注射用利奈唑胺立項(xiàng)報(bào)告

1、注射用利奈唑胺立項(xiàng)報(bào)告品種基本情況1.1 藥品名稱通用名稱： 商品名稱：通用名利奈唑胺注射液英文名Linezolid Injection漢語(yǔ)拼音Linaizuoan Zhusheye擬用商品名斯沃Zyvox化學(xué)名（S）-N3-3-氟-4-（4-嗎啉基）苯基-2-氧代-5-惡唑烷基甲基-乙?；?.2 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)式 分子式:C16H20FN3O4 分子量:337.351.3 藥理類型及作用機(jī)制 藥理類型體外試驗(yàn)和臨床使用結(jié)果均表明利奈唑胺對(duì)以下微生物的大多數(shù)菌株具有抗菌活性：需氧的和兼性的革蘭氏陽(yáng)性致病菌，屎腸球菌(僅指耐萬(wàn)古霉素的菌珠)，金黃色葡萄球菌(包括耐甲

2、氧西林的菌珠)，無(wú)乳鏈球菌、肺炎鏈球菌(包括對(duì)多藥耐藥的菌株mdrsp)，化膿性鏈球菌。下列菌株中至少90%體外最低抑菌濃度(mic)低于或等于利奈唑胺的敏感范圍：需氧的和兼性的革蘭氏陽(yáng)性致病菌、糞腸球菌(包括耐萬(wàn)古霉素的菌珠)、屎腸球菌(萬(wàn)古霉素敏感的菌珠)、表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)、嗜血葡萄球菌屬、草綠色鏈球菌屬、需氧的和兼性的革蘭氏陰性致病菌、多殺巴斯德菌。該數(shù)據(jù)僅為體外研究資料，其臨床意義尚不明確，尚未通過(guò)充分的及嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究證實(shí)利奈唑胺臨床上用于治療由這些微生物引起的感染的安全性和有效性。1.3.2 作用機(jī)制利奈唑胺是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，與細(xì)菌50s亞基上核糖體r

3、na的23s位點(diǎn)結(jié)合，從而阻止形成70s始動(dòng)復(fù)合物，前者為細(xì)菌轉(zhuǎn)譯過(guò)程中非常重要的組成部分。由于利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，抑制mrna與核糖體連接，從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。研究表明通常導(dǎo)致陽(yáng)性細(xì)菌對(duì)作用于50s核糖體亞單位的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的基因?qū)芜虬窡o(wú)影響，包括存在修飾酶、主動(dòng)外流機(jī)制以及細(xì)菌靶位修飾和保護(hù)作用。時(shí)間殺菌曲線研究結(jié)果表明利奈唑胺為腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑，為大多數(shù)鏈球菌菌株的殺菌劑。1.4 制劑劑型、規(guī)格 劑型：靜脈注射液 規(guī)格：300ml:600mg；100ml：200mg1.5 適應(yīng)癥、用法用量、主要不良反應(yīng) 適應(yīng)癥： 1、耐萬(wàn)

4、古霉素的屎腸球菌引起的感染，包括并發(fā)的菌血癥；2、院內(nèi)獲得性肺炎(hap)，致病菌為金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)或肺炎鏈球菌(包括多藥耐藥的菌株mdrsp)。如果已證實(shí)或懷疑存在革蘭氏陰性致病菌感染，臨床上需要聯(lián)合應(yīng)用抗革蘭氏陰性菌的藥物；3、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(ssti)，包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)、化膿鏈球菌或無(wú)孔鏈球菌引起。尚無(wú)利奈唑胺用于治療褥瘡的研究。只有當(dāng)微生物實(shí)驗(yàn)檢查顯示敏感性革蘭氏陽(yáng)性菌感染時(shí)才應(yīng)該使用利奈唑胺治療復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染。如果已證實(shí)或懷疑同時(shí)存在革蘭氏陰性致病菌感染，在沒(méi)有

5、其他有效治療措施時(shí)才使用利奈唑胺，還必須聯(lián)合應(yīng)用抗革蘭氏陰性菌的藥物；4、非復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染，由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌珠)所致；5、社區(qū)獲得性肺炎(cap)及伴發(fā)的菌血癥，由肺炎鏈球菌(包括對(duì)多藥耐藥的菌株mdrsp)，或由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌珠)所致。用法用量：治療由革蘭氏陽(yáng)性致病敏感菌引起的下列感染時(shí)的推薦劑量：治療復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥、院內(nèi)獲得性肺炎，成人和青少年(12歲及12歲以上，下同)每12小時(shí)靜注或口服(片劑或口服混懸劑)600mg，兒童患者(剛出生至11歲，下同)每8小時(shí)靜注或口服(片劑或口服混懸劑)1

6、0mg/kg。連續(xù)治療10-14天。治療萬(wàn)古霉素耐藥的屎腸球菌感染及伴發(fā)的菌血癥，成人和青少年每12小時(shí)靜注或口服(片劑或口服混懸劑)600mg，兒童患者每8小時(shí)靜注或口服(片劑或口服混懸劑)10mg/kg。連續(xù)治療14-28天。治療單純性皮膚或皮膚軟組織感染，成人每12小時(shí)口服400mg，青少年每12小時(shí)口服600mg。兒童患者5歲，每8小時(shí)按10mg/kg口服；5-11歲，每12小時(shí)按10mg/kg口服。連續(xù)治療10-14天。甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(mrsa)感染的成人患者，用利奈唑胺600mg每12小時(shí)一次進(jìn)行治療。所有的新生兒童患者應(yīng)按10mg/kg，每8小時(shí)一次，連續(xù)使用7天的方

7、案給藥。大多數(shù)出生7天以內(nèi)的早產(chǎn)(34孕周)患兒較足月兒和其他嬰兒對(duì)利奈唑胺的系統(tǒng)清除率低，且全身藥物暴露量(auc)值大，因此初始劑量應(yīng)為10mg/kg每12小時(shí)給藥，當(dāng)臨床效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮按劑量為10mg/kg每8小時(shí)給藥當(dāng)從靜脈給藥轉(zhuǎn)換成口服給藥時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。對(duì)起始治療時(shí)應(yīng)用利奈唑胺注射液的患者，醫(yī)生可根據(jù)臨床狀況，予以利奈唑胺片劑或口服混懸液繼續(xù)治療。無(wú)論是靜脈給藥還是口服給藥，如果沒(méi)有完成整個(gè)治療過(guò)程，可能會(huì)降低治療效果，并且增加細(xì)菌耐藥發(fā)生的可能。利奈唑胺靜脈注射液應(yīng)在30至120分鐘內(nèi)靜脈輸注。不能將此靜脈輸液袋串聯(lián)在其他靜脈給藥通路中。不可在此溶液中加入其他藥物。如果利奈唑

8、胺靜脈注射需與其它藥物合并應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)每種藥物的推薦劑量和給藥途徑分別應(yīng)用。利奈唑胺靜脈注射液與下列藥物通過(guò)y型接口聯(lián)合給藥時(shí)，可導(dǎo)致物理性質(zhì)不配伍：二性霉素b、鹽酸氯丙嗪、地西泮、噴他瞇異硫代硫酸鹽、紅霉素乳糖酸脂、苯妥英鈉和甲氯芐啶-磺胺甲基異惡唑。此外，利奈唑胺靜脈注射液與頭孢曲松鈉合用可致二者的化學(xué)性質(zhì)不配伍。如果同一靜脈通路用于幾個(gè)藥物依次給藥，在應(yīng)用利奈唑胺靜脈注射液前及使用后，須輸注與利奈唑胺靜脈注射液和其它藥物可配伍的溶液。能與利奈唑胺靜脈注射液配伍的靜脈注射液有：5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、乳酸林格氏液。利奈唑胺靜脈注射液為無(wú)色至淡褐色的澄明液體，隨著時(shí)間延長(zhǎng)可加

9、深，但不負(fù)面影響藥物的含量(在有效期內(nèi))。應(yīng)在靜脈給藥前目測(cè)是否有微粒物質(zhì)，用力擠壓輸液袋以檢查細(xì)微的滲漏。若發(fā)現(xiàn)問(wèn)題則不能使用。1.5.3 主要不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉、頭痛和惡心。其他不良事件有嘔吐、失眠、便秘、皮疹、頭暈、發(fā)熱、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味覺(jué)改變、舌變色、瘙癢。利奈唑胺上市后見(jiàn)于報(bào)道的不良反應(yīng)有骨髓抑制(包括貧血、白細(xì)胞減少、各類血細(xì)胞減少和血小板減少)、周圍神經(jīng)病和視神經(jīng)病(有的進(jìn)展至失明)、乳酸性酸中毒。這些不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(超過(guò)28天)的患者中。利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物(包括抗抑郁藥物如：選擇性5-羥色胺再攝

10、取抑制劑ssris)的患者中，有5-羥色胺綜合征的報(bào)道。禁忌：本品禁用于已知對(duì)利奈唑胺或本品其他成份過(guò)敏的患者。(利奈唑胺注射液中的非活性成分有：枸櫞酸鈉、枸櫞酸、葡萄糖。利奈唑胺口服干混懸劑中含苯丙氨酸) 利奈唑胺上市后的臨床應(yīng)用中，有骨髓抑制報(bào)道(包括貧血、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少和血小板減少)(參見(jiàn)警告)。曾有周圍神經(jīng)病和視神經(jīng)病變有時(shí)進(jìn)展至失明的報(bào)道。應(yīng)用利奈唑胺過(guò)程中，有乳酸性酸中毒的報(bào)道。雖然上述報(bào)道主要出現(xiàn)在應(yīng)用利奈唑胺超過(guò)推薦的最長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間(28天)的患者中，但在用藥時(shí)間較短的患者中也有報(bào)道。利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物，包括抗抑郁藥物如:選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI

11、s)的患者中，有5-羥色胺綜合征的報(bào)告(見(jiàn)注意事項(xiàng))。在利奈唑胺應(yīng)用的過(guò)程中有驚厥的報(bào)道(見(jiàn)注意事項(xiàng))。過(guò)敏性反應(yīng)、血管性水腫、描述為StevensJohnson綜合征的皮膚水皰也有報(bào)道。這些不良事件可能由于其嚴(yán)重性、報(bào)告的頻度、與利奈唑胺可能的相關(guān)性，或同時(shí)伴有以上多種因素而被列出。由于上述事件為自發(fā)性報(bào)告，無(wú)法知曉其來(lái)源于多人樣本的患者人群，故不能對(duì)其發(fā)生率進(jìn)行估計(jì)，也不能準(zhǔn)確地判定其與用藥的因果關(guān)系。1.6利奈唑胺屬于人工合成抗生素，為化學(xué)藥物注冊(cè)6類，是美國(guó)Pfizer公司研發(fā)的第一個(gè)惡唑烷酮類抗菌藥，2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市?？捎糜谥委熡研柩醯母锾m陽(yáng)性菌引起的感染。利奈唑胺是

12、在美國(guó)和全世界批準(zhǔn)應(yīng)用的惡唑烷酮類人工合成抗生素的第一個(gè)藥物。同時(shí)也是近40年來(lái)第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)用來(lái)治療MRSA的感染藥物。二、立題背景利奈唑胺的用于治療臨床多種嚴(yán)重感染和耐藥菌株感染疾病的治療。是一種新型作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素，對(duì)耐藥菌株將會(huì)產(chǎn)生良好的療效。目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有生產(chǎn)廠家。該產(chǎn)品的零售價(jià)格480元/0.6mg，有一定的價(jià)格空間；且本品為國(guó)家醫(yī)保乙類品種，利于銷售推廣。品種的特點(diǎn)利奈唑胺是在美國(guó)和全世界批準(zhǔn)應(yīng)用的惡唑烷酮類人工合成抗生素的第一個(gè)藥物。同時(shí)也是近40年來(lái)第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)用來(lái)治療MRSA的感染藥物。用于治療革蘭陽(yáng)性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或確

13、診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)感染。惡唑烷酮類藥物是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抑制劑，對(duì)DNA和RNA無(wú)影響。研究提示其能與核糖體50S亞基結(jié)合，但是對(duì)30S亞基無(wú)親和力。利奈唑胺干擾fMet-tRNA與P位點(diǎn)的結(jié)合，抑制70S復(fù)合物的形成。利奈唑胺的結(jié)合可以抑制肽鍵形成過(guò)程中肽鏈由A位點(diǎn)向P位點(diǎn)移位，它不像氯霉索和林可霉索一樣抑制肽基轉(zhuǎn)移酶，主要通過(guò)與P位點(diǎn)的結(jié)合，從而抑制細(xì)菌起始復(fù)合物的形成。這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，決定了它與其它擾菌藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥，故對(duì)肽基轉(zhuǎn)移酶抑制劑氯霉索和林可霉索耐藥的細(xì)菌依然有

14、效。利奈唑胺人工合成特點(diǎn)：1、合成工藝是一條全新的工藝路線，不僅避專利，而且申報(bào)了自已的專利。中間體為新化合物，有化合物專利，具核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)。專利號(hào)CN201110033294.4。2、工藝中不用迭氮化鈉，生產(chǎn)安全。3、手性合成，生產(chǎn)成本低，每公斤成本不超過(guò)2000元。4、工藝成熟，過(guò)程控制、中間體質(zhì)量指標(biāo)齊全。一旦與企業(yè)簽約，即可進(jìn)行工藝移交和中試。5、產(chǎn)品質(zhì)量與斯沃相當(dāng)，雜質(zhì)種類與斯沃完全相同。6、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已完成方法學(xué)驗(yàn)證，已分離或合成十個(gè)雜質(zhì)對(duì)照品（三個(gè)工藝雜質(zhì)，兩個(gè)藥典雜質(zhì)，五個(gè)分解雜質(zhì)）。7、制劑有口服固體制劑和注射劑兩種劑型。固體制劑在人工胃液、PH3.8緩沖液、PH4.7緩沖液和

15、PH6.8緩沖液中溶出行為與進(jìn)口藥斯沃一致。四、國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)等情況以利奈唑胺為關(guān)鍵詞，有26篇專利，未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的侵犯他人知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況。五、綜合分析對(duì)上述申報(bào)利奈唑胺的立題背景、品種特點(diǎn)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況的概述，利奈唑胺可治療臨床多種嚴(yán)重感染和耐藥菌株的感染。作為一種人工合成的新型抗菌藥，其獨(dú)特的作用機(jī)制決定了對(duì)耐藥菌株將會(huì)產(chǎn)生良好的療效。目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有生產(chǎn)廠家。該產(chǎn)品的零售價(jià)格480元/0.6mg，有一定的價(jià)格空間；且本品為國(guó)家醫(yī)保乙類品種，利于銷售推廣。六、參考文獻(xiàn)1 趙文艷,張健.利奈唑胺的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)及其防治J. 藥物不良反應(yīng)雜志. 2012(05) 2 陳璋璋,呂遷洲.利奈唑胺相關(guān)血小板減少的危險(xiǎn)因素分析J. 藥物不良反應(yīng)雜志. 2012(04) 3 黃進(jìn),張華峰,吳蕾,劉陽(yáng)陽(yáng),葉陽(yáng)敏. 腎功能不全與腎功能正常患者應(yīng)用利奈唑胺致血小板減少發(fā)生情況分析J. 藥物不良反應(yīng)雜志. 2012(02) 4 陳超,郭代紅,曹秀堂,蔡云,王芝林,徐元杰,朱曼,馬亮,趙鵬芝. 住院患者使用利奈唑胺致相關(guān)性血小板減少癥的危險(xiǎn)因素分析J. 中國(guó)藥物警戒. 2012(02)5 郭代紅,王麗,陳超,劉皈陽(yáng),曹秀堂,蔡蕓,王睿. 410例住院患者的利奈唑胺用藥評(píng)估及影響因素分析J. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè). 2011(02) 6 王海燕,崔杰,候莉,黃祥. 靜