帕金森病模型

1、帕金森病模型對(duì)帕金森病發(fā)病機(jī)制及治療方法的研究依賴于成功的帕金森病模型的建立。采用的模型如下：利血平模型利血平能不可逆地封閉單胺類物質(zhì)的運(yùn)輸，影響細(xì)胞內(nèi)囊泡的單胺再循環(huán)，故而于 世紀(jì)年代被用于制作大鼠模型。當(dāng)噴齒類動(dòng)物注射利血平后，由于囊泡內(nèi)攝取的多巴 胺、輕色胺和去甲腎上腺被封閉，在胞質(zhì)內(nèi)被降解，快速降低單胺水平，導(dǎo)致肌肉僵硬 等的癥狀。甲基苯丙胺模型與利血平一樣，甲基苯丙胺作用于多巴胺神經(jīng)末梢，使多巴胺水平明顯下降，而對(duì)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元胞體的影響很小。有報(bào)道稱對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的毒性作用由過氧化亞碓酸鹽的產(chǎn)生介導(dǎo)，這種毒性作用能夠被抗氧化劑所 阻斷。該模型的不足主要是沒有出現(xiàn)組織病理學(xué)改變

2、。輕多巴胺模型輕多巴胺，不能透過血腦屏障，只有直接腦內(nèi)給藥才能造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元損傷。注入黑質(zhì)區(qū)內(nèi)的能選擇性引起多巴胺能 神經(jīng)元的死亡。注入紋狀體內(nèi)的先被神經(jīng)末梢攝取，再通過逆軸突轉(zhuǎn)運(yùn)至黑質(zhì)的 細(xì)胞體，也引起多巴胺能神經(jīng)元的死亡。但此過程呈慢性漸進(jìn)性改變，類似人體內(nèi)的病 程可用以建立早、中期模型。魚藤酮模型天然有機(jī)殺蟲劑魚藤酮容易透過血腦屏障，能抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物的活性，選擇性引起黑質(zhì)和紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。根據(jù)等的方法制備魚藤酮大鼠昆明理工大學(xué)博士學(xué)位論文模型，將滲透微菜埋于大鼠背部皮下，再?gòu)钠湎马灲庆o脈插管與微栗相連，每日灌注魚藤酮，連用周，大表現(xiàn)為身體屈曲，運(yùn)動(dòng)減

3、少，有時(shí)伴有強(qiáng)直，震顫和自 發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為。百草枯模型百草枯，是一種除草劑，其結(jié)構(gòu)與的活性代謝物相似，被認(rèn)為是可能的危險(xiǎn)因素?？梢运俣染徛卮┻^血腦屏障。小鼠注射后引起黑質(zhì)和紋狀 體多巴胺能神經(jīng)元的減少，繼而出現(xiàn)隨意運(yùn)動(dòng)的減少。模型能通過血腦屏障，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中單胺氧化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樗幕钚孕问?，被多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體攝人多巴胺能神經(jīng)元，從而特異性地對(duì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。的毒性作用被認(rèn)為是抑制線粒體復(fù) 合物的活性產(chǎn)生氧化應(yīng)激的作用機(jī)制說明線粒體功能障礙在典型發(fā)病中起重 要作用。此外，導(dǎo)致的產(chǎn)生，而是引起多巴胺能神經(jīng)元凋亡的原因之一。損毀模型是研究使用最普遍的動(dòng)物模型。通常經(jīng)皮下、腹腔、靜脈或

4、肌內(nèi)注射給藥。除以上模型外，還有基因敲除模型、轉(zhuǎn)基因模型、免疫損傷模型、擬膽堿藥物模型和 機(jī)械損傷模型等。目前還沒有一種完全符合理想標(biāo)準(zhǔn)的模型，但總的來說，小鼠模型是目前最為重要、應(yīng)用最廣的動(dòng)物模型。如何在動(dòng)物、藥物和給藥方法等選擇中找 到較適合的結(jié)合點(diǎn)，較全面地反映病因及發(fā)病機(jī)理、病理特點(diǎn)，是建立好的動(dòng)物模型的關(guān)鍵。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中存在一系列分子伴侶。其中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白與熱休克蛋白具有高度的同源性，被認(rèn)為是家族的成員之一的功能之一就是參與蛋白質(zhì)的折疊與 轉(zhuǎn)運(yùn)。正常生理狀態(tài)下，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的三個(gè)跨膜感受蛋白結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，就從這三個(gè)跨膜感受蛋白上 脫落下來，通過其端多肽

5、結(jié)合域與錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白以非共價(jià)鍵形式短暫地結(jié)合， 在其它的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶如蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶等的協(xié)助下，促進(jìn)蛋白質(zhì)的正確折疊和裝配，然后分離，并協(xié)助蛋白質(zhì)跨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)至目的位 置硫氧還蛋白，被等人首次在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)。它能夠作為核糖核脊酸還原酶電子供體，對(duì)大腸桿菌內(nèi)復(fù)制起著重要作用。年，教授首次在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)并克隆了其蛋白片段。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，主要有兩種異構(gòu)體即和。是一個(gè)具有二硫鍵還原活性且分子量為的小分子蛋白。具有三個(gè)保守的脯氨酸，其中一個(gè)定位在其活性位點(diǎn)序列即中，而位和位的兩個(gè)半胱氨酸殘基通過二硫鍵和琉基之問的轉(zhuǎn)變，使具有氧化還原活性I。作用：就是一個(gè)重要的抗氧化蛋白，它可以保護(hù)抵

6、抗各種應(yīng)激引起的細(xì)胞死亡。由于可 以保護(hù)由氧化應(yīng)激引起的各種損傷，因此各種理化刺激均可以誘導(dǎo)的表達(dá)，包括病毒感染，促細(xì)胞分裂劑， 線照射，過氧化氫和缺血再灌注。天然代謝產(chǎn)物或內(nèi)分泌物質(zhì)包括氯高鐵血紅素，雌 激素，前列腺素，蘿卜硫素，和也可以誘導(dǎo)的表達(dá)和分泌。的啟動(dòng)子區(qū)存在很多應(yīng)激反應(yīng)兀件，包括氧化應(yīng)激反應(yīng)兀件、抗氧化反應(yīng)元件、反應(yīng)元件、外源性化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)兀件以及特異蛋白。通過啟動(dòng)區(qū)的還能被來自于食用植物中的芳香族不飽和酸所誘導(dǎo)，表明在應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞死亡中起保護(hù)作用。敲除的小鼠在胚胎發(fā)展早期是致死的，而轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型小鼠相比更能抵抗氧 化應(yīng)激并且可以延長(zhǎng)壽命，這些都表明對(duì)細(xì)胞和組織的

7、存活來說是一個(gè)重要的分子。硫氧還蛋白的定位分類在植物、酵母、細(xì)菌和動(dòng)物體內(nèi)廣泛分布，尤其在神經(jīng)細(xì)胞與軸突中有高水平的存在。根據(jù)表達(dá)部位不同，可將分為、與。主要定位在胞質(zhì)中但可以轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)并且在某些情況下可以被分泌到胞外，主要定位在線粒體中，而則是在睪丸精子細(xì)胞內(nèi)特異表達(dá)。硫氧還蛋白的生物功能由于可以作為其它蛋白質(zhì)二硫鍵還原酶，因此它具有多種生物學(xué)功能例如抗氧化、抗脅迫功能，抑制細(xì)胞調(diào)亡，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子以及免疫反應(yīng)等，另外它也在細(xì)胞生長(zhǎng) 和存活中發(fā)揮重要作用圖。還與多種疾病密切相關(guān)，例如阿爾茨海默病、帕金森病和癌癥等。隨著對(duì)研究的深入，與疾病的關(guān)系越來越受到重視，并逐漸成為開發(fā)藥物的祀分子。CRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異的分子伴侶。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)有大量未折疊蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白積 累時(shí)，從內(nèi)