第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用

1、第九章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用第一節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能與調(diào)節(jié) 基本概念 內(nèi)分泌系統(tǒng) 由內(nèi)分泌腺和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細胞組成的一個信號傳遞系統(tǒng)。內(nèi)分泌腺 由一群特殊細胞組成，這些細胞能合成、儲存其分泌物，并將其直接釋放入血。 包括： 垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺和松果體等。內(nèi)分泌細胞 廣泛分布于消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等組織。 激素（hormone） 由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。 作用方式1） 遠距分泌（telecrine）；2）旁分泌（paracrine）；3）自分泌（autocrine

2、） 生理功能 調(diào)節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育、各種功能活動以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)下丘腦-腺垂體軸下丘腦-神經(jīng)垂體 血管升壓素（即抗利尿劑） 催產(chǎn)素下丘腦-腺垂體軸下丘腦腺垂體靶腺TRHCRHGnRHTSHFSH、LHACTH（甲狀腺）（腎上腺）（性腺）T3、T4糖鹽皮質(zhì)激素雌雄激素圖 下丘腦-腺垂體軸示意圖第二節(jié) 藥物對內(nèi)分泌腺的毒性作用影響下丘腦-垂體-靶器官激素分泌的因素內(nèi)分泌器官對藥物損害的敏感性依次為： 腎上腺（束狀帶和網(wǎng)狀帶）、 甲狀腺、胰腺、垂體和甲狀旁腺一、藥物對垂體的毒性作用損傷機制兩方面： 1. 直接作用 如：二苯氯甲烷衍生物 2. 通過下丘腦-垂體-

3、腎上腺軸間接作用二、藥物對腎上腺的毒性作用1、促激素源性萎縮 由于垂體分泌的促激素（ACTH)長期不足，導(dǎo)致的內(nèi)分泌腺萎縮。 糖皮質(zhì)激素 鹽皮質(zhì)激素（了解） 用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 毒副作用： 劑量不足時，乏力、低血壓、和高鉀血癥； 劑量過大時，水腫、高血壓、低鉀血癥， 甚至心力衰竭 氯苯二氯乙烷 用于治療皮質(zhì)醇增多癥毒副作用：食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉；大劑量時，可出現(xiàn)嗜睡、眩暈、頭痛、乏力、男性乳房發(fā)育、皮炎、血脂異常、尿酸血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高2、損傷性萎縮3、腺體增生尼古丁：腎上腺髓質(zhì)N1膽堿受體利舍平：NA神經(jīng)遞質(zhì)耗竭維生素D： 最有效的體內(nèi)刺激腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞增生的刺激劑。 損傷機

4、制：1. 直接作用 抑制甲狀腺激素的合成和釋放2. 間接作用 通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸間接影響甲狀腺激素三、藥物對甲狀腺的毒性作用圖9-2 影響甲狀腺激素合成及分泌的藥物 致甲狀腺腫大的作用環(huán)節(jié)甲亢治療藥物的毒性作用1. 硫脲類和咪唑類代表藥物： 丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶 甲巰咪唑（他巴唑）和甲亢平藥理作用機制： 抑制甲狀腺激素的合成毒副作用：1）白細胞減少和粒細胞缺乏癥 白細胞減少是指白細胞計數(shù)3.5109/L， 或中性粒細胞絕對數(shù)1.5109/L； 常見于用藥后2-3月；對策： 初治階段隨訪白細胞； 一旦發(fā)生，嚴密觀察下，減少藥物劑量，加用升白細胞藥物,如：碳酸鋰、維生素B4等。

5、2）藥疹 多為輕度。一般可不停藥，加用抗組胺藥物。3）其它 用藥劑量過大時，可加重突眼和甲狀腺腫大，應(yīng)調(diào)整藥物劑量。PTU偶可引起嚴重肝損害，需立即停藥。2.其它輔助藥物 碳酸鋰： 主要用于治療躁狂病，對甲亢病人有抑制甲狀腺激素釋放作用。 毒性大，常見副作用: 惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、手顫， 嚴重者可出現(xiàn)意識障礙、震顫、腎功能損害等中毒癥狀。四、藥物對性腺的毒性作用（一）睪丸 賽爾托利細胞（sertolicell, 支持細胞） 睪丸間質(zhì)細胞 烷化劑 作用于雄鼠造成精子缺乏 或使精子失去致孕能力或?qū)е禄?棉酚 可干擾睪丸精曲小管生精上皮的生長及增殖 甾體類避孕藥 通過下丘腦-垂體軸間接抑制排卵

6、雄激素可替代恢復(fù)睪丸的正常生理功能用藥不合理時，可以抑制精子的生成，導(dǎo)致睪丸萎縮毒副作用： 肝臟損害、前列腺肥大、高血壓、紅細胞增多、男性乳腺發(fā)育、陰莖異常勃起、痤瘡、甲狀腺及腎上腺功能異常（二）卵巢雌激素、孕激素 抑制排卵氯米芬、克羅米酚因（抗雌激素類藥） 誘發(fā)排卵， 治療不孕和閉經(jīng)。內(nèi)分泌毒性： 胰島細胞功能檢測臨床征兆： 高血糖五、藥物對胰腺的毒性作用磺脲類降糖藥：口服降糖藥藥理機制（1）胰腺作用： 刺激胰島細胞分泌胰島素； 增強胰島細胞對葡萄糖的反應(yīng)性（2）胰腺外作用： 肝糖原合成增加； 外周組織對胰島素的敏感性增加毒副作用（1）低血糖反應(yīng)： 最常見且重要的毒性作用； 常發(fā)生在老年病人

7、或肝腎功能不全者（2）皮膚過敏反應(yīng)（3）消化系統(tǒng)反應(yīng)（4）心血管系統(tǒng)反應(yīng)三、藥物對內(nèi)分泌腺毒性的檢測方法一、垂體-甲狀腺系統(tǒng) 檢測方法：1. 免疫放射法測定血清促甲狀腺激素2. 血清蛋白結(jié)合碘測定3. T3、 T4固相放射免疫聯(lián)合測定血清T3、 T4二、垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng) 檢測方法：1. 腎上腺重量測定 主要用于長期毒性實驗，作為確定毒性閾濃度的輔助性指標(biāo)2. 腎上腺內(nèi)抗壞血酸含量測定 急性中毒時，評價腎上腺功能活動的靈敏、可靠的指標(biāo)3.腎上腺內(nèi)膽固醇含量測定 僅適用于急性中毒，是簡單、可靠的評價腎上腺功能活動的指標(biāo)4.嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數(shù) 較適用于長期毒性試驗5.其它： 尿17-羥類固醇和17-酮類固醇測定， 血皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮測定，ACTH的測定三、垂體-性腺系統(tǒng)監(jiān)測指標(biāo)：1. 促性腺激素2. 性激素（1）雄激素（2）雌激素一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功