（推薦精選）免疫治療最新進(jìn)展

1、免疫治療新進(jìn)展PD-1/PD-L1抑制劑NivolumabPembrolizumabAtezolizumabMEDI4736等CAR-T療法開啟精準(zhǔn)治療時代1 Nivolumab對比多西他賽用于經(jīng)治晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌鱗癌III期臨床研究：CheckMate 017Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-1352 Nivolumab improves OS compared to Docetaxel in Advanced Squamous-Cell NSCLCNivolumabDocetaxelHazard ratio（95% Cl）P-

2、valueN1351370.59（0.44,0.79）0.00025Number of deaths86113Median OS，Month（95% Cl）9.2（7.3,13.3）6（5.1,7.3）1-year OS（95% Cl）42（34-50）24（17-31）Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-1353 Nivolumab improves PFS compared to Docetaxel in Advanced Squamous-Cell NSCLCNivolumabDocetaxelHazard ratio（95% Cl）

3、P-valueN1351370.62（0.47,0.81）0.0004Number of events105122Median PFS，Month（95% Cl）3.5（2.1,4.0）2.8（2.1,3.5）1-year PFS（95% Cl）21（14-28）6（3-12）Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-1354 Treatment-Related Adverse Events Reported in at Least 5% of PatientsNivolumabDocetaxelNumber of events131129Any

4、 Grade76111Grade3 or 4971Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-1355 PD-L1 expression was neither prognostic nor predictive of efficacy in patients with squamous-cell NSCLCBrahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-1356 結(jié)論Nivolumab是第一個證實在經(jīng)治晚期NSCLC鱗癌中總生存獲益明顯優(yōu)于多西他賽的PD-1抑制劑。 降低41死亡風(fēng)險(HR 0.59;P=

5、0.00025) 1年OS率：42 vs 24% - 中位OS: 9.2月vs 6.0月 所有次要終點(diǎn)中一致性觀察到Nivolumab較多西他賽的優(yōu)效性。 ORR：20 vs 9% (P=0.0083) 1年P(guān)FS率：21 vs 6.4%; 中位PFS：3.5月 vs 2.8月(HR 0.62; P=0.0004) Nivolumab療效獲益與PD-L1表達(dá)水平無相關(guān)性。Nivolumab安全性良好，優(yōu)于多西他賽，與以往研究數(shù)據(jù)一致。美國FDA 2015.3.4日批準(zhǔn)Nivolumab用于轉(zhuǎn)移性NSCLC鱗癌一線含鉑雙藥化療后進(jìn)展的二線適應(yīng)癥。7 Nivolumab對比多西他賽治療晚期非鱗NS

6、CLC的隨機(jī)III期臨床研究：CheckMate 057試驗結(jié)果Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB1098 主要終點(diǎn)：OSLuis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB1099 OS: 根據(jù)基線PD-L1表達(dá)量Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB10910 次要終點(diǎn)：PFSLuis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB10911 客觀緩解率ORRLuis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB10912 治療安全性及匯總Luis Paz-Ares, et

7、al. ASCO 2015 LAB10913 總結(jié)Nivolumab是第一個顯示與多西他賽相比對于既往接受治療的晚期非鱗NSCLC患者能顯著提高OS的PD-1抑制劑 死亡風(fēng)險下降27% (HR=0.73; P=0.0015)與多西他賽相比，Nivolumab顯著提高ORR (P=0.0246)PD-L1從最低的表達(dá)水平(1%)開始即對nivolumab療效有預(yù)測價值在不同的PD-L1表達(dá)組中均顯示, Nivolumab組中位OS幾乎是多西他賽組兩倍不表達(dá)PD-L1的患者兩組OS無差異表達(dá)PD-L1的患者Nivolumab組ORR幾乎是多西他賽組三倍Nivolumab安全性優(yōu)于多西他賽, 與既往

8、研究保持一致CheckMate057是第二個顯示對于晚期NSCLC患者Nivolumab療效優(yōu)于多西他賽的III期臨床研究Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109Pembrolizumab:第二個獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用的PD-1抑制劑PD-L1表達(dá)與Pembrolizumab的療效關(guān)系Garon EB, et al. N Engl J Med, 2015; 372(21): 2018-2028結(jié)論：以PD-L1陽性50%來選擇晚期非小細(xì)胞肺癌患者，可以提高Pembrolizumab的治療效應(yīng)其他Check Point抑制劑Atezolizumab阿斯利康的MEDI

9、4736以及國內(nèi)廠家開發(fā)的check point抑制劑（目前尚無臨床數(shù)據(jù)）Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010對比Atezolizumab （MPDL3280A）和多西他賽用于NSCLC二三線治療的隨機(jī)II期研究 （POPLAR）的療效、安全性和預(yù)測標(biāo)志物結(jié)果Efficacy, Safety and predictive biomarker results from a randomized Phase II study comparing atezolizumab (MPDL3280A) vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (

10、POPLAR)Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010結(jié)論：隨機(jī)II期研究POPLAR顯示出一種趨勢: PD-L1表達(dá)增加與生存延長相關(guān)使用高敏感性和高特異性的SP142 IHC方法檢測腫瘤細(xì)胞（TC）和腫瘤浸潤細(xì)胞（IC）上的PD-L1，并且證實其可作為Atezolizumab在NSCLC的預(yù)測性診斷標(biāo)志物與化療，Atezolizumab耐受性良好，且安全性數(shù)據(jù)同之前研究一致Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010CAR-T療法CAR-TCD19針對急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL ），CAR-TCD20針對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）CAR-TCD30治療霍奇金淋巴瘤 相對安全、可行、有效對多種類型的化學(xué)療法抵抗的白血病有顯著的治療效果。CART-EGFR治療肺癌和其它實體腫瘤的臨床研究數(shù)據(jù)即將公布！ CAR-T治療存在的問題1. 插入突變：CAR技術(shù)將外源性基因序列整合到T細(xì)胞內(nèi)，理論上正常T細(xì)胞可能發(fā)生基因突變繼發(fā)腫瘤。2. 脫靶效應(yīng)：若CAR針對的抗原不僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，而在正常組織中亦有表達(dá)，則CAR-T細(xì)胞將同時攻擊正常組織，造成組織臟器損傷、自身免疫性疾病或免疫缺陷。3. 炎癥反應(yīng)：CAR-T細(xì)胞輸注后在體內(nèi)腫瘤抗原的刺激下活化，分泌大量IFN-