部麻木、骶尾部疼痛及大小便困難，結(jié)合影像學(xué)檢查考慮腰骶椎白血病浸潤，馬尾綜合征。治療上給予營養(yǎng)神經(jīng)、抑制骨質(zhì)破壞（唑來膦酸

9、針）及脫水治療，于28/4開始行CAM方案化療1療程，患者骶尾部疼痛、會陰部麻木及大小便困難均無明顯緩解，患者及家屬要求自動出院。圖1 骨髓形態(tài)學(xué)圖2 流式免疫分析圖3 流式免疫分析圖4 骶骨+腰椎MRI討論急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）好發(fā)于兒童及青少年，在兒童急性白血病中占75%-80%1,2。成人ALL患者生物學(xué)特征多樣，臨床異質(zhì)性大3。該患者起病初無感染、出血及貧血的癥狀，無肝脾淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)輕度異常，僅以骨痛為突出表現(xiàn)，容易讓臨床醫(yī)師誤診。骨病包括骨痛和病理性骨折，是ALL的表現(xiàn)之一4，X線表現(xiàn)為：干骺端透亮帶，蟲蝕樣改變，骨膜反應(yīng)，溶骨性骨質(zhì)破壞，骨密度下降，穿鑿樣破壞及椎體塌陷

10、5。其發(fā)生率在兒童ALL中約占20%4，比成人ALL發(fā)病率高，因生長中的骨骼是白血病細(xì)胞增殖的重要場所，但多發(fā)性骨質(zhì)破壞少見6。骨痛與白血病細(xì)胞極度增殖、骨髓腔壓力過大及骨質(zhì)疏松有關(guān)7。ALL患者骨質(zhì)破壞的確切病因目前并不清楚，可能與白血病細(xì)胞異常合成并釋放甲狀旁腺激素有關(guān)8。Soni等報道過ALL同時合并高鈣血癥患兒發(fā)生嚴(yán)重骨質(zhì)破壞，其外周血中白細(xì)胞數(shù)目正常且僅有少量原始細(xì)胞6。目前認(rèn)為，骨質(zhì)破壞與高鈣血癥相關(guān)。成人血液腫瘤伴發(fā)高鈣血癥常見于多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，后者中又以成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病發(fā)生率最高，達50%-70%9，低度惡性淋巴瘤發(fā)生高鈣血癥少見，僅1%-2%。惡性疾病引起高鈣血

11、癥的原因，一方面與腫瘤細(xì)胞破壞局部骨組織有關(guān)，另一方面與體液腫瘤衍生因子介導(dǎo)的破骨性骨質(zhì)吸收有關(guān)10。細(xì)胞因子，包括維生素D類固醇、PGE2、IL-6和TNF-等可能參與其中11。同時破骨細(xì)胞從造血祖細(xì)胞衍生而來，針對這些細(xì)胞因子產(chǎn)生應(yīng)答，加劇骨質(zhì)破壞。近來研究顯示RANKL及PThrP也可能參與導(dǎo)致高鈣血癥。Hino M等報道在急性T淋巴細(xì)胞白血?。ˋTL）中高鈣血癥與白血病細(xì)胞過度表達RANKL具有相關(guān)性11。RANKL可介導(dǎo)造血祖細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞12。另有研究顯示在ATL中細(xì)胞因子MIP-1可導(dǎo)致白血病細(xì)胞過度表達RANKL13。PThrP通過調(diào)整腎小管上皮細(xì)胞的鈣磷代謝、促進腎源性維

12、生素D的產(chǎn)生、刺激破骨細(xì)胞活性促進骨質(zhì)吸收，導(dǎo)致高鈣血癥14。盡管已經(jīng)有Oda N15等及Hibi S16等的研究證實血PThrP水平與白血病細(xì)胞增殖、高鈣相關(guān)，但尚未得出肯定的結(jié)論。ALL伴有骨質(zhì)破壞患者的預(yù)后一直在爭論中，因為患者數(shù)量少，難以通過大樣本回顧性分析得出客觀的結(jié)論。Rajantie J17等及Kai T18等研究分析起病時伴有骨質(zhì)破壞的ALL患兒預(yù)后相對較好.而另一項回顧性研究顯示骨質(zhì)破壞與ALL患兒的預(yù)后無相關(guān)性19。而該患者在骨髓緩解期進行性出現(xiàn)新發(fā)的骨質(zhì)破壞及椎旁軟組織腫塊，提示疾病進展，預(yù)后差。分析其原因，該患者原發(fā)病類型可能為Burkitt淋巴瘤/白血病，其進展迅速，

13、預(yù)后不良，同時可能存在目前尚未發(fā)現(xiàn)的提示不良預(yù)后的危險因素，通過二代測序或許會有所發(fā)現(xiàn)。雙膦酸鹽具有抑制骨質(zhì)破壞的作用，已廣泛應(yīng)用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤骨病的治療20。而該患者應(yīng)用唑來膦酸后并沒有顯著的疼痛減輕， 可能與原發(fā)病沒有得到控制有關(guān)。該患者行一療程CAM方案化療后，包括骨痛及會陰部麻木、大小便困難無明顯緩解，提示治療效果欠佳。對于L3型ALL，同時伴有髓外浸潤的患者，應(yīng)選用強化治療方案，如HyperCVAD方案、CALGB方案等。綜上所述，以多發(fā)骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)的ALL臨床發(fā)病率低，其白細(xì)胞計數(shù)往往正常，易給臨床診斷帶來困難，結(jié)合骨髓形態(tài)學(xué)檢查可以確診?；颊呖赡馨橛懈哜}血癥，其

14、發(fā)生可能與白血病細(xì)胞分泌PTHrP、RANKL、MIP-1及其他細(xì)胞因子促進破骨細(xì)胞衍生及活化有關(guān)。目前無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，預(yù)后尚無定論。參考文獻Jabbour EJ, Faderl S, Kantarjian HM. Adult acute lymphoblastic leukemia. Mayo Clin Proc 2005;80:1517-1527.Esparza SD, Sakamoto KM. Topics in pediatric leukemia-acute lymphoblastic leukemia. MedGenMed 2005;7:23.秘營昌.中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷

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