白塞病地診斷和治療指南

1、白塞病的診斷和治療指南中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會概述白塞病（BD）又稱貝赫切特病、口-眼-生殖器三聯(lián)征等。是一種慢性全身性血管炎性疾病，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、關(guān)節(jié)、肺、腎、附睪等器官，大部分患者預(yù)后良好，眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及大血管受累者預(yù)后不佳。本病在中亞、中東和地中海地區(qū)發(fā)病率較高，又被稱為絲綢之路病。好發(fā)年齡維1640歲。男性患者血管、神經(jīng)系統(tǒng)及眼受累較女性多且病情重。臨床表現(xiàn)本病全身各系統(tǒng)均可受累。有時患者需經(jīng)歷數(shù)年甚至更長時間才相繼出現(xiàn)多種臨床癥狀和體征。2.1口腔潰瘍：幾乎100%患者均有復(fù)發(fā)性、痛性口腔潰瘍（Aphthous

2、ulceration,阿弗他潰瘍），多數(shù)患者為首發(fā)癥狀。潰瘍可以發(fā)生在口腔的任何部位，可為單發(fā)，也可成批出現(xiàn)，圓形或橢圓形，邊緣清晰，深淺不一，底部有黃色覆蓋物，周圍為一邊緣清晰的紅云，大約1-2周后自行消退而不留瘢痕。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是診斷本病最基本的必備癥狀。2.2生殖器潰瘍：約75%的患者出現(xiàn)生殖器潰瘍，病變和口腔潰瘍基本相似，但出現(xiàn)次數(shù)少。潰瘍深大，疼痛劇烈，愈合慢。受累部位為外陰、陰道、肛周、宮頸、陰囊和陰莖等處。有患者可因潰瘍深而致大出血。2.3眼炎：約50%的患者有眼炎，雙眼各組織均可累及。表現(xiàn)為視物模糊、視力減退、眼球充血、疼痛、畏光流淚、異物感、頭痛等，致盲率可達(dá)25%，是本病

3、致殘的主要原因。最常見的眼部病變?yōu)樯啬ぱ?，可伴有或不伴有前房積膿，后葡萄膜炎和視網(wǎng)膜炎，可影響視力。2.4皮膚病變：皮損發(fā)生率高，可達(dá)80-98%，表現(xiàn)多種多樣，有結(jié)節(jié)性紅斑、膿皰疹、丘疹、痤瘡樣皮疹等。同一患者可有一種以上的皮損。特別有診斷價值的皮膚特征是結(jié)節(jié)性紅斑和對微小創(chuàng)傷（針刺）后的炎性反應(yīng)。2.5神經(jīng)系統(tǒng)損害：又稱神經(jīng)白塞病，可有多部位受累，發(fā)病率為550%，少數(shù)（5%）可為首發(fā)癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累較多見，可伴有頭痛、Homer綜合征、假性球麻痹、癲癇、無菌性腦膜炎、視乳頭水腫、偏癱、失語、截癱、感覺障礙、精神異常等。周圍神經(jīng)受累較少，表現(xiàn)為四肢麻木無力、周圍型感覺障礙等。神經(jīng)系

4、統(tǒng)損害患者多數(shù)預(yù)后不佳，腦干和脊髓病損是病變致殘及死亡的主要要原因之一。2.6消化道損害：又稱腸白塞病，發(fā)病率為10-50%。從口腔到肛門的全消化道均可受累，潰瘍可為單發(fā)或多發(fā)。嚴(yán)重者可有潰瘍穿孔，甚至可因大出血等并發(fā)癥而死亡。2.7血管損害：本病的基本損害為血管炎，全身大小血管均可受累，約10-20患者合并大中血管炎，是致殘致死的主要原因。動脈壁的彈力纖維破壞及動脈管壁內(nèi)膜纖維增生，造成動脈狹窄、擴X或產(chǎn)生動脈瘤，臨床出現(xiàn)相應(yīng)表現(xiàn)。靜脈系統(tǒng)受累較動脈系統(tǒng)多見。25%左右患者發(fā)生表淺或深部的血栓性靜脈炎可致肺梗死；肺受累時患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難等。大量咯血可致死亡。2.9其他：半數(shù)左

5、右的患者有關(guān)節(jié)癥狀，表現(xiàn)為局限性、非對稱性關(guān)節(jié)炎。人類白細(xì)胞抗原HLA）-B27陽性患者可有骶髂關(guān)節(jié)受累，出現(xiàn)與強制性關(guān)節(jié)炎相似表現(xiàn)。腎臟、心臟損害較少見。附睪炎發(fā)生率不高但教具特異性。妊娠可致多數(shù)患者病情加重，可有胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，產(chǎn)后病情大多加重。診斷要點3.1臨床表現(xiàn)：病程中有醫(yī)生及患者觀察和記錄到的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、眼炎、生殖器潰瘍以及特征性皮膚損害，另外出現(xiàn)大血管或神經(jīng)系統(tǒng)損害高度提示白塞病的診斷。3.2實驗室檢查：無特異性的實驗室檢查異常。活動期可有紅細(xì)胞沉降率增快、C反應(yīng)蛋白升高；部分患者冷球蛋白陽性。HLA-B5陽性率較高，與眼、消化道病變相關(guān)。3.3針刺反應(yīng)試驗：用20號無菌針

6、頭在前臂屈面中部斜行刺入約0.5cm沿縱向稍作捻轉(zhuǎn)后退出，24-48小時后局部出現(xiàn)直徑2mm的毛囊炎性小紅點或皰疹樣改變?yōu)殛栃?。此試驗特征性較高且與疾病活動相關(guān)，陽性率約60-78%。靜脈穿刺或皮膚創(chuàng)傷后出現(xiàn)的類似皮損具有同等價值。3.4特殊檢查：神經(jīng)白塞病常有腦脊液壓力增高，白細(xì)胞總數(shù)輕度升高。急性期磁共振（MRI）的檢查敏感性高達(dá)96.5%可以在腦干、腦室旁白質(zhì)和基底節(jié)處的增高信號。慢性期MRI檢查時應(yīng)與多發(fā)性硬化相鑒別。胃腸鋇餐造影及內(nèi)窺鏡、血管造影、彩色多普勒檢查有助于診斷病變部位及X圍。肺X線片可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)大小不一的彌漫性滲出或結(jié)節(jié)狀陰影，肺梗死時可表現(xiàn)為肺門周圍密度增高的模糊

7、影。高分辨率CT或肺血管造影、同位素肺通氣/灌注掃描等均有助于肺部病變診斷。3.5診斷標(biāo)準(zhǔn)：本病診斷主要根據(jù)臨床癥狀，應(yīng)注意詳盡的病史采集及典型的臨床表現(xiàn)。目前較多采用國際白塞病研究組于1989年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表1.表1白塞病國際診斷（分類）標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)定義反復(fù)口腔潰瘍由醫(yī)生觀察到或患者述說有阿弗他潰瘍。1年內(nèi)反復(fù)發(fā)作至少3次。加以下任何2項反復(fù)外陰潰瘍由醫(yī)生觀察到或患者述說外陰部有阿弗他潰瘍或瘢痕。眼病變前和（或）后色素膜炎、裂隙燈檢查時玻璃體內(nèi)有細(xì)胞出現(xiàn)或由眼科醫(yī)生觀察到視網(wǎng)膜血管炎。皮膚病變由醫(yī)生觀察到或患者述說的結(jié)節(jié)性紅斑、假性毛囊炎或丘疹性膿皰；或未服用糖皮質(zhì)激素的非青春期患者出

8、現(xiàn)痤瘡樣結(jié)節(jié)。針刺試驗陽性試驗后24-48小時由醫(yī)生看結(jié)果。有反復(fù)口腔潰瘍并有其他4項中的2項以上者，可診斷為本病。上述表現(xiàn)需排除其它疾病。其他與本病密切相關(guān)并有利于診斷的癥狀有：關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎、皮下栓塞性靜脈炎、深部靜脈栓塞、動脈栓塞和（或）動脈瘤、中樞神經(jīng)病變、消化道潰瘍、附睪炎和家族史。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)時注意：并非所有白塞病患者均能滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，國際白塞病研究組的標(biāo)準(zhǔn)不能替代具體患者的臨床診斷。3.6鑒別診斷：本病以某一系統(tǒng)癥狀為突出變現(xiàn)者易誤診為其他系統(tǒng)疾病。以關(guān)節(jié)癥狀為突出表現(xiàn)者，應(yīng)注意與類風(fēng)濕性管炎、賴特（Reiter）綜合征、強直性脊柱炎相鑒別；皮膚黏膜損害應(yīng)與多形紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、梅毒

9、、Sweet病、Stevens-Johnson綜合征、尋常性痤瘡、單純皰疹、熱帶口瘡（Sprue）、SLE、周期性粒細(xì)胞減少、艾滋病相鑒別；胃腸道受累者應(yīng)與克羅恩?。–rohn?。┖蜐冃越Y(jié)腸炎相鑒別；神經(jīng)系統(tǒng)損害與感染性、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎、腦脊髓腫瘤、多發(fā)性硬化、精神病相鑒別；附睪炎應(yīng)與附睪結(jié)核相鑒別。治療原則及方案本病目前尚無公認(rèn)的有效根治方法。多種藥物均可能有效，但停藥后易復(fù)發(fā)。治療的目的在于控制現(xiàn)有癥狀、防治重要臟器損害、減緩疾病進(jìn)展。治療方案依據(jù)臨床表現(xiàn)不同而采取不同的方案。4.1一般治療急性活動期應(yīng)臥床休息。發(fā)作間歇期應(yīng)注意預(yù)防復(fù)發(fā)，如控制口、咽部感染，避免進(jìn)食刺激性食物，伴感

10、染者可行相應(yīng)性治療。4.2局部治療口腔潰瘍可局部用糖皮質(zhì)激素膏、冰硼散、錫類散等，生殖器潰瘍用1:5000高錳酸鉀清洗后加用抗生素軟膏，眼部損害需眼科醫(yī)生協(xié)助治療，眼結(jié)膜、角膜炎可用糖皮質(zhì)激素眼膏或滴眼液，眼色素膜炎須應(yīng)用散瞳劑以防止炎癥后粘連，重癥眼炎者可在球結(jié)膜下注射糖皮質(zhì)激素。4.3全身藥物治療4.3.1非甾體抗炎藥（NSAIDs）具有消炎鎮(zhèn)痛作用，對緩解發(fā)熱、皮膚結(jié)節(jié)紅斑、生殖器潰瘍疼痛及關(guān)節(jié)痛有一定療效。多種NSAIDs可供選擇（見類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療）。4.3.2秋水仙堿可抑制中性粒細(xì)胞趨化，對關(guān)節(jié)病變、結(jié)節(jié)紅斑、口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼色素膜炎均有一定的治療作用，常用劑量為0.5mg

11、，每日2-3次。應(yīng)注意肝腎損害、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。4.3.3沙利度胺用于治療口腔潰瘍、生殖器潰瘍及皮膚病變。劑量為25-50mg/次，每日3次。妊娠婦女禁用，可導(dǎo)致胎兒畸形（詳見強直性脊柱炎），另外有引起神經(jīng)軸索變性的不良反應(yīng)。4.3.4氨苯砜具有抑菌及免疫抑制的作用，抑制中性粒細(xì)胞趨化。用于治療口腔潰瘍、生殖器潰瘍、假性毛囊炎、結(jié)節(jié)紅斑。常用劑量100mg/d。不良反應(yīng)有血紅蛋白降低、肝損害、消化道反應(yīng)等。4.3.5糖皮質(zhì)激素根據(jù)臟器受累及病情的嚴(yán)重程度酌情使用，突然停用易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。嚴(yán)重患者如嚴(yán)重眼炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、嚴(yán)重血管炎患者可靜脈大劑量甲波尼松龍沖擊，100mg/d,3-5

12、d為1個療程，與免疫抑制劑聯(lián)合效果更好。長期使用糖皮質(zhì)激素有不良反應(yīng)。4.3.6免疫抑制劑重要臟器損害時應(yīng)選用此類藥，常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。此類藥物不良反應(yīng)較大，用藥期間應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測。2-2.5mgkg-1d-1，口4.3.6.1硫唑嘌呤（AZA）：是白塞病多系統(tǒng)病變的主要用藥，劑量為服。可抑制口腔潰瘍、眼部病變、關(guān)節(jié)炎和深靜脈血栓，改善疾病的預(yù)后。停藥后容易復(fù)發(fā)?？膳c其他免疫抑制劑聯(lián)用，但不宜與干擾素-聯(lián)用，以免骨髓抑制。應(yīng)用期間應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)和肝功能等。4.3.6.2甲氨蝶呤（MTX）每周7.5-15mg,口服或靜脈注射。用于治療神經(jīng)系統(tǒng)病變和皮膚黏膜損害，可長期小劑量服用。不良反應(yīng)有骨

13、髓抑制、肝損害及消化道癥狀等。4.3.6.3環(huán)磷酰胺（CYC）在急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害或肺血管炎、眼炎時與波尼松聯(lián)合使用，可口服或大劑量靜脈沖擊治療（每次用量0.5-1.0g/m2體表面積，每3-4周1次貨0.6g/次，每2周1次）。使用時4.5.3囑咐患者大量飲水，以避免出血性膀胱炎的發(fā)生，此外有消化道反應(yīng)及白細(xì)胞減少等。4.3.6.4環(huán)孢素A（CsA）對秋水仙堿或其他免疫抑制劑療效不佳的眼白塞病效果較好。劑量為每日3-5mg/kg。因神經(jīng)毒性可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，一般不用于白塞病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者。應(yīng)用時注意監(jiān)測血壓，腎功能損害是其主要不良反應(yīng)。4.3.6.5柳氮磺吡啶（SSZ）劑

14、量3-4g/d，分3-4次口服，可用于腸白塞病或關(guān)節(jié)炎患者，應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)。4.3.6.6苯丁酸氮芥（CB1348）不良反應(yīng)大，目前較少使用。4.3.7生物制劑4.3.7.1干擾素-2a：對關(guān)節(jié)損傷及粘膜病變有效率較高，有治療難治性葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎患者較好的報道。起始治療為干擾素-2a每日600萬U皮下注射，治療有效后逐漸減量，維持量為300萬U每周3次，部分患者可停藥。不良反應(yīng)有抑郁和血細(xì)胞減少，避免和硫唑嘌呤聯(lián)用。4.3.7.2腫瘤壞死因子（TNF）-拮抗劑：英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗均有治療白塞病的報道。可用于DMARDs抵抗的白塞病患者的皮膚黏膜病變、葡萄膜炎和視網(wǎng)

15、膜炎、關(guān)節(jié)炎、胃腸道損傷以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等。TNF-拮抗劑起效迅速，但停藥后易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者重新應(yīng)用仍有效。要注意預(yù)防感染，尤其是結(jié)核感染。4.3.8其他4.3.8.1雷公藤制劑：可用于口腔潰瘍、皮下結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)病、眼炎的治療。對腸道癥狀類型較差。4.3.8.2抗血小板藥物（阿司匹林、潘生?。┘翱估w維蛋白療法（尿激酶、鏈激酶）：目前尚無直接證據(jù)可用于治療白塞病的血栓疾病，使用時應(yīng)謹(jǐn)慎，以避免引起血管瘤破裂出血。明確診斷的新近形成的血栓可溶栓抗凝治療。溶栓可靜脈應(yīng)用鏈激酶、尿激酶；抗凝可選用低分子肝素皮下注射或華法令2-8mg/d口服需監(jiān)測凝血酶原時間，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在2-2.5

16、。有出血傾向、腦卒中、手術(shù)、未控制的高血壓、肝功能、腎功能障礙、視網(wǎng)膜出血性病變等患者禁用溶栓抗凝療法。4.3.8.3抗結(jié)核治療：如患者患者有結(jié)核病或有結(jié)核病史，結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)皮試強陽性（5U有水皰）時，可試行抗結(jié)核治療（三聯(lián)）至少3個月以上，并觀察療效。4.4手術(shù)治療一般不主X手術(shù)治療，動脈瘤具有破裂風(fēng)險者可考慮手術(shù)治療。慢性期患者應(yīng)首先選用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。重癥腸白塞病并發(fā)腸穿孔時可行急診手術(shù)治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%，故選擇手術(shù)治療應(yīng)謹(jǐn)慎。血管病變手術(shù)后也可于術(shù)后吻合處再次形成動脈瘤，采用介入治療可減少手術(shù)并發(fā)癥。手術(shù)后應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑可減少復(fù)發(fā)。眼失明

17、伴持續(xù)疼痛者可手術(shù)摘除。4.5白塞病主要器官受累的參考治療方案4.5.1眼病：任何白塞病炎癥性眼病的治療均需全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和早期應(yīng)用硫唑嘌呤。嚴(yán)重眼病視力下降2級和（或）有視網(wǎng)膜病變建議糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤聯(lián)合環(huán)孢素A或生物制劑治療。需警惕糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致繼發(fā)的白內(nèi)障、青光眼等。4.5.2大血管病變：目前尚無充分對照研究的證據(jù)指導(dǎo)白塞病大血管病變的治療。急性深靜脈血栓推薦使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A。周圍動脈瘤有破裂風(fēng)險，可采用手術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑治療。肺動脈瘤手術(shù)病死率較高，主要用免疫抑制劑治療，緊急情況下可試行動脈瘤栓塞術(shù)。胃腸道病變：除急癥需手術(shù)外，應(yīng)首先使用糖皮質(zhì)激素、柳氮磺胺吡啶（SSZ）、硫唑嘌呤。難治性病例可選用TNF-拮抗劑或沙利度胺（反應(yīng)停）。必要時行回腸結(jié)腸部分切除術(shù)，但術(shù)后復(fù)發(fā)率和二次手術(shù)率高。硫唑嘌呤可用于術(shù)后的維持治療以減少二次手術(shù)率。4.5.4神經(jīng)系統(tǒng)病變：腦實質(zhì)損