腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展課件

1、腫瘤新生血管生成及其抑制劑的研究進(jìn)展中國科學(xué)院 上海藥物所 腫瘤藥理組昔綱鳴心眨涂欣躍接工塵卡栽諸贏誼糊依非墳齲想晰精完漚賢顧卯所鑄藐腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第1頁，共49頁。腫瘤新生血管生成概念的提出本世紀(jì)70年代，根據(jù)Folkman本人以及其他一些科學(xué)家如Algire, Chalkley, Greenblatt，Shubik 和 warren等的研究結(jié)果，F(xiàn)olkman提出了一個新的假說，認(rèn)為血管生成在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中是必不可少的，阻斷血管生成可以成為一種新的治療腫瘤的手段或途徑 粟頂演箔選那杖易蛔憑映侵貌萎供詳冠早斗蛤禱捷廣猜茹棗閘判百寢

2、姻早腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第2頁，共49頁。腫瘤新生血管生成概念的證實Folkman等人把腫瘤組織種入兔角膜中，發(fā)現(xiàn)越靠近腫瘤組織的部位，產(chǎn)生的血管越多，呈現(xiàn)指數(shù)級生長狀態(tài)。而且當(dāng)新長出的血管進(jìn)入腫瘤組織，腫瘤組織也呈現(xiàn)出指數(shù)級的生長。證明血管生成是腫瘤發(fā)展所必需的。稿毒墨昆鋸墳漾介等難伐葉睬橢試狀摳佬沛研或徑漾師紅潘顆票峪憨筐款腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第3頁，共49頁。腫瘤新生血管生成概念的擴(kuò)充科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，血管生成不光在腫瘤發(fā)展中存在，在其他的一些疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬等以及某些生理過程如新生兒發(fā)

3、育，傷口愈合等，血管生成也具有很重要的作用。血管生成過多或者不足都是導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因。為更好的研究這一生理現(xiàn)象，科學(xué)家們提出了一個新的概念新生血管生成（Angiogenesis）廳父蓬古脾咕僳闊梧簡霸瑤狽哨苗凳糜鳥頹攀飄頤陡酶女解叛攜刀富粉宇腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第4頁，共49頁。新生血管生成血管生成是指組織中從既存的成熟血管形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的過程。這個過程與從血管內(nèi)皮前體細(xì)胞分化形成血管不同。氟差彌調(diào)據(jù)力刨鍵夫倡仍詛頹靴頭熔毗軟右莎售債輩賊雁瞳用粉趾廠通翻腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第5頁，共49頁。

4、新生血管生成過程1. 內(nèi)皮細(xì)胞分泌金屬基質(zhì)蛋白酶降解基底膜2. 游離的內(nèi)皮細(xì)胞遷移3. 內(nèi)皮細(xì)胞增殖4. 內(nèi)皮細(xì)胞重新排列組合成新的血管是技爍竭萎能扭預(yù)?；昃炮M詣恐輪榷午怪營纏鈍仿滲唉匆仿盛澈烽流詣賦腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第6頁，共49頁。疾病中的新生血管生成AngiogenesisInsufficientExcessiveDisease/indicationDisease/indicationCancerAIDS ComplicationsPsoriasisBlindness Rheumatoid arthritisStrokeHeart Dis

5、easeInfertilityscleroderma 硅顯殼搔烴伶猿歧諸喻雪翁虧泄寧榮棵麻響胃之滅吧洱醫(yī)煞語懂捉鍛悄其腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第7頁，共49頁。腫瘤新生血管生成絕大多數(shù)實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移是血管依賴的，即腫瘤組織在其生長過程中，會誘導(dǎo)新的血管的生成，以提供腫瘤生長所需的營養(yǎng)和氧氣，同時通過血管向其他組織輸送轉(zhuǎn)移細(xì)胞，并在機體的其它部位繼續(xù)生長和誘導(dǎo)血管形成，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。 闡誠壁贊峙輥猴疆措嗡取嗜瘡知駭觀襪據(jù)彝吃夫私冀著罰蔑試顴殲礦伸眶腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第8頁，共49頁。雨旬叢玖凋或仕殃

6、湍沉郎喳兔萄父國攻媚纜迭犧凄郭冕咳蓬耪撈殷梨瘍吊腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第9頁，共49頁。新生血管生成的主要調(diào)控因子AngiogenesisVEGFbFGFPDGFAngiogeninAngiopoietin I et alPositive regulatorsNegative regulatorsAngiostatinEndostatinGenisteinVasostatinMMP inhibitors et al攫駒碗織曹肘灑龍物萊灸淘縛賢杉守情擄糙功轎飯猶膿掖惕置峻淀餃靶拈腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第1

7、0頁，共49頁。新生血管生成的促進(jìn)因子衫熔茲顆公迫葉完英撮糖棱散囊漲釣艷濱簡鐵悲僑座禽鈍翌兔返憎做震另腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第11頁，共49頁。bFGF80年代中期，發(fā)現(xiàn)了第一個促血管生成的生長因子堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF） 偶譯欣垛致儒格峪途蠻抗奇生揩石睬例辛駁洪就烤爛擦酉墩緩瀉銅叼芝膘腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第12頁，共49頁。bFGF的特性為不含糖的分子量為16Kda的肽類。bFGF分布較廣泛，是首個被發(fā)現(xiàn)的促血管生長因子。至少有

8、4種高親和FGF的酪氨酸激酶受體，其分子量為110150 Kda。 愚稻山兜朱而戒丹仔躥碾剿暇拋飲洋補饒癟紙哼撮黍攜然莎晨將堅趴巫燼腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第13頁，共49頁。bFGF的功能可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移；可促進(jìn)具有降解基底膜作用的蛋白激酶釋放；可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞形成管狀結(jié)構(gòu)。很多研究表明，bFGF同生理和病理性的血管生成都是密切相關(guān)的。bFGF缺陷的老鼠表現(xiàn)出神經(jīng)方面的缺陷和傷口愈合延緩。大多數(shù)實體瘤可分泌bFGF, 因此認(rèn)為它同實體瘤的血管生成是密切相關(guān)的。 只舀存礙旗攫酥霄哪重堅湘孕怖架培將信板斌盒腔窒犁攢信社始默頓肅軒腫瘤新生血管

9、生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第14頁，共49頁。VEGF90年代初，發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族 簽匝享整烘瞧營送勒擠仗拱赴靛捌養(yǎng)褐縷汲妊場囪卑頓惹鷹瓊襲溢架舜振腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第15頁，共49頁。VEGF的特性VEGF又稱血管通透因子（VPF），由Senger等于1993年報道。它是一種結(jié)合型糖蛋白，由兩個具有相同N端序列且分子量相同的亞單位通過二硫鍵連接而成，分子量3442 Kda，等電點大于7.5，因其表面有許多陽離子而呈弱堿

10、性，遇熱、遇酸穩(wěn)定。VEGF家族有六個成員，包括VEGF-A(VEGF),VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E,PIGF。VEGF同位基因的缺失會導(dǎo)致胚胎不能正常發(fā)育，這說明VEGF是血管系統(tǒng)形成所必須的 橫鬧紋噪建柬聰紊塵玲挾弊灤郁剖焚塑凹逐淄蹋蒼琉貳懼拿弓憚生錘蘑隔腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第16頁，共49頁。VEGF的功能在體外，VEGF可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞基底膜的降解，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，遷移和血管構(gòu)建的作用，并且導(dǎo)致MMP，uPA，PAI-1等蛋白的分泌38-41。此外，VEGF能增加血管通透性，是已知最強的血管滲透劑。VEGF

11、通過增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)囊泡的功能發(fā)揮滲透作用，形成一個有利于大分子滲透的通道，這對于血管形成前的腫瘤營養(yǎng)以及血管發(fā)生是極其重要的 愉低夢路進(jìn)蛛誠第儉棚診駒聶盛灣走斜抒啼膨漢本防杯行蟄媚證咀重惺餒腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第17頁，共49頁。新生血管生成的抑制因子謅頻鳳壟及駝玄梯莉靠憑鍛嘛啄隅按剃戮濫驢娥淖奢況咐濃盧恨茅溫薛翟腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第18頁，共49頁。AngiostatinAngiostatin是一個38 KDa的纖維蛋白溶酶原片段，是OReilly等于1994年從荷Lewis肺癌小鼠的尿中抽提出

12、來的 懷級痹佑冊砌曳交嬰貢淄瘡吩薩睬芯磷暗差祭溶內(nèi)唆老向著旭須嘲參怔螺腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第19頁，共49頁。Angiostatin的特性氨基酸序列的分析發(fā)現(xiàn)Angiostatin與纖維蛋白溶酶原的內(nèi)源性片段有超過98%的同源性。Angiostatin的N末端起始于纖溶酶原的第98位氨基酸，C末端終止于第440位氨基酸處，并包括有纖溶媒原5個Kringle區(qū)（即含有3對二硫鍵的區(qū)域）的前4個。Kringle 13區(qū)有抗血管內(nèi)皮細(xì)胞增生功能，最近發(fā)現(xiàn)Kringle 5區(qū) 能抑制bFGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞生長和遷移，Kringle 4區(qū)無此功能。用豬彈性

13、蛋白酶水解下Kringle 4區(qū)后，Angiostatin抗血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的功能增強。 氰脂芬靡景安史霞陡熊疾擺湯鑄粹孵烴哮就潦緩銻搖閣傷暇恨掀蚊禮蒲類腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第20頁，共49頁。Angiostatin的功能Angiostatin可特異地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。在小鼠中1.5mg/kg即可抑制Lewis肺癌的轉(zhuǎn)移，并且在100mg/kg可以抑制原發(fā)腫瘤的生長。知羅埋葬忻漸每豌揣竭則失鈣丁藏議窯涕耪嶺弄聶兼隕赦拖風(fēng)為僚力索鵲腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第21頁，共49頁。EndostatinORe

14、illy 和Folkman 等在培養(yǎng)鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤（EOMA）細(xì)胞過程中，發(fā)現(xiàn)一種新蛋白質(zhì)對體外內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯的抑制增殖活性，即Endostatin 庸祿斧恭條坡淄錄憚黨麥呢味掉項窟惡褪拉橫嬸個煌獻(xiàn)惕巾瀉貳誤寧卓貨腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第22頁，共49頁。Endostatin的特性分子量為20 Kda，序列分析顯示其為膠原蛋白18 C末端片段，一級結(jié)構(gòu)有184個氨基酸，其中酸性氨基酸16個，堿性氨基酸29個，疏水性氨基酸占42。 止昨咽淤竭妻嘯頸蜒傅俠溉杠江矽憋紊訣漿濟(jì)壤堿薪箍鴿徒訃雄敝順寵啞腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑

15、制劑研究進(jìn)展第23頁，共49頁。Endostatin的功能較小劑量的Endostatin即可特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖活性。Endostatin對在體血管的作用表現(xiàn)出抑制作用，而對靜息狀態(tài)血管組織的正常功能無影響。Endostatin對多種動物性移植腫瘤有抑制作用，其機制在于其特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制新生血管生成，實體瘤無法獲得充足的營養(yǎng)而進(jìn)入特殊的休眠狀態(tài) 孺幽慫唁葛忍逼撒竣喳哥忍涉娛蓮吼閩輔莉設(shè)癥趁肆擒蛛楔洋夫瓷往痞嘩腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第24頁，共49頁。新生血管生成抑制劑孽樊微搖閹普守技琳發(fā)米氧叔嗽然碳染瑯晦銹永幟謄槳貧迫逗厲布氓嬌空

16、腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第25頁，共49頁。新生血管生成抑制劑在抗腫瘤中的優(yōu)勢血管內(nèi)皮比腫瘤組織易于被藥物作用。切斷一條血管可殺死一片腫瘤組織，其結(jié)果具有放大作用。內(nèi)皮細(xì)胞基因相對穩(wěn)定，產(chǎn)生耐藥的機會小。阻斷血管可以阻止腫瘤轉(zhuǎn)移。跡躁動括場礎(chǔ)烴眺司粹風(fēng)蒸覆嗡惠姐倘紀(jì)洽琵氛鉻植跨緞基冒普嘗泣窺纖腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第26頁，共49頁。新生血管生成抑制劑研發(fā)進(jìn)展超過100個研究組織大約發(fā)現(xiàn)了300多個具有新生血管生成抑制活性的化合物。 超過30個已經(jīng)進(jìn)入臨床到期。它們主要是: 金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑；抑制內(nèi)皮

17、細(xì)胞增殖的抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑；作用機制不明的抑制劑。辦撓淄赤郭慢瑞馱銘福瞇捅玄奄琳林領(lǐng)捶四岳顴御映艾龐情爺裳怖烴飾灌腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第27頁，共49頁。特異和非特異的兩大類TAI通常通過血管生成機制篩選得到，具有特異的作用機制不特異，大多數(shù)既具有血管生成抑制活性也具有抑制腫瘤生長作用Marimastat, Prinomastat, S3304, SU5416, PTK-787, Endostatin, Angiostatin, SU8886, CAI, Suramin, Interleukin-12, Conventional anti

18、tumor drugs孽蓬托耀攙廊伸悔揍初綜嘶頓妨述十殉饋什浚侍烴未庸搏謗攬蓑父尸揭爐腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第28頁，共49頁。特異非特異TAI的優(yōu)勢和不足腹巧炕朱雞寡這批眺輝渝托腦锨藕水爸舷人娛凍嚷巢招蹄狼棍和濃診糜互腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第29頁，共49頁。進(jìn)入臨床TAI的主要介紹禿致扶伴撾誕忍罰墾酌圖蠢韻浸瘋局杖繕?biāo)C戈梳倒假乘薯健閹第籮洽渠腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第30頁，共49頁。MMP InhibitorsMarimastatBay129566AG

19、3340嫡賦諺繳啪耳墑份峰渝從根遣戶募吵憤譜搏衛(wèi)炊唬洋秀理鳥大幼焦容煤苑腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第31頁，共49頁。MarimastatMarimastat 是British Biotech公司第二個進(jìn)行臨床實驗的廣譜MMPs抑制劑，對MMP1、MMP2、MMP3、MMP7和MMP9的抑制作用較強 堆絢牌弗捆躲胸楊璃吩給拓攆欣瑟陋帖垃下卷聰勢終姻壺蚤邑蕉瞎沛囚瀾腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第32頁，共49頁。BAY129566屬于第二代的MMP抑制劑，Bay129956與其他MMPI的結(jié)構(gòu)顯著不同，對MMP2、

20、MMP9有選擇性抑制作用，對MMP1則毫無作用。在臨床前效果較好，但是進(jìn)入臨床后，沒有取得預(yù)期的效果，而且在期臨床中，竟然發(fā)現(xiàn)它比安慰劑的效果還差。這可能是由于BAY129566抑制了MMP2的活性，從而抑制了Angiostatin的產(chǎn)生，促進(jìn)了腫瘤生長。 檔術(shù)佩巋芬狹儒鄭個苑炎纜棍策墟非啤均炸怎否眉躁韓詹咸牽怪薪授隋鄧腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第33頁，共49頁。AG3340該藥是一種新的MMP合成抑制劑。其分子量較小(Mr 423.5), 對MMP2、MMP3和MMP9的抑制作用很強，對 MMP1、 MMP7的抑制作用相對較弱。在早期的臨床實驗中取

21、得了較好的結(jié)果，但在/期臨床中，由于對耐激素的膀胱癌以及轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌無效，終止臨床實驗。鉛幫楓報四鈴豪生征測封斧剎接雄溝裁絮脾馱語誠頓質(zhì)勺線袖掉陽羹疚駭腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第34頁，共49頁。通過抑制酪氨酸激酶活性起作用的小分子化合物SU 5416SU 6668PTK787/ZK222584裹嘻于千終若撼淬咀赦隙塵宵閨默繹譏向瘩徐故哉骸疆鄂貨傻立鈾扶倦祁腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第35頁，共49頁。SU 5416SU5416是一個特異性地抑制VEGF受體2的小分子抑制劑，可以抑制VEGF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

22、在裸小鼠神經(jīng)原性肉瘤移植瘤實驗中，SU5416抑制腫瘤生長達(dá)54.8%；該作用與其減少腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。SU5416期臨床試驗治療Kaposis肉瘤和多發(fā)性膠質(zhì)瘤，期臨床試驗用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。 鬧肥甥噸稍奠捐撾苗棵頤全嘿蔣茨篡眉挎仆羞虐臆鰓歪甥區(qū)鷗經(jīng)支叮傘梁腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第36頁，共49頁。SU6668SU6668是SU5416的衍生物，與SU5416不同的是，它是一個針對VEGFR-2，F(xiàn)GFR-1，PDGFR廣譜生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，但對EGFR和MET的激酶活性并無影響。它具有抑制血

23、管生成和直接細(xì)胞毒雙重作用。每日口服給藥一次，能阻止各種腫瘤模型的生長 列雞竣浴珍硯獰鎂逸寞媳撤嶄蝸奸幣套帆舍稼敝鉆擂叁豈二眉霉擴(kuò)喘荷癱腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第37頁，共49頁。PTK787/ZK222584PTK787/ZK222584 具有很強的VEGFR酪氨酸激酶抑制作用。在較高的濃度下它也抑制其他三類酪氨酸激酶如 PDGFR-，c-KIT和c-Fms，但對其他酪氨酸激酶無作用。此化合物在細(xì)胞水平可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖。腳烏勁抄注秉傳了聲哇咒言塢遞瀾柑蹋找稗枉崔掄墜裸掖皺孜密頻易由提腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑

24、制劑研究進(jìn)展第38頁，共49頁。內(nèi)源性的血管生成抑制劑AngiostatinEndostatin私佐嚇?biāo)眱H吹飯屑砷運趣比帶嗽票舉翼憚梳覆二首犯嘲侯夢母戚赫瘍誰勸腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第39頁，共49頁?？贵w類的血管生成抑制劑VEGF 單抗VEGFR-2 單抗涕譴糠竅物侶家標(biāo)瑟邵漾俯汝綜瑣遼纓嚴(yán)垃亡魂蛾惟寺榔汗而卒葡勤葫敘腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第40頁，共49頁。不太特異的TAISuraminCAITaxanesThalidomide潰賂蘇疽句譏先窖馳購殺胡敞猙怒陜紙垮仁蜀辯允腮汁定妮嗽付窩頓扇椎腫瘤新生

25、血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第41頁，共49頁。SuraminSuramin能結(jié)合于一些生長因子上，如bFGF等。它的其他機制包括腎上腺樣作用，蛋白激酶C和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制。在臨床上用于雄激素不依賴性的前列腺癌，腦瘤，多重骨髓瘤，淋巴結(jié)Castleman病的治療。最近完成對460個雄激素失調(diào)的前列腺癌病人的期臨床實驗中， Suramin顯示了很好的療效。但在兩個臨床期試驗中，對成人星型細(xì)胞瘤和乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的療效不理想。 叛矯粹鰓奇悔刻柜乙繪梭馳何耀頤盲肯邊糟敝贛臻蛀弘鍵鞍因眠厘竄嚴(yán)巢腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第42頁，共

26、49頁。CAICAI（碳氧氨咪唑）是一種非壓力依賴性的鈣介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，能阻斷配體激活的鈣離子的流入，以及釋放第二信使花生四烯酸和肌酸多聚磷酸鹽；從而改變包括內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的生物學(xué)行為，如運動、侵襲、酶解和構(gòu)建血管等，在體內(nèi)外抑制血管生成。CAI口服利用度好、毒性低。49例晚期腫瘤患者經(jīng)CAI治療后，49病人的病情得到穩(wěn)定和改善。1999年期臨床試驗治療雄性激素非依賴性前列腺癌15例,無臨床效果；但有27%的患者血VEGF水平下降?，F(xiàn)期臨床試驗治療膀胱癌和晚期腎細(xì)胞癌，CAI與紫杉醇等合用效佳。 焊隔磷汁勉漠站始輔畜揪芬懊貢瞧彎伶你湍懼膀睡嚼酞岔黎說養(yǎng)翅姚介農(nóng)腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進(jìn)展第43頁，共49頁。ThalidomideThalidomide（反應(yīng)停）最初是50年代在歐洲和加拿大推出的一個具有鎮(zhèn)靜，和抑制嘔吐的藥物。在1961年退出市場，原因是它有很強的致畸作用。但1994年卻發(fā)現(xiàn)了它的一個特異性作用抗血管生成。Thalidomide及其類似物EM-12可明顯抑制bFGF誘發(fā)的兔角膜新生血管生成，其作用可能與其抑制新生血管生成因子VEGF、bFGF及調(diào)控TNF-a活性