抗病毒治療進展課件

1、艾滋病抗病毒治療進展熊玉紅江西省胸科醫(yī)院何時開始治療？如何開始治療？國際各大指南推薦的一線方案對于初治成人患者的推薦方案 2015 DHHS 指南DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: /guidelinesDHHS. HHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents Includes a Fixed-Dose

2、Combination of EVG/COBI/FTC/TAF Among the Recommended Regimens for Antiretroviral Treatment Nave Individuals with HIV-1 Infection. November 18, 2015. Available at: /news/1621/evg-c-ftc-taf-statement-from-adult-arv-guideline-panel 類別推薦方案*整合酶抑制劑EVG/COBI/FTC/TAFEVG/COBI/FTC/TDF*ABC/3TC/DTGDTGFTC/TDFRAL

3、 (BID)FTC/TDF增強PIDRV+RTV FTC/TDF* 表中列出的所有ARV方案都評級為AI，表明強烈推薦且有來自隨機對照試驗的數(shù)據(jù) 針對估計肌酐清除率30 mL/min的患者*僅針對治療前CrCl 70 mL/min的患者 僅針對HLA-B*5701陰性的患者 3TC可以代替FTC，反之亦然NRTI的前體藥物，可轉變?yōu)榫哂谢钚缘奶嬷Z福韋比TDF更具活性， 降低1.5 log vs 1.0 log VL 細胞內濃度高于血漿內濃度對腎臟和骨骼更耐受可能為共制劑劑量: 10 mg/天 TAF 將逐漸取代TDF Tenofovir Alafenamide Fumarate(TAF)一種老

4、藥的新局勢DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: /contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015推薦的成人一線抗逆轉錄病毒治療(ART)方案(AI評級#)美國衛(wèi)生和公眾服務部（DHHS）指南推薦的方案是經(jīng)過隨機對照試驗研究，證明具有最佳和持久的病毒學療效良好的耐受性和毒性特征，以及易用性。類別方案限制I

5、ntegrase Inhibitor（整合酶抑制劑）EVG/COBI/FTC/TAFDTG/ABC/3TCHLA-B *5701陰性DTGFTC/TDFRAL (BID)FTC/TDFBoosted Protease Inhibitor（增效蛋白酶抑制劑）DRV + RTVFTC/TDF#此表中所有抗逆轉錄病毒療法都是AI評級，即是根據(jù)隨機對照試驗的數(shù)據(jù)強烈推薦的評級。3TC可取代FTC反之亦然DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April

6、 2015. Available at: /contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015備選的成人一線ART方案 評級建議：A=強;B =中度; C =可選 評級證據(jù)：I=隨機對照試驗數(shù)據(jù); II=精心設計的非隨機試驗或觀察性隊列研究數(shù)據(jù)及長期的臨床結果; III =專家觀點DHHS 2015 Guidelines有效及耐受，但有潛在的不利因素，在某些患者人群有使用限制，或支持數(shù)據(jù)比推薦方案較少一個替代方案，有可能實際上是特定的病人的最佳方案類別方案限制原理NNRTI（非核苷類）EFV/FTC*/TDF

7、 (BI)-耐受性的擔憂，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性大，可能與自殺有關RPV/FTC*/TDF (BI)用ART前的VL200 cells/mm3特定患者人群的使用限制Boosted PI（增效蛋白酶抑制劑）ATV + RTV +FTC*/TDF (BI)-與DRV+ RTV或RAL+FTC/TDF相比毒性較大（A5257研究）ATV + COBI +FTC*/TDF (BI)用ART前的肌酐清除率70 mL/minCobicistat加入到備選類DRV + RTV +ABC/3TC* (BII)HLA-B *5701陰性食品提高吸收DRV + COBI +ABC/3TC* (BIII)Cobic

8、istat加入到備選類DRV + COBI +FTC*/TDF (BIII)用ART前的肌酐清除率70 mL/min*3TC可取代FTC反之亦然。在4項臨床試驗的一項分析中觀察到。Mollan KR, et al. Ann Intern Med 204;161:1-10.*ATV+RTV組因不良事件停藥的患者顯著更多，多為間接膽紅素升高/黃疸或胃腸毒性DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: /

9、contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015基于特定臨床情況ART作為初始治療的注意事項(一)DHHS 2015 Initial ARV Regimen Recommendations使用ART前的特點臨床情況考慮解釋/評論CD4計數(shù)100,000 c/mL請勿使用以下方案：RPV為基礎的方案ABC /3TC + EFV 或ATV/RTVDRV/RTV + RAL在治療前HIV RNA高的患者中觀察到較高病毒學失敗率HLA-B*5701陽性不要使用含ABC方案ABC過敏是一個潛在的致命反應，與陽性HLA

10、-B *5701等位基因高度相關如果在HIV耐藥性結果得到之前，就必須治療避免NNRTI為基礎的方案與NNRTI耐藥相關的傳播突變比與PI或INSTI耐藥相關的突變更容易一些專家避免使用含INSTI方案，因為對它們在NRTI傳播突變存在時完全抑制病毒復製的能力有顧慮DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: /contentfiles/lvguidelines/adultandadolescent

11、gl.pdf accessed May 2015基于特定臨床情況ART作為初始治療的注意事項(二)DHHS 2015 Initial ARV Regimen Recommendations使用ART前的特點臨床情況考慮解釋/評論希望使用一片每日一次治療方案ART選項包括： EVG/c/FTC/TDF DTG/ABC/3TC EFV/FTC/TDF RPV/FTC/TDF (如果HIV RNA200/ mm3)有固定劑量復合片食物影響應與食物一起服用的方案含 ATV+RTV或 ATV/cobi-的方案含DRV+RTV或 DRV/cobi-的方案 EVG/c/FTC/TDF RPV/FTC/TDF

12、應空腹時服用的方案:含EFV 的方案食物能提高這些藥物吸收以EFV為基礎的方案與食物一起服用增加EFV的吸收，可能會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: /contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015基于特定臨床情況ART作為初始治療的注意事項(三)DHHS 2015 Initi

13、al ARV Regimen Recommendations使用ART前的特點臨床情況考慮解釋/評論慢性腎臟疾?。ǘx為eGFR60毫升/分鐘）考慮避免TDF如果eGFR 100,000 C /mL時，不要使用ABC/3TC+ EFV 或ATV+RTV如果肌酐清除率50毫升/分鐘，不要使用ABC/3TC固定劑量合劑因為3TC需要調整劑量其他選項：DRV+ RTV+RAL(如果HIV RNA 200/ mm3),或 LPV/ R+3TC,或調整TDF劑量TDF與腎小管病相關骨質疏松考慮避免TDF如果HLA-B*5701陰性，使用ABC/3TC如果HIV RNA100,000拷貝/毫升,不使用AB

14、C /3TC+EFV或ATV+ RTV）TDF與較大骨密度降低，腎小管病，尿磷增加，和骨軟化相關精神疾病考慮避免含EFV的方案EFV可加重精神癥狀，可能與自殺相關HIV相關性癡呆(HAD)如果可能,避免含EFV的方案EFV神經(jīng)精神影響可能混淆ART改善HAD相關癥狀的效果評估贊成含DRV-含DTG的方案理論上對CNS滲透的優(yōu)勢懷孕請參閱圍產期ART指南根據(jù)肌酐清除率調整ARV藥物劑量EACS Guidelines 8.09%發(fā)展為CKD，43%服用TDF后出現(xiàn)快速 eGFR下降中止服用TDF后, 大多數(shù)(89%) 患者的eGFR 恢復到基線水平或在1.3年內達到基線值的5%11% eGFR未完

15、全恢復的患者中*少數(shù)患者，2%的總人群的eGFR 60 mL/min/1.73m2 ，其中35%的eGFR: 90 ，26%的為75-90 ，23%的為60-75Jose S, et al. CROI 2013; Atlanta, GA. #813“eGFR下降一般可通過中止TDF逆轉。 老齡患者以及服用TDF eGFR 不斷下降的患者需要進一步監(jiān)測腎功能，如果eGFR下降至60-75 mL/min/1.73m2以下，應重新考慮持續(xù)暴露于TDF這一方案”未完全恢復的相關因素:TDF啟動時eGFR偏高, TDF中止時eGFR偏低 ，TDF暴露時間偏長，eGFR快速下降 (3 mL/min/年),

16、 年齡偏大持續(xù)性觀測性人群評估暴露TDF6個月后中止并隨訪(N=742)* Post-TDF eGFR not within 5% of baseline valueTDF使用后eGFRUK CHIC停止使用TDF后，腎功能下降可逆轉基線基線的5%未完全恢復 eGFR60未完全恢復 eGFR60TDF前eGFR下降，但已恢復抗逆轉錄病毒暴露及骨質疏松骨折風險：HAART 時期Bedimo R, et al. 6th IAS 2011;Oral MOAB0101.藥物或藥物分類暴露的PY風險比/暴露年(95% 置信區(qū)間；P 值) 單變量分析多變量模式 1 多變量模式 2 替諾福韋 (TDF) 3

17、8,0091.16 (1.08-1.24; 3%或Fx總風險20%，則Tx國家：美國（白種人） 姓名/ID：問卷：年齡（40-90歲）或出生日期年齡： 出生日期：性別體重（kg）身高（cm）之前是否有過骨折父母是否有髖部骨折目前是否吸煙是否使用糖皮質激素是否有風濕性關節(jié)炎是否有繼發(fā)性骨質疏松每天酒精攝入是否多于3個單位股骨頸BMD清空計算T得分骨折的十年可能性（%）主要部位骨質疏松髖部骨折關于風險因子現(xiàn)有免費藥品挑戰(zhàn)-不良反應1van Leth F, et al. AIDS 2005;19:46371; 2Frampton JE, et al. Drugs 2006;66:1501123San

18、ne I, et al. J Infect Dis 2005;191:8259; 4Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 1375US DHHS guidelines, 2009. Available at: 6Delaugerre C, et al. J Med Virol 2001;65:4458 7Antinori A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2002;18:83588 Product Information. Viread (tenofovir). Gilead Sciences, Foster Cit

19、y, CA9Product Information. Kaletra (lopinavir-ritonavir) Abbott Pharmaceutical, Abbott Park, IL. 藥物副作用TDFEFVLPV/r皮疹神經(jīng)精神異常骨密度下降腎毒性肝毒性脂代謝異常藥物相互作用高臨床應用發(fā)生率：中低10%5% 200 cells/L and HIV-VL than 100,000 copies/mL.d Coadministration with PPI is contraindicated for treatment-experiencedpersons. If coadminist

20、ration is judged unavoidable, close clinical monitoringis recommended and doses of PPI comparable to omeprazole 20mg should not be exceeded and must be taken approximately 12 hoursprior to the ATV+RTV.e Should not be initiated in persons with eGFR 70 mL/min. It is recommended that EVG/COBI/TDF/FTC n

21、ot be initiated in persons with eGFR 200 cells/L和HIV-VL 250 cells/uL and men with CD4 counts 400 cells/uL and only if benefits outweigh the risk; not active against HIV-2 and HIV-1 group O strains;bACTG 5142 study showed lower virological efficacy of LPV/r vs. EFV. No PI mutations emerged with LPV/r

22、 plus 2 NRTI failures. PI mutations were seen with LPV/r + EFV failures. LPV to be used in cases where oral absorption is the only alternative, especially in intensive care;cNot licensed in Europe for naive persons.一線ART成年病人（包括孕婦和哺乳期婦女和患有肺結核和HBV合并感染）首選方案TDF + XTC+ EFV600備選方案ZDV + XTC + EFV600 ZDV +

23、XTC + NVPTDF + XTC + NVPTDF + XTC + DTGTDF + XTC + EFV400特殊情況b含ABC, d4Ta and boosted Pls的方案Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. World Health Organization (WHO), 30th June, 2013. Available at: /iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727

24、_eng.pdf/ Accessed October 2014.XTC=3TC或FTC全球停用d4TWHO: 一線治療藥物“建議使用簡化的，毒性較小，更便捷的方案作為固定劑量組合為一線ARTATV(阿扎那韋)200/RTV(利托那韋) 100mg vs. ATV 300mg/RTV 100mgENCORE1 Study. Lancet Infect Dis 2015;15: 793802/老藥物為減小毒副作用而降低劑量的研究ENCORE 1研究(EFV依非偉倫)400 mg vs. EFV 600mg)目前研究結果及劑量優(yōu)勢：EFV400 mg非劣效于EFV 600mg；但EFV400 mg組

25、患者的報道不良反應事件顯著低于EFV600 mg組（p=0.03）Source: UNAIDS, gap reportART時代Era of ARTART時代之前Era before ART抗HIV 治療方法：不斷在進步Abacavir+3TC (Epizcom)Once Daily1996 - 20012001Tenofovir + Emtriva (Truvda)200620112 Pillsone PillHIV/AIDS 抗病毒治療的歷史與現(xiàn)狀1 9 9 62012Stribild抗病毒每日1次合劑方案商品名藥物組合上市時間GS 934研究: TDF+FTC+EFV, 3 種服藥方式的

26、依從性分析每日藥片負擔比較P值1 vs. 30.00052 vs. 3 0.02621 vs. 2 0.2304DeJesus E, et al. ICAAC 2009. Poster #H-1572240周依從性數(shù)據(jù)分析表明：藥片負擔更小的用藥方案，患者依從性顯著更好第1,2 年(n=238)第3年(n=162)第4,5年(n=157)研究藥物TDF + FTC + EFVFTC / TDF + EFVFTC / TDF / EFV每日藥片負擔321*依從率通過最大全方案服藥天數(shù)之和/應服藥天數(shù)之和得到LifeLink 數(shù)據(jù)庫中的患者依從性*每日藥片負擔比較P值1 vs. 30.0011 v

27、s. 2 0.01928每日一片的方案相比2片和3片的方案有更大概率達到95%依從性Sax P, et al. PLoS ONE 2012;7(2):e31591患者比例, %每日服用ART藥物的藥片數(shù)量依從性 95%的比例回顧性分析LifeLink數(shù)據(jù)庫中HIV感染者的依從性 (N=7,073) *通過數(shù)藥片的方式計算依從性Cohen C, et al. HIV-11 2012; Glasgow, UK. P1Medicaid 數(shù)據(jù)庫抗病毒藥物的部分依從回顧性分析美國Medicaid 醫(yī)保數(shù)據(jù)庫 (n=6,938) 接受2種 NRTIs藥物加一種NNRTI 或 PI 或INSTI 的抗病毒治

28、療(2009 2011) % 治療時間的比例合劑方案 (n=1,878)2NRTI+NNRTI(n=775)2NRTI+PI+r(n=3,556)2 NRTI+RAL(n=729)P0.0001P0.0001P0.0001完全不依從的比例在各方案中比較接近，但部分依從在合劑方案中不存在。 服用合劑方案的患者相比其他方案擁有更高的完全依從率部分依從（部分服藥）完全不依從（未服藥）26%23%14%21%*依從率根據(jù)領藥記錄數(shù)據(jù)計算部分依從加完全不依從相比完全不依從顯著增加住院風險(43-54%)住院率 %患者 Medicaid 數(shù)據(jù)庫依從性與住院率的關聯(lián)Cohen C, et al. HIV-1

29、1 2012; Glasgow, UK. P1. Keith Davis. Personal communication. April 29, 2012.合劑方案 (n=1,878)2NRTI+NNRTI(n=773)2NRTI+PI+RTV(n=3,567)2NRTI+RAL(n=729)OR: 1.51P0.0001OR: 1.50P0.0001OR: 1.59P 90% 劑量之間無區(qū)別Margolis et al. CROI 2014; Boston, MA. Abstract 91LB.長效藥物：治療和預防的重要時機7/24/2022LATTE-2目的：為HIV成人群體提供一種一年只需

30、注射6次或12次的治療選擇，幫助維持其病毒學抑制 。D.Margolis報道了長效藥cabotegravir（GSK744-LA）和利匹韋林混合注射劑LATTE II期試驗進展。該注射劑安全性和耐受性良好，95%的8周注射一次受試者病毒載量在32周小于95%。該試驗將評估96周結果，并進入III期。 7/24/2022LATTE-2rilpivirine（RPV，利匹韋林，一種長效非核苷逆轉錄酶抑制劑）cabotegravir（CAB，一種長效HIV-1整合酶鏈轉移抑制劑）LATTE-2：CAB+RPV 組成的一種2藥長效肌注（IM）治療方案 7/24/2022LATTE-2 LATTE-2（

31、31LB）是一項多中心、平行組、開放標簽IIb期研究招募的患者均為抗逆轉錄病毒療法（ART）初治HIV成人感染者患者接受每日一次口服CAB 30mg+ABC/3TC方案治療。在為期20周的誘導期（IP）實現(xiàn)血漿HIV-1 RNA50拷貝/毫升的患者在維持期（MP）以2:2:1隨機分配至IM CAB LA+RPV LA（每4周肌注一次）、IM CAB LA+RPV LA（每8周肌注一次）、繼續(xù)口服CAB 30mg+ABC/3TC（PO）治療主要終點是評估在維持期32周的抗病毒療效（定義為病毒學失敗）和安全性7/24/2022治療作為預防38抗病毒治療覆蓋率在 30-40%地區(qū) 與 小于10%的地

32、區(qū)比較，HIV 新感染減少38% 在其他因素相同情況下，抗病毒治療覆蓋率增加，艾滋病新發(fā)感染顯著下降。在抗病毒治療覆蓋率達到 30-40%地區(qū) ，與 小于10%的地區(qū)比較，HIV 新感染減少 38%。通過早期抗病毒治療來預防HIV傳播在ART后穩(wěn)定抑制病毒后，未發(fā)現(xiàn)伴侶間HIV傳播HPTN 052: 早期和延期ART伴侶感染情況8例陽性配偶開始ART后被診斷4例可能在發(fā)生在ART啟動前或ART后不久，4 例感染發(fā)生在陽性配偶治療失敗之后研究組和對照組中與陽性配偶無關的HIV感染率兩組相同Cohen MS, et al. IAS 2015. Abstract MOAC0101LB.2005.4

33、- 2011.52011.5 - 2015.5合計(2005.4 - 2015.5)伴侶感染, n (率/100 PY)早期治療(1751 PY F/U)延期(1731 PY F/U)早期(2563 PY F/U)延期(2449 PY F/U)早期(4314 PY F/U)延期(4180 PY F/U)全部4 (0.23)42 (2.43)15 (0.59)17 (0.69)19 (0.44)59 (1.41)伴侶相關1 (0.06)36 (2.08)2 (0.08)7 (0.29)3 (0.07)43 (1.03)早期 ART降低風險, %全部感染91-14-69-Linked infect

34、ions97-72-93-4041PrEPpre-exposure prophylaxis 暴露前預防2012201320142015PrEP繼續(xù)獲得廣泛支持2015年8月: 加州公共衛(wèi)生部艾滋病辦公室發(fā)布了“親愛的同事”信件，支持對HIV暴露高危個體使用PrEP作為關鍵的一線干預措施2014年5月: DHHS發(fā)布了首個聯(lián)邦PrEP指南，現(xiàn)在推薦有顯著風險的個體接受TVD進行PrEP2014年7月: WHO發(fā)布指南，列出了國家減少新發(fā)HIV感染的步驟措施并強烈推薦MSM考慮進行PrEP且使用安全套IAS-USA發(fā)布了關于臨床治療情況中HIV預防的指南，強調了聯(lián)合行為和生物醫(yī)學方法以預防HIV的

35、需求2014年12月: 舊金山宣布了“向零艾滋邁進”計劃，提倡擴大PrEP使用華盛頓宣布了“阻止華盛頓艾滋病”項目，其中一項是擴大PrEP使用權限2015年7月: 發(fā)布了更新全國艾滋病戰(zhàn)略PrEP被描述為一個非常需要的HIV/艾滋病預防工具2012年7月16日: FDA 批準 TRUVADA用于PrEP 2015年3月: CDC 公告: “最有效HIV預防策略（包括PrEP）的擴大使用” 2015年9月: WHO指南強烈推薦：對于根據(jù)個體評估（而非風險組）有HIV感染顯著風險（患病率3%）的人群，應該提供口服PrEP（包含TDF）2015年5-6月: 紐約州宣布了一個綜合規(guī)劃，旨在結束艾滋病流行，包括促進PrEP使用范圍4243藥物外用抗體 TAF/FTC馬拉韋羅(maraviroc)注射型長效利匹韋林+CAB肛門TDF凝膠陰道藥環(huán)：TMC120，替諾福韋，達蘆那韋陰道藥膜：TMC120.單克隆抗體：VRC01PrEP抗艾滋陰道環(huán) 降低30%的病毒感