化學(xué)制藥制藥工藝學(xué)練習(xí)題庫

1、四、名詞解釋 是由簡單的化工原料經(jīng)過一系列的化學(xué)合成和物理處理，生 化學(xué)全合成工藝 產(chǎn)藥物的過程。由化學(xué)全合成工藝生產(chǎn)的藥物稱為全合成藥物，如氯霉素。 化學(xué)半合成工藝 是由已知的具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)改造 和物理處理，生產(chǎn)藥物的過程。這些天然產(chǎn)物可以是從天然原料中提取或通過生 物合成途徑制備，如頭孢菌素 C、巴卡亭等。 微生物發(fā)酵制藥 通過微生物的生命活動產(chǎn)生和累積特定代謝產(chǎn)物藥物的 過程稱為微生物發(fā)酵制藥。 藥物工藝路線 線。 類型反應(yīng)法 是指利用常見的典型有機化學(xué)合成反應(yīng)與合成方法進(jìn)行合成工藝 具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路 路線設(shè)計的方法。 追溯求

2、源法 從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推 導(dǎo)，進(jìn)行尋源的方法稱為追溯求源法。 模擬類推法 對于化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計困難的藥物可以類似化合物的合 成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計。 如杜鵑素可以模擬二氫黃酮的合成途徑進(jìn)行工藝路線 設(shè)計。 平行反應(yīng) 又稱為競爭性反應(yīng)，反應(yīng)物同時進(jìn)行幾種不同的反應(yīng)；在生產(chǎn)上將所 需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余為副反應(yīng)。例如甲苯的硝化反應(yīng)可以得到鄰位和對 位兩種產(chǎn)物。 可逆反應(yīng) 可逆反應(yīng)為一種常見的復(fù)雜反應(yīng)，方向相反的反應(yīng)同時進(jìn)行，對于正 反方向的反應(yīng)質(zhì)量作用定律都適用；例如乙酸和乙醇的酯化反應(yīng)。 催化劑 某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，

3、而本身在化學(xué)反應(yīng) 前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。 相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC） 培養(yǎng)基 是供微生物生長繁殖和合成目標(biāo)產(chǎn)物所需要的按照一定比例人工配制 的多種營養(yǎng)物質(zhì)的混合物。同時也提供了滲透壓、pH 等營養(yǎng)作用以外的其他微 生物生長所必需的環(huán)境條件。 污染 發(fā)酵生產(chǎn)過程中，除生產(chǎn)菌以外的任何微生物都屬于雜菌，感染雜菌的發(fā) 酵體系為污染。 消毒 是指利用物理和化學(xué)方法殺滅或清除病原微生物， 達(dá)到無害化程度的過程， 只能殺死營養(yǎng)體，而不能殺死芽胞，殺滅率 99.9%以上。 殺菌 是指殺滅或清除物料或設(shè)備中所用生命物質(zhì)，達(dá)到無活微生物存在的過 程，殺滅率 99.999999%以上。 補料 是

4、間歇或連續(xù)補加一種或多種成分的鮮鮮培養(yǎng)基的操作過程。 放料 是指發(fā)酵到一定時間，放出一部分培養(yǎng)物，又稱帶放。 接種量 是指接入的種子液體積和接種后的培養(yǎng)液總體積之比。 反應(yīng)器 是用來進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)或生物反應(yīng)的裝置，是一個為反應(yīng)提供適宜的反應(yīng) 條件，以實現(xiàn)由原料轉(zhuǎn)化為特定產(chǎn)品的設(shè)備。 選擇性 即各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占的比率或百分?jǐn)?shù)，可用符號 表示。 轉(zhuǎn)化率 對于某一組分 A 來說， 生成產(chǎn)物所消耗掉的物料量與投入反應(yīng)物料量之 比簡稱為該組分的轉(zhuǎn)化率，一般以百分率表示。 中試放大 （Scale up） 就是把實驗室小試研究確定的工藝路線與條件，在中試 車間進(jìn)行的實驗研究。 放大效應(yīng)(scale

5、 up effect) 這種因過程規(guī)模變大而造成原有指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象 稱為放大效應(yīng)。 清潔生產(chǎn) (cleaner production) 是指將整體預(yù)防的環(huán)境戰(zhàn)略持續(xù)應(yīng)用于生產(chǎn)過 程的產(chǎn)品中，以期減少對人類和環(huán)境的風(fēng)險。 生產(chǎn)工藝規(guī)程：基于生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容歸納寫成的一個或一套文件，包括 起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項、生產(chǎn)過程控制。 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operation procedure，SOP ） 誘變育種：人為創(chuàng)造條件，使菌種發(fā)生變異，從中篩選優(yōu)良個體，是當(dāng)前菌種選 育的一種主要方法，其特點是速度快，收效大，方法相對簡單。 基因工程育種 反應(yīng)

6、終點 助催化劑 催化毒物 催化劑的活性 載體 配料比：參與反應(yīng)的各物料之間物質(zhì)量的比例稱為配料比 “一勺燴”工藝 在同一個反應(yīng)器中，連續(xù)加入原輔材料，以進(jìn)行一個以上的化學(xué) 單元反應(yīng)，成為一個合成工序，習(xí)稱“一勺燴”工藝。 “尖頂型”反應(yīng)：反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會出現(xiàn)收率下降，副反應(yīng)增多。 “平頂型”反應(yīng)：工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于影響產(chǎn)品質(zhì)量和 收率，可減輕工人的勞動強度。 生化需氧量（BOD） 是指在一定條件下微生物分解水中有機物時所需的氧量。 常用 BOD5,即 5 日生化需氧量，表示在 20 下培養(yǎng) 5 日，1L 水中溶解氧的減 少量。 化學(xué)需氧量（COD） 是指在

7、一定條件下用強氧化劑（K2Cr2O7 KMnO4)使污染 物氧化所消耗的氧量 全混流反應(yīng)器 活塞流反應(yīng)器 五、 六、 選擇題 填空題 三、填空題 1、化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)、分離純化過程、質(zhì)量控制 2、制備原理、工藝路線、質(zhì)量控制 3、微生物發(fā)酵工程、基因工程、細(xì)胞培養(yǎng)工程 4、化學(xué)結(jié)構(gòu) 5、類型反應(yīng)法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法 6、平頂型、尖頂型 7、直線方式、匯聚方式 8、酸堿催化、金屬催化、酶催化和相轉(zhuǎn)移催化 9、鎓鹽類、冠醚、開鏈聚醚 （非環(huán)多醚類） 10、化學(xué)拆分、化學(xué)不對稱合成方法 11、單因素平行試驗優(yōu)選法、多因素正交設(shè)計法、均勻設(shè)計優(yōu)選法 12、保護(hù) 7-OH 1

8、3、初級代謝產(chǎn)物、次級代謝產(chǎn)物 14、菌體生長期、產(chǎn)物合成期和菌體自溶期延滯期、對數(shù)生長期、減速期、靜止 期、衰亡期 15、自然選育、誘變育種、雜交育種、基因工程育種 16、低溫斜面保存、液體石蠟密封保存、沙土管保藏、冷凍干燥保藏、液氮保藏 18、化學(xué)滅菌、輻射滅菌、干熱滅菌、高壓蒸汽滅菌、培養(yǎng)基的過濾滅菌 19、苯乙酸及其衍生物，例如苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等 20、萊氏合成法、兩步發(fā)酵法 21、干擾素 22、全混流反應(yīng)器、平推流（活塞流或柱塞流）反應(yīng)器 24、質(zhì)量作用定律 四、簡答題 1、答：制藥工藝的研究可分為小試、中試及工業(yè)化生產(chǎn)三個步驟，分別在實驗 室、中試車間和生產(chǎn)車間進(jìn)行。

9、小試研究：研究工藝路線設(shè)計、反應(yīng)規(guī)律，工 藝參數(shù)，原料、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并核算成本；中試研究：放大技術(shù)及其影響因 素、 工業(yè)化生產(chǎn)工藝研究與優(yōu)化； 工業(yè)化生產(chǎn)工藝研究： 制定或修訂工藝規(guī)程、 工藝驗證，產(chǎn)品的安全生產(chǎn)及有效驗證，并在生產(chǎn)過程中不斷完善和改進(jìn)工藝， 提高企業(yè)效益和市場競爭力。 2、答：中藥制藥工藝的特點是以化工分離提取單元操作組合（多步）為主，主 要用于生產(chǎn)中藥；化學(xué)合成制藥工藝特點是以連續(xù)多步化學(xué)合成反應(yīng)，隨即分離 純化過程，主要生產(chǎn)分子量較小的化學(xué)合成藥物；生物技術(shù)制藥工藝特點是以生 物合成反應(yīng)一步生成產(chǎn)物， 隨后進(jìn)行生物分離純化過程， 主要生產(chǎn)生物技術(shù)藥品， 包括分子量較大的

10、蛋白質(zhì)、核酸等藥物，以及化學(xué)難以合成的過高成本的小分子 量藥物。 3、答：藥物工藝路線是具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或 技術(shù)路線。理想的藥物工藝路線應(yīng)該是：1）化學(xué)合成途徑簡易； 2）需要的原 輔材料少而易得，量足；3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作； 4）可在 易于控制的條件下制備，安全無毒； 5）設(shè)備要求不苛刻；6）三廢少，易于治 理；7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效 益最好。 4、答：藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：1)配料比 2)溶劑 3)催化 4)能量供 給 5)反應(yīng)時間及其監(jiān)控 6)后處理 7)產(chǎn)品的純化和檢驗 。 5、答：

11、應(yīng)用重結(jié)晶法精制最終產(chǎn)物時，一方面要除去由原輔材料和副反應(yīng)帶來 的雜質(zhì)， 另一方面要注意重結(jié)晶過程對精制品結(jié)晶大小、 晶型和溶劑化等的影響。 選擇重結(jié)晶溶劑規(guī)律：相似相溶；溶質(zhì)極性很大用很大極性的溶劑溶解；反之， 用非極性溶劑溶解，在實際生產(chǎn)過程中，用混合溶劑作為重結(jié)晶溶劑。 6、答：1) 催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度。大多數(shù)非催化的活化能 Ea=167188kJ/mol，催化的活化能 Ea=65125kJ/mol，使用催化劑時，活化能大 大降低。 催化劑只能加快反應(yīng)速率， 它的目的縮短反應(yīng)時間， 不能改變化學(xué)平衡。 它是通過改變反應(yīng)歷程實現(xiàn)催化作用的。 催化劑對于正反應(yīng)速率常數(shù)和逆反

12、應(yīng)速 率的常數(shù)的影響是相同的。即正反映的優(yōu)良催化劑可是逆反應(yīng)的優(yōu)良兩催化劑。 2) 催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑； 對 于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。 7、答：催化劑的活性就是催化劑的催化能力。工業(yè)上要求催化劑具有活性、選 擇性和穩(wěn)定性。在工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在 指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。影響催化劑活性的因素較多：1)溫度 溫度 對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫 度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催 化劑都有活性溫度范圍。2

13、)助催化劑 在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì) （80%醇提90%醇提雙提法CO2 超臨界萃 取。 1.2 工藝路線評價 雙提法優(yōu)點為操作簡單、成本低，出膏率小于醇提法。缺點為揮發(fā)油提取 程長。醇提法優(yōu)點為對川芎的有效成分提取較完全，缺點是出膏率較高。CO2超臨界 萃取法對有效成分提取較完全，出膏率較低，有利于制劑成型。缺點是生產(chǎn)成本較 高。 1.3 水蒸氣蒸餾法與SFE-CO2法比較 水蒸氣蒸餾法與SFE SFE水蒸氣蒸餾法收油率為0. 015 % ,從中分離鑒定了12 個成分,主要為亞油酸 (相對含量52. 8 %) 、棕櫚酸(相對含量31. 0 %) ,而有效成分藁本內(nèi)酯為1. 96 %;

14、SFE 法收油率為3. 75 % ,從中分離鑒定了32 個成分,藁本內(nèi)酯的相對含量為57. 2 % ,亞油 酸含量為25. 1 %。水蒸氣蒸餾法中熱不穩(wěn)定及易氧化的成分較少,而SFE 法提取物 中則相對較多。這說明超臨界流體萃取過程中排除了有關(guān)化學(xué)成分遇氧氧化和見光 反應(yīng)的可能性,萃取物能夠保持其自然風(fēng)味,還可萃取出一系列烷烴類、 有機酸及其酯 類成分。 (1) 水蒸氣蒸餾樣品不含脂肪酸,脂肪酸酯相對含量也較少;而SFE 所得揮發(fā)油 尚含有較多的脂肪酸、脂肪酸酯。 (2) 水蒸氣蒸餾樣品中藁本內(nèi)酯相對含量較SFE 相應(yīng)增高;SFE 所得揮發(fā)油中 - 13 - 雖然內(nèi)酯類成分相對含量較低,但總揮

15、發(fā)油提取率遠(yuǎn)高于水蒸氣蒸餾所得樣品,因此 實際含量較水蒸氣蒸餾高。 究其原因,主要是由于水蒸氣蒸餾法會引起某些成分的破 時間短的優(yōu)點,可大量保存 壞和丟失,而SFE 萃取溫度低,系統(tǒng)密閉,具有萃取效率高、 對熱不穩(wěn)定及易氧化的成分,一些萜烯類物質(zhì)不易損失,而脂肪族也能被萃取,更能真 實反映藥材中的化學(xué)組分 選擇SFE SFE故選擇SFE-CO2法。 2、萃取條件的選擇（萃取壓力、溫度、靜態(tài)萃取時間、動態(tài)萃取量、改性劑加 入量） 2.1 萃取壓力的選擇 先在不加改性劑的情況下，選萃取溫度為40 ，靜態(tài)時間5min，動態(tài)流量5ml， 改變壓力從138 MPa至483 MPa+每隔6895 MPa萃

16、取測定一個點，結(jié)果隨著壓力 的增加，萃取效率隨之增加，當(dāng)壓力超過414 MPa時萃取效率反而下降，因此， 選擇414 MPa為最佳萃取壓力。 2.2 萃取溫度的選擇 固定壓力為41 MPa， 4 靜態(tài)時間5rain， 動態(tài)量5ml， 溫度從4080 +每隔l0 取一個點。在4060 區(qū)間內(nèi)，由于萃取物質(zhì)揮發(fā)性隨溫度增加而上升，故萃取效 率上升，但在高溫區(qū)時，則溫度上升，萃取效率反而下降，因此，選擇溫度60 。 2.3 靜態(tài)萃取時間的選擇 在本實驗中，我們設(shè)置了靜態(tài)時間為2，5，10，15，20rain 5個點。從2-10min， 提取率隨時間的增加而增加；15min，20rain時的提取效率與

17、10min時相近，因此+ 選擇10rain作為萃取時間。 2.4 動態(tài)流量的選擇 在對2ml，5ml，10ml，15ml，20ml定點考察時，可以發(fā)現(xiàn)，萃取效率于10ml最 高，且再多體積時，效率近似，因此，實驗中采用10ml作為動態(tài)萃取量。 2.5 改性劑加入量的選擇 改性劑乙醇加入量從0 l06ml，每01ml為1個點。改性劑加入對提高萃取 效率有一定作用，但改性劑濃度過高反而使萃取效率下降。因此，在實驗中，選擇 乙醇量為04ml。 3、緩釋制劑的選擇 、 口服緩釋制劑一般都是通過藥物的溶出、 擴散、 滲透及離子交換等特性加以控 制的。在不少情況下，主要是通過選擇適宜的輔料，采用制劑技術(shù)來

18、達(dá)到延緩釋藥 目的。 設(shè)計緩釋藥物制劑應(yīng)考慮藥物本身理化性質(zhì)的影響， 如晶型的類型， 藥物的溶 解度、分配系數(shù)，藥物在消化液中的穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收與血漿蛋白的結(jié)合率，藥物 PKA 值與生物膜通透性間的關(guān)系等。同時，也要考慮生理因素對緩釋劑型性能的影 響：藥物的吸收、分布、代謝、藥物作用的緩釋時間、治療指數(shù)及疾病狀況等。 由于川芎揮發(fā)油不穩(wěn)定及易揮發(fā),對藥物的穩(wěn)定性及療效有很大影響,故采用2 環(huán)糊精(-CD) 對川芎油進(jìn)行包合實驗,以使其粉末化,降低其揮發(fā)性,增加穩(wěn)定性,便 于制成多種劑型,提高療效。 4、包合物制備方法的選擇 包合物制備方法的選擇 包合方式及包合時間對包合效果有極顯著影響。 -

19、14 - 最佳工藝條件為揮發(fā)油與-CD 比例為19 ,采用膠體磨法,在60 時研磨90 min。 包合率是衡量包合效果的重要指標(biāo),包合率越高說明包合效果越好。 稱取包合物10 g ,精密稱定,置500 mL 圓底燒瓶中,加蒸餾水200 mL ,照上述方法測 定揮發(fā)油量,計算制備10 g 包合物所需揮發(fā)油加入量,按下述公式計算包合率。 包合物中揮發(fā)油量 = 包合率（100%） 揮發(fā)油加入量* 回收率 *100% 五、展望 長期以來,人們認(rèn)為川芎中主要有效成分為生物堿類(如川芎 tetramethylpyrazine TMP) 、酚酸類(如阿魏酸) 和揮發(fā)油類(如藁本內(nèi)酯) ,特別 是川芎嗪被認(rèn)為

20、是川芎中主要起活血化瘀作用的化合物。 然而,卞幕唐經(jīng)過大量實驗 證明川芎中川芎嗪含量非常低,大約占川芎中的千萬分之幾,所以川芎嗪不是川芎能 治病的主要活性成分,而是別的成分起作用。 李松林等在川芎乙醇提取物中也未檢測 到川芎嗪。 由此可見,川芎揮發(fā)油,特別是其中的苯酞類化合物在川芎所起的藥理作用中 起較大作用。日本曾以苯酞類成分評價川芎的質(zhì)量。苯酞類成分具有心腦血管、抗 驚厥、解痙平喘、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等多種生理活性。丁基苯酞是川芎揮發(fā)油中的成分之一, 目前可進(jìn)行人工合成。 研究發(fā)現(xiàn),丁基苯酞是一個對腦缺血性疾病有明顯效果而毒副 作用低的藥物,目前正進(jìn)行臨床研究。 由上述可見,川芎中揮發(fā)油成分,特別是

21、其中的苯酞類成分研究潛力很大。 目前, 隨著對于川芎揮發(fā)油的逐漸認(rèn)識,已有多家醫(yī)藥研發(fā)公司將川芎揮發(fā)油制劑作為新 藥上報國家SFDA ,也許不久人們就會在臨床中使用現(xiàn)代工藝制備而得的川芎揮發(fā) 油制劑,造福人類健康。 - 15 - 六、參考文獻(xiàn) 1 王文祥,顧明,蔣小剛,等. 川芎化學(xué)成分研究 J .中草藥, 2002, 33 (1) : 4-5 2張達(dá)磊，李桂生.川芎揮發(fā)油的研究進(jìn)展 J .時珍國醫(yī)國藥，2005,16（7） 3 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所等中藥志M北京：人民衛(wèi)生出版社，1959：69 4 趙臨襄化學(xué)制藥工藝M北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003.1 5林啟壽.中草藥成分化學(xué)M.北

22、京：科學(xué)出版社,1997.222 6趙海霞,陳浩,田景振. 環(huán)糊精包合技術(shù). 山東中醫(yī)志,2000 ,19(4) :241. 7 李玲，陣志強 李修椽超臨界流體萃取法在中藥材質(zhì)量控制中的應(yīng)用藥學(xué)學(xué) 報，1995 30(2)：133 8孔令義.中藥制藥化學(xué)M.北京：中國醫(yī)藥科技出版社.2007.1 9陸彬.藥物新劑型與新技術(shù).北京:人民衛(wèi)生出版社,1998.24. 10謝秀瓊.中藥新制劑開發(fā)與應(yīng)用M.第二版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2000.254-256 11李慧, 王一濤.不同方法提取川芎揮發(fā)油的比較分析J . 中國中藥雜 志,2003 ,28 (4) :3792380. 12洪英,季芳.川

23、芎中揮發(fā)性化學(xué)成分的研究J .中國藥業(yè),2003 ,12 (6) :31232 13林啟壽中草藥成分化學(xué)M北京：科學(xué)出版社，1977：222 14吳廣通，石力夫，余建國超臨界流體萃取法對川芎揮發(fā)油成分的研究J藥 學(xué)服務(wù)與研究，2001：61 - 16 -本TXT由“文庫寶”下載:/wenkubao化學(xué)制藥工藝實例 第五章 化學(xué)制藥工藝實例 對乙酰氨基酚（撲熱息痛） 對乙酰氨基酚（撲熱息痛） 的生產(chǎn)工藝 撲熱息痛的基本性質(zhì)與藥理效果 對乙酰氨基酚又稱撲熱息痛， 對乙酰氨基酚又稱撲熱息痛 化學(xué)名為：N-(4-羥基苯基）乙酰胺 本品為白色、類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭，味微苦。 在熱水或乙醇中易溶，

24、在丙酮中溶解，在水中微溶。熔點為 168172。 第一節(jié) 合成路線及其選擇 一、 結(jié)構(gòu)分析 二、 對氨基苯酚的合成路線 至第二節(jié) 一、 結(jié)構(gòu)分析 對乙酰氨基苯酚上有兩個功能基： 乙酰氨基苯酚上有兩個功能基： 乙酰氨基苯酚上有兩個功能基 可以根據(jù)形成乙?；?羥基 乙酰基和羥基 乙?；?羥基的化學(xué)反應(yīng)類型來區(qū)分。 經(jīng)過上述分析，在苯環(huán)對位上引入氨基 羥基 氨基和羥基 氨基 羥基，得到對氨 基苯酚，而對氨基苯酚則是合成各條路線共同的中間體。 對氨基苯酚則是合成各條路線共同的中間體 對氨基苯酚 返回 二、 對氨基苯酚的合成路線 目前主要有三條合成路線 目前主要有三條合成路線： 目前主要有三條合成路線

25、（一）、以對硝基苯酚鈉為原料的合成路線 （二）、以苯酚為原料的合成路線 （三）、以硝基苯為原料的合成路線 返回 （一）、以對硝基苯酚鈉為原料的合成路線 ）、以對硝基苯酚鈉為原料的合成路線 合成反應(yīng)式 HCl 酸化 Fe屑+HCl 還原 CH3COOH 乙?；?對硝基苯酚鈉對硝基苯酚對氨基苯酚 對乙酰氨基苯酚 （二）、以苯酚為原料的合成路線 ）、以苯酚為原料的合成路線 1、苯酚亞硝化法 、 2、苯酚硝化法 、 返回 1、 苯酚亞硝化法 苯酚在冷卻下（05），與亞硝酸鈉和硫酸作用生成對 亞硝基苯酚；再還原即得對氨基苯酚。 反應(yīng)特點分析：工藝路線成熟，收率可達(dá)80-85% 反應(yīng)特點分析 缺點是用硫化

26、鈉作還原劑，成本偏高。 應(yīng)用價值： 應(yīng)用價值 在對硝基苯酚鈉供應(yīng)不足的情況下，可用此條路線 作補充。 返回 2、苯酚硝化法 由苯酚硝化可得對硝基苯酚；反應(yīng)是須冷卻（05）， 且有二氧化氮氣體產(chǎn)生。 反應(yīng)特點分析： 反應(yīng)特點分析 收率較高，鄰位體產(chǎn)量僅占對位體的十分之一， 可以補充對硝基苯酚鈉的不足。 反應(yīng)時須冷卻，且有二氧化氮產(chǎn)生，對設(shè)備要求較嚴(yán)。用 混酸作硝化劑，“三廢”處理困難。 返回 （三）、以硝基苯為原料的路線 ）、以硝基苯為原料的路線 硝基苯為價廉易得的大宗化工原料，它可用鋁屑 硝基苯為價廉易得的大宗化工原料， 硝基苯為價廉易得的大宗化工原料 還原或電解或催化氫化等方法直接制備對氨基

27、苯酚。 鋁屑還原法 電解還原法 催化氫化法 返回 小結(jié)： 上述幾條工藝路線各有特點， 小結(jié) ： 上述幾條工藝路線各有特點 ， 對硝 基苯酚鈉 是基本的合成路線。 是基本的合成路線。 第二節(jié) 對氨基苯酚的生產(chǎn)工藝原 理及其過程 對氨基苯酚在工業(yè)上主要有兩條合成路線： 對氨基苯酚在工業(yè)上主要有兩條合成路線： 一條是以苯酚為原料 一條是 以苯酚為原料，經(jīng)亞硝化和用硫化鈉 以苯酚為原料 還原而得。 一條是以對硝基苯酚鈉 一條是 對硝基苯酚鈉為原料，用Fe屑 對硝基苯酚鈉 鹽酸還原而得。 對亞硝基苯酚)為原料的路線 一、以苯酚(對亞硝基苯酚 為原料的路線 以苯酚 對亞硝基苯酚 （1） 工藝原理 ） （2

28、） 工藝過程 ） 返回 （1） 工藝原理 主反應(yīng)： 對亞硝基苯酚與硫化鈉溶液共熱很容易生成對氨 基苯酚 它是個顯著的放熱反應(yīng)，只需在38-48 即可進(jìn) 行反應(yīng)，在生產(chǎn)工藝上必須注意溫度的控制。 它是在堿性溶液中還原 堿性溶液中還原，生成的對氨基苯酚鈉可 堿性溶液中還原 用稀硫酸中和，使對氨基苯酚游離析出。 上述反應(yīng)若反應(yīng)不完全，會產(chǎn)生大量的副反應(yīng) 、上述反應(yīng)若反應(yīng)不完全，會產(chǎn)生大量的副反應(yīng) 、反應(yīng)工藝條件的選擇 返回 從反應(yīng)式看出此工藝有哪些工藝參數(shù)需要 控制或需進(jìn)行優(yōu)化？ 、反應(yīng)工藝條件的選擇 因此，用硫化鈉還原對亞硝基苯酚制備對氨基 苯酚過程中，為了避免許多中間產(chǎn)物的混入，就必 須探討反應(yīng)

29、溫度和配比。 硫化鈉的配料比 反應(yīng)溫度的控制 中和時的pH值 中和時的 值、溫度和加酸速度 返回 （2） 工藝過程 在攪拌下，在反應(yīng)罐內(nèi)提前加入規(guī)定量的硫化鈉溶液（濃 度為3845%），將對亞硝基苯酚以小塊緩緩加入。隨時用冰 控制反應(yīng)溫度3848。1小時內(nèi)加完對亞硝基苯酚。 要防止一次加料過多，形成局部酸性過大而析出硫磺。 反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液抽入中和罐， （ 為何這里不采用 一勺燴工藝？ 一勺燴工藝？）加入23倍量的水稀釋，在40以下時，用 20%硫酸中和到pH=9左右，逐漸有硫化氫氣體逸出。 中和到達(dá)終點時，由大量硫化氫泡沫產(chǎn)生，應(yīng)注意勞動保 護(hù)。 離心甩濾，得對氨基苯酚粗品，其中含有少量硫

30、磺。 對氨基苯酚粗品用沸水溶解， 加入活性炭脫色 、 氨基苯酚粗品用沸水溶解，加入活性炭脫色、 氨基苯酚粗品用沸水溶解 過濾，以除去硫磺。 過濾，以除去硫磺。 冷卻結(jié)晶，過濾得產(chǎn)品。 冷卻結(jié)晶，過濾得產(chǎn)品。收率為 7578%。 。 反應(yīng)母液可回收副產(chǎn)物硫代硫酸鈉。 返回 二、以對硝基苯酚（對硝基苯酚鈉）為原料的路 以對硝基苯酚（對硝基苯酚鈉） 線 （1） 工藝原理 ） （2） 工藝過程 ） 返回 （1） 工藝原理 用Fe屑鹽酸還原對硝基苯酚，即可制備成 對氨 用 屑 鹽酸還原對硝基苯酚 鹽酸還原對硝基苯酚， 基苯酚。 基苯酚。 這是一個放熱反應(yīng)，生產(chǎn)工藝上必須注意反應(yīng)溫 度的控制； 在生產(chǎn)上還

31、原產(chǎn)物對氨基苯酚往往帶褐色 對氨基苯酚往往帶褐色； 對氨基苯酚往往帶褐色 鐵的反應(yīng)機理 鐵的反應(yīng)機理比較復(fù)雜，反應(yīng)后產(chǎn)生大量鐵泥， 鐵的反應(yīng)機理 鐵泥的綜合利用和環(huán)境污染都是工業(yè)上急待解決的問 題。 返回 （ 2） 工藝過程 將水（或上批母液）升溫至60以上，加入鐵屑，然后 加入鹽酸，攪拌升溫產(chǎn)生FeCl2。 至90以上時，分次投入對硝基苯酚和鐵屑。保持劇烈 反應(yīng)，并隨時用棒沾取反應(yīng)液 滴在潔凈濾紙上，觀察尚未反應(yīng)的對硝基苯酚的黃色 黃色來判 黃色 定 反應(yīng)終點。 這個過程，既要保持劇烈反應(yīng)，又要防止溢料。 上述過程中，要適時補加適量的母液或水來控制反應(yīng)。 劇烈反應(yīng)，可得粒狀結(jié)晶，質(zhì)量好。若時

32、間過長，吸附雜質(zhì)多，質(zhì) 量差。 反應(yīng)完畢后，慢慢加入粉狀的碳酸鈉調(diào)節(jié) 值在 調(diào)節(jié)pH值在 調(diào)節(jié) 7.07.2。 預(yù)熱至100的水或母液壓入還原罐，并加熱至105，靜 置沉淀Fe泥后，保溫過濾。 結(jié)晶罐中提前將適量亞硫酸氫鈉加入。 濾液抽入結(jié)晶罐內(nèi)，濾餅用水或母液洗滌數(shù)次，鐵泥抽干 棄去。 結(jié)晶罐冷卻至25結(jié)晶，過濾，得對氨基苯酚。 本步收率可達(dá)9095%， ， 本步收率可達(dá) 母液可用于下批料套用。 母液可用于下批料套用。 返回 第三節(jié) 對乙酰氨基苯酚的生產(chǎn)工 藝原理及其過程 一 、 工藝原理 二 、 工藝過程 至第四節(jié) 一 、工藝原理 1 【 主反應(yīng)】： 主反應(yīng)】 對氨基苯酚與醋酸加熱脫水，

33、對氨基苯酚與醋酸加熱脫水，便生成對乙酰氨基苯酚 這是個可逆反應(yīng) 可逆反應(yīng)，通常采用蒸餾去水的方法，使反應(yīng)趨于完全，以提 可逆反應(yīng) 高收率。 需要的反應(yīng)條件 需要的反應(yīng)條件： 需要的反應(yīng)條件 反應(yīng)在148下進(jìn)行，一般控制在120140。由于反應(yīng)溫度較高， 對乙酰氨基苯酚又可能與空氣中的氧氣作用，生成亞胺醌及其聚合物等， 致使產(chǎn)品變成深褐色或黑色，故通常加入少量抗氧劑（如亞硫酸氫鈉等） 。 故通常加入少量抗氧劑（ 故通常加入少量抗氧劑 如亞硫酸氫鈉等） 2 【 副反應(yīng)】 副反應(yīng)】 乙酰化反應(yīng)可能發(fā)生的副反應(yīng) 都是由于對氨基苯酚在較高溫度下引起的。 3 反應(yīng)原理 、對氨基苯酚也可用醋酐作乙?；瘎?其

34、優(yōu)點是： 反應(yīng)迅速，反應(yīng)溫度較低， 且容易控 其優(yōu)點是 ： 反應(yīng)迅速 ， 制副反應(yīng)。缺點是：價格昂貴。 制副反應(yīng) 因此，工業(yè)生產(chǎn)多采用稀醋酸（3540%）。 乙酰化反應(yīng)是可逆反應(yīng)，如何保證產(chǎn)品收率的提高？ 、乙酰化反應(yīng)是可逆反應(yīng)，如何保證產(chǎn)品收率的提高？ 應(yīng)采取以下措施： 必須嚴(yán)格控制醋酸用量、蒸餾速度和蒸出酸的濃度三者之 間的關(guān)系 蒸餾過快，則蒸出酸的濃度較高，蒸出水量就相應(yīng)降低，冰醋酸用量 蒸餾過快 就要相應(yīng)增加，才能達(dá)到同一脫水量。 如蒸餾速度適當(dāng)，有適量的醋酸冷凝回流，蒸出的醋酸濃度就會降低， 如蒸餾速度適當(dāng) 蒸出的水量就會相應(yīng)增加，達(dá)到同一脫水量的醋酸用量就會減少。 因此，可以說收集

35、的稀醋酸濃度較小者，脫水量較多， 因此，可以說收集的稀醋酸濃度較小者，脫水量較多，收 率較高。反之，收率就較低。 率較高。反之，收率就較低 結(jié)論： 結(jié)論： 乙?；瘯r， 乙?；瘯r，采用適當(dāng)?shù)姆逐s裝置嚴(yán)格控制蒸餾速度 和脫水量是個關(guān)鍵。 和脫水量是個關(guān)鍵。 另一個有效的脫水方法是采用三元共沸的原理把乙 ?；傻乃皶r蒸出，使乙?；磻?yīng)完全， ?；傻乃皶r蒸出 ，使乙?；磻?yīng)完全， 節(jié)約原 材料。 材料。 返回 二 、工藝過程 上工序得來的對氨基苯酚結(jié)晶，用35%的亞硫 酸鈉溶液洗滌一次，取樣計算其含量 按折純量投入反應(yīng)罐，再投入規(guī)定量的稀醋酸 （3540%）和冰醋酸。 加熱回流，同時蒸出稀醋

36、酸。 每小時出酸量保持在投入稀醋酸量的1/10左右 待蒸出的稀醋酸量為投入稀醋酸量的1/2時，再加 入冰醋酸和醋酐的混合液，繼續(xù)加熱回流，并緩慢蒸 出稀醋酸。 約三小時后升溫到140左右，待蒸出稀醋酸總 量近于投入稀醋酸量時，測定對氨基苯酚含量小于 測定對氨基苯酚含量小于 2.5%， 醋酸含量在 左右， ， 醋酸含量在1520%左右 ， 即為反應(yīng)終點 。 左右 即為反應(yīng)終點。 （若未達(dá)終點，可在加入時量冰醋酸和醋酐的混合液，繼續(xù)反 應(yīng)若干時間。） 冷卻析出結(jié)晶，得對乙酰氨基酚粗品。收率為 9095%。蒸出的稀醋酸調(diào)節(jié)濃度后可以套用。 粗品用5倍量的水和適量的活性炭精制，甩濾、 烘干、粉碎、包裝

37、，便得合格成品 便得合格成品。 便得合格成品 返回 第四節(jié) 對乙酰氨基苯酚的工藝流程圖 什么是工藝流程圖？ 什么是工藝流程圖？ 通過圖解形式表示化學(xué)生產(chǎn)過程中由原料制得成品時物料 的流向，同時表示生產(chǎn)中所采用的化工設(shè)備和反應(yīng)設(shè)備的形式、 臺數(shù)、大小、高低位置等。 下面列舉由對硝基苯酚鈉為原料制備對乙酰氨基苯酚的生 產(chǎn)工藝流程圖。 產(chǎn)工藝流程圖。 共分為四個工序： 共分為四個工序 對硝基酚的制備，又稱酸化工序 對氨基酚的制備，又稱還原工序 對乙酰氨基酚的制備，又稱?；ば?精制、烘干、包裝工序 局部工序流程圖本TXT由“文庫寶”下載:/wenkubao第一章 0 緒論 1.制藥工藝學(xué)研究的對象與

38、內(nèi)容：化學(xué)制藥工藝學(xué)、中藥制藥工藝和生物技術(shù)制 藥 2.化學(xué)制藥廠三廢：廢渣、廢水、廢氣 3.研究的程序：一般分為實驗工藝研究和中試放大研究兩個階段。 4.我國現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展方向： 1、化學(xué)制藥工業(yè)向創(chuàng)制新藥和改進(jìn)生產(chǎn)工藝方向發(fā)展 2、開發(fā)新劑型，改造老劑型 3、實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化 （1）改進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備 （2）建立中藥質(zhì)量指標(biāo)和控制體系 （3）現(xiàn)代中藥新劑型 5.GMP 的基本知識：藥品生產(chǎn)五大要素：人、機、料、法、環(huán) 8.GMP 的三大目標(biāo)要素：將人為的差錯控制在最低的限度 防止對藥品的污染和降低質(zhì)量 保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系 第一篇 化學(xué)制藥工藝 第二章 藥物工藝路線的設(shè)計與選擇

39、1.幾種藥物工藝路線設(shè)計方法： 第一、類型反應(yīng)法 第二、分子對稱法 第三、追溯求源法（又稱倒推法或逆向合成分析）第四、模擬類推法 7.追溯求源法的適用范圍: 藥物分子中具有如 C-N, C-O, C-S 等碳雜原子從這些易拆鍵入手，選擇結(jié)合 點，然后追溯求源最后到已知的簡單的起始原料，進(jìn)而設(shè)計出藥物的合成路線。 追溯求源法也適合于分子中含有 CC、CC、CC 鍵化合物的設(shè)計。 2、例鹽酸黃連素工藝路線的設(shè)計 模擬巴馬汀的合成方法 9.外消旋體拆分方法：非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法 誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法（也叫播種結(jié)晶法） 微生物或酶作用下的拆分法 色譜分離法 化學(xué)反應(yīng)類型的選擇：相同的化合物引入同一個功能基

40、，同時還存在兩種極端的 反應(yīng)類型，即“平頂型”和“尖頂型” 。 12.什么樣的反應(yīng)步驟采用“一勺燴”工藝？ 在合成反應(yīng)中，若一個反應(yīng)所采用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)影 響不大，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一反應(yīng)罐中進(jìn)行。 13.進(jìn)行“一勺燴”工藝的前提？ 必須弄清出各步的反應(yīng)歷程和工藝條件，進(jìn)而了解反應(yīng)進(jìn)程的控制，副反應(yīng) 產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)的溶劑、pH、副產(chǎn)物間的相 互干擾和影響。 第三章 制藥工藝的研究與優(yōu)化 1. 工藝研究的內(nèi)容： 反應(yīng)物濃度與配料比、溶劑、催化、傳熱、反應(yīng)時間及反應(yīng)終點的監(jiān)控、純化 技術(shù)、中間體的質(zhì)量控制方法 2.概念（名解）

41、 基元反應(yīng)凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元 基元反應(yīng) 反應(yīng)。 非基元反應(yīng)凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步， 即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物 非基元反應(yīng) 的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。 簡單反應(yīng)由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡單反應(yīng)。 簡單反應(yīng) 復(fù)雜反應(yīng)兩個基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反 復(fù)雜反應(yīng) 應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等 催化劑能改變反應(yīng)速度，提高反應(yīng)的選擇性，降低副反應(yīng)的速度，減少副產(chǎn)物， 催化劑 但不能改變化學(xué)平衡。 ？催化劑不能改變化學(xué)平衡，為何能提高產(chǎn)率 ？選擇催化劑時應(yīng)考慮哪些因素 7.隨粘度 粘度增高的各種攪拌器使用順序為推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式

42、和螺帶式 粘度 8. 判定終點的方法 ： （1）可采用一些簡易快速的物理或化學(xué)方法： 如 測定其顯色、沉淀、酸堿度等； 也可采用薄層色譜、氣相色譜、紙色譜等。 （2）也可根據(jù)反應(yīng)現(xiàn)象、反應(yīng)變化情況、以及反應(yīng)生成物的物理性質(zhì)來 判定反應(yīng)終點。 如 比重、結(jié)晶形狀等，有很多實例。 第四章 化學(xué)制藥工藝的放大 1.制藥工藝的研究一般可分為實驗室、中試放大和工業(yè)化生產(chǎn)三個階段。 實驗室規(guī)模：1L 小試是實驗室規(guī)模的 10-20 倍 中試是小試規(guī)模的 50-100 倍 工業(yè)化是中試規(guī)模的 10-100 倍 目前有四種基本的方法： 一、逐級經(jīng)驗放大 二、相似模擬放大 三、化學(xué)反應(yīng)過程理論指導(dǎo)放大 四、數(shù)學(xué)

43、模型放大 2、為什么要制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程 （生產(chǎn)工藝規(guī)程的作用） （1）生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件 （2）生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù) （3）生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)文件 第五章 制藥廠 “ 三廢 ” 的防治 1.（區(qū)分） 生化需氧量（BOD）指在一定條件下微生物分解水中有機物時所需的氧量。 化學(xué)需氧量（COD）指在一定條件下用強氧化劑（K2Cr2O7 或 KMnO4）使污染物氧 化所消耗的氧量。 OD5即 5 日生化需氧量，表示在 20下培養(yǎng) 5 日，1L 水中溶解氧之減少量。 BOD5 2.廢水處理級數(shù) 廢水處理級數(shù) 一級處理預(yù)處理 二級處理生化處

44、理 三級處理深度處理 3.廢水處理的基本方法 基本方法按作用原理一般可分為物理法、化學(xué)法、物理化學(xué)法和生物法。 4.“三廢”防治的措施： 一、采用新工藝 二、循環(huán)套用 三、綜合利用與資源化 四、改進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備并加強設(shè)備管理 5.循環(huán)套用母液如何減少“三廢”？（簡答） 循環(huán)套用母液如何減少“ 簡答） 循環(huán)套用母液如何減少 三廢”？（簡答 母液中既含有未反應(yīng)完全的乙酸鈉，又含有一部分中間體（乙?；铮?，將 母液按含量替代乙酸鈉直接用于下一批反應(yīng)，不僅能降低原料消耗量，而且能提 高收率，還能減少廢水量。 7.表現(xiàn)水質(zhì)污染狀況的指標(biāo)有許多項，其中 生化需氧量（BOD） 、化學(xué)需氧量（COD） 、pH

45、值、懸浮物（SS） 、有害物質(zhì)含 量等幾項指標(biāo)最為重要。 8.廢氣的處理 藥廠排出的廢氣有以下幾種： 1、含懸浮物廢氣（也稱粉塵） 2、含無機物廢氣 3、含有機物廢氣 9.含懸浮物廢氣 常用處理方法有四種： （1）機械除塵 （2）洗滌除塵 （3）過濾除塵 （4）靜電除塵 12.廢渣的處理 （1）綜合利用法 （2）焚燒法 （3）填土法 第二篇 中藥制藥工藝學(xué) 第八章 前處理工藝 1.設(shè)計題：設(shè)計中藥制藥工藝 3. 中藥凈制的目的主要有： （1）使藥材達(dá)到一定凈度標(biāo)準(zhǔn)，保證用藥劑量的準(zhǔn)確。 （2）便于進(jìn)行切制和炮制 藥用部位是指植物體中有效成分含量較高、 用藥效果較強的某一完整或其中一部 分植物器

46、官。 4. 中藥制藥工藝 中藥制藥工藝是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)， 根據(jù)中藥處方， 運用工業(yè)化生產(chǎn)將 中藥材飲片制成一定規(guī)格制劑的技術(shù)過程。 中藥材挑選洗藥切制炮制、烘干粉碎篩分包裝 材進(jìn)行凈選、切制、炮制等制作而制成一定規(guī)格的炮制品，即飲片 飲片 后的中藥進(jìn)行軟化，再切成片、段、塊等的切制品，一般通稱為生片 生片。 生片 材或生片經(jīng)炒制、燙制、煨制、煅制等或炙法（加入液態(tài)輔料，如黃酒、米 醋、姜汁、蜂蜜等，使?jié)B入組織內(nèi)部） ，再經(jīng)炒制、蒸制、煮制等所得飲片稱為 制品。 制品 6.傳統(tǒng)干燥方法： （一）曬干法（二）陰干法（三）傳統(tǒng)烘房干燥 二、現(xiàn)代干燥方法 （一）熱風(fēng)對流干燥法 （二）遠(yuǎn)紅外加熱干

47、燥法 （三）微波干燥法 （四）冷凍干燥 第九章 提取工藝 1.提取原理分浸潤、溶解、擴散 3 個過程。 3.回流提取工藝 又稱索氏提取，主要用于酒提或有機溶劑提取藥材。 有效成分回流提取完全的方法。 第十章 分離純化工藝 1.分離純化原理 中藥分離純化方法選擇的基本依據(jù)是看分離對象是非均相體還是均相體， 而分為 中藥分離純化方法選擇的基本依據(jù) 機械分離和傳質(zhì)分離兩大類。 2.先進(jìn)新型分離技術(shù)：超臨界流體萃取、樹脂吸附、膜分離技術(shù)、色譜分離、噴 霧或冷凍干燥技術(shù) 9.吸附分離技術(shù) 吸附是指流體與固體多孔物質(zhì)接觸時， 流體中的一種或多種組分傳遞到多孔物質(zhì) 吸附外表面和微孔內(nèi)表面并附著在這些表面的過

48、程。 被吸附的流體稱為吸附質(zhì) 吸附質(zhì)，多孔固體顆粒稱為吸附劑 吸附劑。吸附達(dá)到平衡時，流體的 吸附質(zhì) 吸附劑 本體相稱為吸余相 吸余相，吸附劑內(nèi)的流體稱為吸附相 吸附相。 吸余相 吸附相 10.吸附分離的操作過程：預(yù)處理、上樣、吸附、洗雜、洗脫、再生 第十一章 濃縮工藝 1.幾個重要概念 一次蒸汽：濃縮過程中直接用作加熱的蒸汽叫一次蒸汽。 一次蒸汽 二次蒸汽：從溶液中汽化出來的蒸汽叫二次蒸汽。 二次蒸汽 單效濃縮：蒸發(fā)時產(chǎn)生的二次蒸汽直接冷凝或排出，不再循環(huán)利用的蒸發(fā)過程， 單效濃縮 稱為單效濃縮。 多效濃縮：產(chǎn)生的二次蒸汽進(jìn)行循環(huán)利用，用作另一蒸發(fā)器的加熱蒸汽，將多個 多效濃縮 蒸發(fā)器串聯(lián)，

49、稱為多效濃縮。 2.煎煮濃縮工藝：常壓濃縮、減壓濃縮 3.薄膜濃縮 升膜式蒸發(fā)器、降膜式蒸發(fā)器、料液布膜器 第十二章 干燥工藝 1.干燥可分為 對流干燥 傳導(dǎo)干燥 輻射干燥 介電加熱干燥 其中對流干燥是制藥過程中應(yīng)用最普通的一種。 生物技術(shù)制藥 1.微生物的菌種與選育方法： （1）自然選育（2）誘變育種（3）現(xiàn)代菌種選育技術(shù) 雜交育種原生質(zhì)體融合基因工程技術(shù) 如何防止菌種的退化？發(fā)酵操作方式分批發(fā)酵 補料分批發(fā)酵 連續(xù)發(fā)酵 發(fā)酵工藝控制 溫度 2.pH 值 3.溶解氧濃度 4.攪拌速率 5.發(fā)酵時間 為什么工業(yè)生產(chǎn)用的酶大多從微生物獲得 （1） 微生物種類多，即使是動植物體內(nèi)存在的酶，也能從微

50、生物中得到 （2） 微生物繁殖快、生產(chǎn)周期短、培養(yǎng)簡便，可通過控制培養(yǎng)條件來提高 酶的產(chǎn)量。 （3） 微生物具有較強的適應(yīng)性，通過各種遺傳變異技術(shù)，能培養(yǎng)出高產(chǎn)菌 株。 為什么要將酶固定化？ 因為游離酶在水溶液中不穩(wěn)定，一般不宜反復(fù)使用，也不易與產(chǎn)物 分離，不利于產(chǎn)品的純化。 而固定化酶具有如下優(yōu)點： （1）可以多次使用，穩(wěn)定性提高； （2）反應(yīng)后，酶與底物和產(chǎn)物易于分離純化； （3）反應(yīng)條件易于控制，可實現(xiàn)生產(chǎn)過程的連續(xù)化和自動控制； （4）酶的利用率更高。 酶的固定化方法有下述 4 種：吸附法，包埋法，共價鍵結(jié)合法，交聯(lián)法。 基因工程制藥的基本過程 獲得目的基因 組建重組質(zhì)粒 構(gòu)建基因工程

51、菌或細(xì)胞 培養(yǎng)工程菌 產(chǎn)物分離純 化 除菌過濾 碳源、氮源、能源、生長因子、無機鹽、水為微生物生長的六大營養(yǎng)要素 制藥工藝學(xué):是藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中，設(shè)計和研究經(jīng)濟、安全、高效的工藝路 制藥工藝學(xué) 線的一門科學(xué)；也是研究工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過程、制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，實現(xiàn)制 藥生產(chǎn)過程最優(yōu)化的一門科學(xué)。 藥物研發(fā)流程: 藥物研發(fā)流程 研究組建立及目標(biāo)確認(rèn) 新化合物合成 體內(nèi)體外藥效及安全試 驗 工藝形成穩(wěn)定的大規(guī)模合成動物長期毒性試驗 提出臨床申請 I 期臨床 II 期 III 期 新藥申請 審查 申請上市 制藥工藝學(xué)的研究對象： 制藥工藝學(xué)的研究對象 即將提出臨床申請的新藥 專利即將到期的 藥物市

52、場需 求量特別大的藥物 化學(xué)制藥工業(yè)的特點： 品種多更新速度快 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格 大多采用間歇式生 化學(xué)制藥工業(yè)的特點： 產(chǎn) 工藝復(fù)雜，需要原輔材料多，產(chǎn)率一般原輔材料和中間體常易燃、易爆、有 毒性“三廢”多，且成分復(fù)雜 制藥工藝學(xué)的研究階段： 制藥工藝學(xué)的研究階段：實驗室工藝研究-成本估算工藝技術(shù)條件設(shè)備材質(zhì)勞 動保護(hù)“三廢”防治 中試放大研究-工業(yè)化生產(chǎn)的考察、優(yōu)化在車間生產(chǎn)若干 批號制定出生產(chǎn)工藝規(guī)程 工業(yè)生產(chǎn)工藝研究-進(jìn)行工藝路線和工藝條件的改 進(jìn)，研究和應(yīng)用更先進(jìn)的新技術(shù)路線和生產(chǎn)工藝。 全合成（ ：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為原料，經(jīng)過一系列的化 全合成（total synthesi

53、s） ） ： 學(xué)反應(yīng)和物理處理制得產(chǎn)品的途徑。 （奧美拉唑 萘普生） 半合成（ ：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物為起始原料。 ，經(jīng)過化 半合成（semi synthesis） ） ： 學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和物理處理過程制得產(chǎn)品的過程。 （氫化可的松 d-a-生育酚） 藥物合成工藝路線的設(shè)計： 藥物合成工藝路線的設(shè)計：追溯求源法（逆合成分析、倒推法）模擬類推法 類 型反應(yīng)法 分子對稱法 追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將化學(xué)合成過程一步步逆向推導(dǎo)，最 追溯求源法 終找到結(jié)構(gòu)簡單的起始原料的方法。最行之有效的方法常從碳-雜（碳）鍵入手 普利類藥物：核心反應(yīng)是構(gòu)建 N-羧烷基中（S）構(gòu)型手性中心。二肽部

54、分的手性 中心由天然氨基酸引入核心反應(yīng)是構(gòu)建 N-羧烷基中（S）構(gòu)型手性中心。二肽部 分的手性中心由天然氨基酸引入核心反應(yīng)是構(gòu)建氨基酸殘基中（S）構(gòu)型手性中 心。涉及 2-氨基-4-苯丁酸或 2-氨基戊酸等特殊試劑或?qū)傩悦复俜磻?yīng)。 模擬類推法： 模擬類推法：模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行路線設(shè)計，對于模擬類推法，注意 比較類似化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)活性的差異看似結(jié)構(gòu)相似的兩個結(jié)構(gòu)在工藝路線上可能 不能相互模擬。 （諾氟沙星-環(huán)丙沙星） 分子對稱法： 分子對稱法：存在分子對稱性的分子可由兩個相同的分子經(jīng)同一步反應(yīng)構(gòu)建 類型反應(yīng)法： 包 類型反應(yīng)法：利用常用的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行路線設(shè)計的方法。

55、括有機合成通法、官能團(tuán)的形成、轉(zhuǎn)換或保護(hù)等。 工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn)： 途徑簡潔 原輔材料品種少且易得供應(yīng)充足 中間體易于提 工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn)： 純 反應(yīng)條件容易控制 設(shè)備要求不苛刻 三廢少 產(chǎn)品質(zhì)量符合要求 收率較高成 本低經(jīng)濟效益好 在合成步驟中 一個反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)影響不大時， 可將兩步或幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一個反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴” 影響反應(yīng)的外因 配料比 溶劑 溫度和壓力 催化劑 反應(yīng)時間及其監(jiān)控 后處理 產(chǎn)品的純化和檢驗 加料次序 pH 值 反應(yīng)物濃度與配料比 基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子在碰撞中一步轉(zhuǎn)化為生成物分子的 反應(yīng)。 反應(yīng)過程： 簡單反應(yīng) 復(fù)

56、雜反應(yīng) 簡單反應(yīng)： 簡單反應(yīng)：單分子反應(yīng)：熱分解、異構(gòu)化分之內(nèi)重排以及羰基化合物酮型和烯醇 型之間的互變異構(gòu)等 速率與濃度成正比 雙分子反應(yīng)：加成反應(yīng)、取代反應(yīng) 消 除反應(yīng)等 速率與反應(yīng)物濃度的乘積成正比 零級反應(yīng)：某些光反應(yīng)、表面催化 反應(yīng)、電解反應(yīng)等 速率與反應(yīng)物濃度無關(guān) 復(fù)雜反應(yīng)：可逆反應(yīng)：增加反應(yīng)速率，增加反應(yīng)物濃度 減少生成物濃度 平行反 復(fù)雜反應(yīng) 應(yīng)：級數(shù)相同的平行反應(yīng)，不能通過調(diào)節(jié)反應(yīng)物濃度達(dá)到提高主產(chǎn)物比例的目的 形容溶劑極性的參數(shù)： 形容溶劑極性的參數(shù)： 偶極矩 介電常數(shù) 靜電因素 溶劑極性參數(shù) 常見溶劑的極性： 常見溶劑的極性：水 DMF 乙腈 甲醇 乙醇 丙醇 丙酮 二氧

57、六環(huán) 四 氫呋喃 甲乙酮 正丁醇 乙酸乙酯 乙醚 異丙醚 二氯甲烷氯仿溴乙 烷苯四氯化碳二硫化碳環(huán)己烷己烷石油醚 溶劑對反應(yīng)的影響： 溶劑對反應(yīng)速率的影響 溶劑對反應(yīng)方向的影響 溶劑對產(chǎn)品 溶劑對反應(yīng)的影響： 構(gòu)型的影響 溶劑對化學(xué)平衡反應(yīng)的影響 重結(jié)晶溶劑的基本要求： 對于待提純的藥物在室溫下微溶， 在該溶劑的沸點時溶 重結(jié)晶溶劑的基本要求： 解度較大。對雜質(zhì)的溶解度非常大或非常小 。沸點不宜太低，也不宜過高 。 常見的冷卻介質(zhì) 卻介質(zhì)： 常見的冷卻介質(zhì)：冰/水（0oC）冰/鹽（-55oC-5oC）干冰/丙酮（-78oC）液氮 （-196oC-190oC）液氦（-200oC） 加熱介質(zhì)： 加

58、熱介質(zhì)：選擇沸點合適的溶劑必要時可以加壓。水浴 蒸氣?。?00） 油浴 溫度對反應(yīng)平衡 速率的影響： 溫度對反應(yīng)平衡 速率的影響：放熱反應(yīng)：DH0T 增大 K 增加。升高溫度有利 于反應(yīng)進(jìn)行。 反應(yīng)壓力： 反應(yīng)壓力：壓力主要對有氣體參與的反應(yīng)產(chǎn)生影響 提高壓力可以提高溶劑的沸 點 壓力對化學(xué)平衡的影響 影響催化劑活性的因素 溫度 助催化劑 載體 催化毒物 布朗斯臺德理論： 酸堿的定義 布朗斯臺德理論：凡是能給出質(zhì)子的任何分子或離子都屬于酸，凡 是能接受質(zhì)子的分子或離子都屬于堿。 路易斯酸堿理論：有空軌道能接受外來 電子對的任何分子或離子為酸。凡是能提供電子的物質(zhì)都是堿。 制藥工藝學(xué) 實驗部分

59、亢陽 新浪微博：亢云開 Email：kangyang 實驗的目的和要求 了解相關(guān)藥物工藝設(shè)計的實現(xiàn)過程，掌握藥 物制造的整個過程及質(zhì)量控制 了解現(xiàn)代化制藥過程中連續(xù)自動化模擬控制 操作 熟悉工程化放大生產(chǎn)的制藥技術(shù)要求 熟悉各種檢測技術(shù)的原理和定性、定量分析 在制藥過程質(zhì)量監(jiān)控中的廣泛應(yīng)用 2 考核方式：報告 設(shè)計目的和要求 工藝實現(xiàn)過程（注意文獻(xiàn)資料的調(diào)研，運用 所掌握的知識，多種可能的實現(xiàn)途徑） 各路徑的原理、所涉及的反應(yīng) 選定的路線（其中應(yīng)寫明選擇的原因、優(yōu)缺 點等） 總結(jié)（通過設(shè)計分析，提出可能的新的合成 路線或改進(jìn)方法） 3 實驗一：廣譜抗菌藥氯霉素的合成 找出已有的合成氯霉素的方法

60、 比較各種合成方法的優(yōu)缺點，結(jié)合實驗室的 實際情況選定合適的工藝路線 在綜合分析文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，根據(jù)掌握的 有關(guān)知識，是否可以提出新的合成路線或者 對原有的工藝路線/操作進(jìn)行一些改進(jìn)和優(yōu)化？ 熟悉選定的工藝路線所涉及的反應(yīng)的原理、 操作的注意事項以及中間產(chǎn)物的純化方法 4 實驗二：基因工程表達(dá)蛋白藥物 查閱文獻(xiàn)，了解基因工程的應(yīng)用以及研究進(jìn) 展。了解目前基因工程的研究狀況及可能的 改進(jìn)方法 查閱文獻(xiàn)，選擇一種蛋白藥物，了解所使用 表達(dá)體系的構(gòu)建過程，所使用的表達(dá)質(zhì)粒及 菌株的特性 查閱該表達(dá)體系使用的發(fā)酵條件 了解基因工程菌株發(fā)酵過程中的注意事項 了解分析溶氧、pH、溫度、培養(yǎng)成分對于表 達(dá)