齊魯醫(yī)學(xué)川威-肺動(dòng)脈高壓

1、“2010年中國(guó)肺高血壓診治指南”推薦藥物 川威鹽酸法舒地爾注射液介紹2021/10/23 星期六12010年中國(guó)肺高血壓診治指南 肺血管擴(kuò)張劑2021/10/23 星期六2川威Rho激酶抑制劑化學(xué)名：鹽酸法舒地爾 5-異喹啉磺酰胺衍生物，具有親脂 性和親水性，親脂性決定藥物容易 透過血腦屏障醫(yī)保乙類，08年科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)國(guó)際上唯一一個(gè)已用于臨床的Rho 激酶抑制劑21世紀(jì)以來正成為全世界學(xué)者對(duì)于 心腦血管及其他疾病新研究熱點(diǎn)HClFasudil Hydrochloride2021/10/23 星期六3ROK （Rho激酶）ROK 分兩個(gè)亞型，在哺乳動(dòng)物大多數(shù)組織內(nèi)均有表達(dá)。ROCK I 在非

2、神經(jīng)元組織表達(dá)，包括心、肺、腎、骨骼肌等； ROCK II在腦內(nèi)表達(dá)，隨年齡而增加。 病理狀態(tài)下（如外傷/腫瘤/變性等，包括神經(jīng)系統(tǒng)的缺血/缺氧 /炎癥/脫髓鞘/脊髓神經(jīng)損傷）， ROK被異常激活；被激活的 ROK再通過激活兩個(gè)靶點(diǎn) （骨架蛋白/炎細(xì)胞），參與加重心 腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。2021/10/23 星期六4 Rho激酶活化的病理過程2021/10/23 星期六5Rho機(jī)制心血管領(lǐng)域出版物檢索Abbreviated Journal TitleImpactFactorRankingCIRCULATION 美國(guó)循環(huán)12.7551J AM COLL CARDIOL 美國(guó)心臟病學(xué)院周刊 1

3、1.0542CIRC RES 循環(huán)研究 9.7213EUR HEART J 歐洲心臟雜志7.9244CARDIOVASC RES 心血管研究6.1275J MOL CELL CARDIOL 分子與細(xì)胞心臟病雜志5.2466TRENDS CARDIOVAS MED 心血管醫(yī)學(xué)發(fā)展 5.1297NAT CLIN PRACT CARD 自然心血管醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐 4.7438BASIC RES CARDIOL 心臟病基礎(chǔ)研究4.3339HEART RHYTHM 心率4.20310HEART 心臟4.14111CIRC J 循環(huán)雜志 2.37325J CARDIOVASC PHARM 心血管藥理學(xué)雜志 2

4、.02333PEDIATR CARDIOL 小兒科心臟病雜志 0.86865CHINESE MED J 中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版） 0.721*2021/10/23 星期六6川威肺動(dòng)脈高壓的治療2021/10/23 星期六7 1. 肺動(dòng)脈高壓（PAH） IPAH 可遺傳性BMPR2ALK1,endoglin未知 藥物和毒素誘導(dǎo)的 相關(guān)性PAH 結(jié)締組織病 HIV感染 門靜脈高壓 左向右分流先心病 血吸蟲病 慢性溶血性貧血 肺靜脈閉塞疾?。≒VOD）和/或肺毛細(xì)血管瘤樣增生?。≒CH）3.肺部疾病或低氧性肺高壓2. 左心疾病引起的肺高壓 4. 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓 (CTEPH) 肺高壓分類（W

5、HO,Dana Point,2008） 對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入 COPD 間質(zhì)性肺疾病 其他伴有阻塞性或限制性通氣障礙的肺病 睡眠呼吸障礙 慢性高原病 支氣管肺發(fā)育不良 (BPD) 發(fā)育異常 收縮性心力衰竭 舒張功能障礙 心臟瓣膜病5. 病因未明和/或多因素引起的肺高壓血液系統(tǒng)功能失調(diào) 骨髓異常增生; 脾切除系統(tǒng)性疾病 肺朗漢氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥， 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病代謝性疾病 糖原累積癥、家族性脾性貧血、甲狀腺疾病 先天性心臟病 左向右分流先心病之外先心病其它: 腫瘤性阻塞, 纖維組織性縱膈炎、 透析慢性腎功能不全2021/10/23 星期六8肺動(dòng)脈高壓 我們面臨的新挑戰(zhàn) 肺動(dòng)脈高壓 病因復(fù)雜

6、 機(jī)制不清 病死率高 預(yù)后極差 漏診率高達(dá)70 治療方案不統(tǒng)一 費(fèi)用高 肺動(dòng)脈高壓 (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH )2021/10/23 星期六9NYHA心功能分級(jí)中位存活期(月)NYHA I級(jí)和II級(jí)58.6NYHA III級(jí)31.5NYHA IV級(jí)6.0DAlonzo et al. Ann Intern Med 1991;115:343-9NIH注冊(cè)研究 存活率 1 年3 年5 年68%48%34%“傳統(tǒng)” 治療下中位存活期 = 2.8 年肺動(dòng)脈高壓 心血管系統(tǒng)的“惡性腫瘤”2021/10/23 星期六10最新診斷標(biāo)準(zhǔn)：海平面，靜息時(shí)，右心導(dǎo)管

7、所有類型肺高壓：肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）25mm Hg； 診斷肺動(dòng)脈高壓，尚需排除左心功能不全、毛細(xì)血管后肺高壓，如肺毛細(xì)血管嵌頓壓 （PCWP）或左房壓（LAP）或左心室舒張末期壓（LVEDP）15 mmHg ，PVR3 WOOD 新指南刪除 肺動(dòng)脈收縮壓35mmHg，運(yùn)動(dòng)時(shí)mPAP30 mmHg肺高壓的實(shí)質(zhì)是肺血管阻力（PVR）的增加 肺動(dòng)脈壓力只是表現(xiàn)形式，PAP=PVRCO 嚴(yán)重患者，肺動(dòng)脈壓可能并不很高，即肺動(dòng)脈壓與病情不成正比 患者癥狀和預(yù)后取決于PVR對(duì)右心功能和心排血量的影響肺動(dòng)脈高壓定義 血流動(dòng)力學(xué)概念2021/10/23 星期六11TimePAPPVRCOPre-sympt

8、omatic/ CompensatedSymptomatic/ DecompensatingSymptom ThresholdRV FailureDeclining/ DecompensatedPVR= PAP-PCWCORAP肺動(dòng)脈高壓 進(jìn)行性疾病2021/10/23 星期六121.Rho激酶抑制劑肺動(dòng)脈高壓的治療 2021/10/23 星期六13 肺高壓患者Rho激酶活性增加特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者(IPAH)的肺動(dòng)脈血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組(Control)Circ J 2006: 7:174-1782021/10/23 星期六14 Rho激酶

9、抑制劑法舒地爾是最早發(fā)現(xiàn)的Rho激酶抑制劑，1996年在日本上市最早用于防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣及其引起的腦缺血癥狀近年對(duì)肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)Rho激酶與肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)肺動(dòng)脈高壓時(shí)Rho激酶活性增加，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、肺動(dòng)脈平滑肌收縮和增殖、肺動(dòng)脈壓增加2021/10/23 星期六15 Rho激酶抑制劑Rho激酶抑制劑通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)活性使肌球蛋白輕鏈(MLC)脫磷酸，肺血管平滑肌舒張保護(hù)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)NO合成釋放，減輕肺血管壁炎癥，緩解肺動(dòng)脈平滑肌痙攣，降低肺動(dòng)脈壓2021/10/23 星期六16上調(diào)eNOS活性，改善內(nèi)皮

10、細(xì)胞功能 低氧引起的eNOS表達(dá)的降低是通過Rho激酶介導(dǎo)的。fasudil可以上調(diào)eNOS的表達(dá)，防治低氧誘導(dǎo)的PAHCirculation. 2002;106:57-622021/10/23 星期六17減輕炎性反應(yīng)，降低肺動(dòng)脈壓力Heart Vessels 2010,255:144-149 法舒地爾通過降低hsCRP，明顯降低肺動(dòng)脈壓力肺動(dòng)脈壓力的改變P0.052021/10/23 星期六18冠狀動(dòng)脈狹窄處 Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z抑制平滑肌收縮，舒張肺血管不同于其他血管擴(kuò)張劑，法舒地爾對(duì)全身血管系統(tǒng)擴(kuò)張小于肺血管系統(tǒng)，這

11、是法舒地爾對(duì)肺動(dòng)脈高壓治療的另一優(yōu)點(diǎn)。 2021/10/23 星期六19Rho激酶抑制劑治療PAH*p0.005, p0.05, p25mmHg，PVR（肺血管阻力）3Wood U IPAH（特發(fā) ）或 CTD-PAH（結(jié)締組織病相關(guān)的肺高壓） 年齡 14-65歲；WHO肺高壓功能 II-III級(jí)，病情穩(wěn)定 擬行右心導(dǎo)管檢查和急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn) 方法：吸入萬他維和泵入法舒地爾2021/10/23 星期六23結(jié)果：吸入萬他維和泵入法舒地爾對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響的比較同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院 肺循環(huán)科 荊志成川威對(duì)PAH患者急性血流動(dòng)力學(xué)影響研究2021/10/23 星期六24結(jié)論初步研究結(jié)果提示：靜脈泵入法舒地爾具有和吸入伊洛前列素類似的選擇性肺血管擴(kuò)張作用，對(duì)體循環(huán)血壓影響明顯小于對(duì)肺循環(huán)影響和吸入伊洛前列素相比，法舒地爾增加PAH患者CO作用較強(qiáng)急性期用藥安全，耐受性良好2021/10/23 星期六25 方法：靜脈內(nèi)應(yīng)用 靜脈內(nèi)： 60mg，Bid，加入2