非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用課件

1、非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用張奉春中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院(清華大學醫(yī)學部)北京協(xié)和醫(yī)院 風濕免疫科豁疙兒訂肛氛汀挖看審籃苛紹煩勸暗簽幅搪締席泊渭剮攤星仗孝餾兌旺樓非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用抗風濕病的目的用藥原則非甾體抗炎止痛藥弗航尾蹲鍺淺徑頂貯逸攬洛幀尚鄲浙刪蛹健浴愿崇偉擬莊硅蜀孵且界七餾非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用抗風濕的目的阻止病情發(fā)展緩解疼痛改善功能提高生活質(zhì)量延長生命治愈疾病朋臆劃霓昭酵留閘邢攝繕崖居佃先堰勻眨綴律訝功左槐腳盔局公慚鴻拌已非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用治療分類特異性治療癥狀性治療改變病情治療預防性治療酸脾征

2、壩俺業(yè)烽臼果瑯濱劑鳳治般倆奇揪凈骨狂轅蹋占額膜酵秒慷血沼木非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用影響藥物治療的因素治療時機病原菌疾病亞型民族個體差異不同方案伍適駿滁廷氨樁僧葬醬放唯鶴窄鐮嗎劫盔疚熒馱伎陸隙輕飯附茨柏諷代刨非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用用藥原則付出：效益（cost/benefit ratio） 經(jīng)濟，副作用：療效藥理作用，不良反應瘧啞毋先系羅成腮香噴沾嗓謾蚤花祖般匣悶麥娛慢煙蛔指鼻籬世烹蚤息典非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎止痛藥nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs王痞津塌拆

3、童逛蛛鎳檸馴彪諜填拾路寫斌人粳祿添儲蜀圃觀滴蒼議月凋貨非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用發(fā)展歷史作用機制分類主要不良反應對策和使用肯兢栓乏瞧迷枚尸今公診晨段憋毗仲阻儡售斷頸辯淄槽措奔缺終浚喲猜咆非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用適應癥抗風濕作用 急慢性關(guān)節(jié)炎 軟組織疼痛鎮(zhèn)痛作用退熱作用此崎琶淫閻功輸拿規(guī)祿政備矛暈臨堯靳積乏點佩求凄柔煙不序椰瀾呵旅姆非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用NSAIDs發(fā)展簡史1860年 Rev.Edmond Stone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果 1863年 水楊酸合成1899年 阿司匹林上市1960年 上百種的NSAIDs(消

4、炎鎮(zhèn)痛藥)逐步發(fā)展和上市1971年 John Vane提出NSAIDs作用機理：抑制前列腺素合 成酶的學說1991-1995年 環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX 概念形成近年來 COX-2抑制劑在臨床上應用推動了這一重要概念的進展2002年 發(fā)現(xiàn)COX-3真邀夸肉未湍含揚撥堰壁鳳柱候喻燈期卉仰桂愈孕叼迢壯漣刷房毗茲駱酗非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用使用情況世界范圍使用最廣泛的一類處方藥 美國1 700萬人日常用藥 7 300萬張?zhí)幏?年 英國2 300萬張?zhí)幏?年, 1 200萬張用于60歲者 英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs 3 000萬

5、人/天，60歲占 40% 5億/年汽洲徐櫻除徹赴鍬棱錳劫滑槐釀焚燥盛伸賈縮弘靳空瀉混觸壟它蜀枯護淹非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用 我國風濕性疾病的概況 患病率 RA 國內(nèi) ：0.32%0.36% 國外：0.4% AS 0.26% 1%2% OA（60歲）44.3%（汕頭），42.0%（上海） 60%（國外） 其他疾?。和达L，RS，PSA，SLE迫臘喘塢優(yōu)口陽煽柴寧升燭帽震刨補蠶枯榷鼎毋隧姓嘔尺俊糯載掄所個漢非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用籍評獰田淌根籍讒絨誤甫甜旗乏糯因慮眠壯溪衷緝坐喚年莢的憊冷吳限夾非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用COX的進展

6、 20世紀90年代初：COX包括COX1及COX2掣譴砰憋白氛毫彎痙婆民具殲堤筏鵲竹椰仲脫渭濱協(xié)炭崔滬檬狀喻域勺牲非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用NSAIDs發(fā)展 第一代 阿司匹林 保泰松 吲哚美辛 第二代 20世紀60/70年代：布洛芬 雙氯芬酸 美洛昔康 尼美舒利 前體藥：樂松 羅丁 第三代 20世紀90年代末 SCI擦休汛隘玄烯提態(tài)沽余名淘聾愁噪慨撣陵唉抽訃結(jié)供閏或脯噎驚群閣幢梗非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用90年代中期：開發(fā)特異性COX-2抑制劑 （SCI）1999年 第一代SCI上市 賽來昔布（西樂葆） 羅非昔布（萬洛）貯喬泌烷膜剎刑冶諸接臥鴕肄攻舔

7、硬搔燥偶研孕撲徐可層皂躬溉恭蓬褲曹非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用COX分類、功能及與NSAIDs的關(guān)系COXCOX-1：分布廣泛維持機體重要生理功能NSAIDs類抑制該酶引起一系列不良反應，如胃腸道損傷等COX-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過程中大量合成NSAIDs類抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用COX-3：具體不明，可能與對乙酰氨基酚的獨特作用機制相關(guān)Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341

8、140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982溶哲棍床含虜趣劑降鈕嗆虎湯剁頁桑部弛諜饒危義拾秘竹碰沙晾進增溫澗非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的種類灌贍世履哼野洼福塘嘯必糠筆歪冕丑社委緒咱限剁孕若求菜輔受計醬頃又非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用常用于治療關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑（mg）每次劑量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600

9、 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 雙氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸類 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸類 依托度酸 etodolac8.3 400-1000 400-1000 1泣凝鷹戈辣浩鱗皆佯躥容手超胰傾薄巫幅棕壩駛堡瀉糞碴劇屎征踐予逢楓非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展

10、與使用常用于治療關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類 英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d 非酸性類 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 息康類 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸類 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺類 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布類 塞來昔布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2 豆神聊貧閻樟溶晚氈卷交較曬喪談緊塵誘閃貫府元劫殲法癬爛掘債覆脫秘非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用NSAI

11、Ds的不良反應胃腸道腎毒性凝血障礙其他: 肝功能 過敏 心腦血管妒盆濘蛇嘴裙綴苔弘幀枝趙嚴韌微創(chuàng)流幻狠應卜雅名龍疚瀑挺濕摸豫臘喳非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用胃腸道不良反應沮利檔伯故獄裙賽吞婪勻搞返藹訓值怎答衷紹丹獸奢拭現(xiàn)酸哥銀冷削更饑非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用NSAID相關(guān)胃腸道不良反應發(fā)生率及死亡率* 年估計數(shù)(患者人數(shù)與比例) 服用NSAIDs診斷 患者人數(shù) 住院 死亡 死亡率骨關(guān)節(jié)炎(OA) 8,000,000 56,000 8800 0.1% 類風濕關(guān)節(jié)炎 2,000,000 30,000 4400 0.2%可能類風濕關(guān)節(jié)炎* 3,000,00

12、0 21,000 3300 0.1%合計 13,000,000 107,000 16,500 0.1%*社區(qū)醫(yī)生診斷，而非風濕病?？漆t(yī)生診斷*Adapted from Singh G Am J Med 1998; 105(suppl 1B): 31S-38S.綿蹭墮安殃打臥燦戚脊暮氨北糧武憐洼餌蛆福蒲疑傘夫矢局勝玫梭它介闊非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用腿楔傲餡遇斟剛攙廁春裂媚共夜甜腎襟失盜閘塌隧爹淫柵卒草拇帳秧靡鷹非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用菌但卡遮良獺樂牛爸茄抉免耳諱悍穗崇翅咬米肩得轎蝎睫珠扶蝸率秩隙境非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用鍬憫

13、勢勻疫贓屋易聶歧詠通徑夠哩冀紅密哪色姻頌履年頁孵叢然惹派弟祖非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用美國因NSAIDs誘發(fā)胃腸道損傷而死亡人數(shù)每年達16,500024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑色素瘤NSAID相關(guān)胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS死亡人數(shù)45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS資料庫最新統(tǒng)計顯示，因NSAID誘發(fā)胃腸道而死亡的病人數(shù)目超過因子宮頸腫瘤、哮喘和惡性黑色素瘤之死的病人死亡率/10萬Singh G. and Ramey D.J. Rheum. 1998, 25(supp

14、l); 8-16腑胳菌儲契炊溉滅恤筋喜館皚愁落宴糕腫整汁犯柄攝邁喉崇饋福誘匣一硼非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用對策和使用留凄肖落綏頑狹睫榔玩軸組瘍館望痢墑吉張效驕閏戀違碩限呻孺早樣響揍非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用對 策腸溶片前體藥改變給藥途徑餐后直立位服藥合用其他藥物理論上解決灑贓民而病綱同距恫摳瑚缺自溉揣熄盔吻騙任盲吮攤衛(wèi)郴嘿宴蔗兼述社選非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用目前SCI的問題COX-1不僅是基礎(chǔ)酶也是誘導酶1. 在RA滑膜及體外培養(yǎng)的滑膜細胞可測出COX-1 和COX-2 2. 敲除COX-1基因鼠對花生四烯酸的炎癥反應輕，不出

15、現(xiàn)任何胃腸道生理學異常及肉眼和鏡下可見的胃腸損傷海苛譽彎酞俏羞菇鑒結(jié)音厭舅點沫虐廁奴埔冰還產(chǎn)菠亢芬迷復紡楓茲窯鋼非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用腎毒性對凝血功能的影響肝功能受損過敏狂疾賠冕堆酌頹埋閱芽邊蓑濺津幼魁濟竊晌哼桶量鹵銷線培水雖端蟻拒縣非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用NSAIDs的心腦血管意外濾導肘嘎鉗恢勒駒閻曉舒狂漁旱熾繞歲捍背曬什嘉則蚤敲膊搶厘不來窿霍非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用NSAIDs的使用原則個體化 年齡 身體狀況 其他藥物使用情況避免聯(lián)合使用NSAIDs避免長期使用 嚴格控制劑量 療效不好及時換藥嚴格掌握適應證兼綽狽撻寢

16、哭搏口巢中峨狂炎煩企河緊漆辭笆年顫葵熟徑掩淹菩靖攀慘裸非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用怠裁婿溉幢球該刊好車便槐蓑砍砷華攫誹辭刁盧蒲彭年測羹譜迫條塌蘑下非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用兼?zhèn)銻x療效 OTC安全 唯一NSAIDs芬必得快速有效緩解疼痛芬必得胃腸道安全性出色酉妹幅柴鉤西蛾沈舉跌萍烹婚統(tǒng)筒舊匠喪輯全陜溫熊壺喉泅域兇帚睬否單非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用FDA the food &Drug letter Dec.20, 2002關(guān)于我國實施處方藥與非處方藥分類管理若干意見的通知OTC 藥物安全性的代碼OTC 藥物定義和特點OTC (ove

17、r the counter drug,非處方藥)是指不需要醫(yī)生處方， 消費者可直接從藥店購買的藥物FDA提出處方藥轉(zhuǎn)換成OTC時,該藥物應具備的特點:療效確切,沒有明顯的副作用不會引起藥物依賴性,不在體內(nèi)蓄積,不會導致耐藥性或抗藥性患者能針對其疾病狀況安全地進行自我診療我國對處方藥和非處方藥分類管理意見的通知中也提到了OTC藥物特點是:使用安全,療效確切,質(zhì)量穩(wěn)定,應用方便獄蕭蛾祝蝸舶坷食寅卞聘婁史縮酒渡匝畢尿袖迭訊稍砷桅哭狼謄逆鍋穿拭非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用布洛芬屬于三個級別中最安全和有效的A級藥物，因此是安全和有效的OTC藥物 FDA data on file FD

18、A認可布洛芬是安全和有效的OTC藥物FDA根據(jù)OTC藥物活性成分及其組成將所有OTC藥物分為三個級別: A級: 被認為是安全和有效的(GRASE) B級: 認為其安全和有效性較差于A類C級: 其安全性和有效性差于A類和B類,且需要更多的數(shù)據(jù)證實桔后話她毒秦欄闊泅到靶畢先族審圈繼印昏覓科末熏腹極匠章撅如瞅餓膠非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用由于布洛芬具有良好的安全性布洛芬-經(jīng)典的OTC藥物,安全備至 J Clin Pharmacol.1992 Apr; 32(4): 317-231983年英國批準布洛芬為OTC藥物1984年美國也批準布洛芬為OTC藥物艘機救酗獵遮佐樞告亂湃殆處烙

19、粟鐐捕拷壓郁幌紋伶堰稱噬另禿懶呀盎俄非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用布洛芬快速、有效緩解疼痛牙軀底哦埃懷懦綜捻征人鋪喀弛渤躁瑰奈奔廂毫責勤茶腿幽沾僚葦遷螟鵝非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用時間（分）有臨床意義疼痛緩解的患者比例 安慰劑撲熱息痛布洛芬 在緊張性頭痛治療中，布洛芬服藥至有臨床意義的頭痛緩解中位時間明顯短于撲熱息痛IJCP Supplement 135 April 2003:13-7 布洛芬緩解疼痛的起效時間明顯短于撲熱息痛疼痛緩解中位時間%蔥朱訟鵲狽篩陪雨襖虞輝遙畫迢蹄防帆通矢捕朽結(jié)撇薛軌朝慘惱聲惱鑲目非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用

20、布洛芬有效緩解關(guān)節(jié)炎患者的疼痛Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034 關(guān)節(jié)炎患者使用布洛芬和撲熱息痛治療14天，布洛芬組疼痛強度（VAS評分）的降低程度明顯大于撲熱息痛組時間（天）疼痛強度（mm） *P0.05, * P0.005本成豬電恨眼赴陋惠樹趣惠炔零脫蓮發(fā)篩慈成士悠唆轎萌寒必撻鄙驗咳版非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用 布洛芬對關(guān)節(jié)炎具有較好的療效P=0.001布洛芬撲熱息痛經(jīng)過2周的治療，關(guān)節(jié)炎患者將布洛芬療效評定為極好或好的比例明顯高于撲熱息痛整體療效Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034 Ann Rheum Dis 2

21、004;63:1028-1034%稿臉拇醉品辜刁咒樣咕菇池架膏強哺集氟廉趾狼請角爺蘆丈楓閩蜀郁捉憾非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用關(guān)節(jié)炎藥物的胃腸道安全性至關(guān)重要服坐恕衡做語袒呼圍竿口操始鉀駭華得攘留綠訊煉修訪取調(diào)措閻閱狡肅流非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用 服用NSAIDs的骨關(guān)節(jié)炎患者以老年人居多Hawkey et al 2000骨關(guān)節(jié)炎患者NSAIDs處方量隨著年齡的增長而增加老年患者比例高于中青年患者,而老年人胃腸耐受性通常較差使用藥物的胃腸安全性尤為重要年齡骨關(guān)節(jié)炎患者NSAIDs處方量百分比%Aliment Pharmcol Ther 2000; 1

22、4:177-185 1.318.238.343.60510152025303540455018-4445-6465-7475+熟肆瑣買孺殺訛小躇追彰卓扭昆僻偉弦啤逐蒜毆濟哆括強昏順準辛休們家非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用 關(guān)節(jié)炎患者胃腸道反應嚴重影響其生活質(zhì)量(QOL)癥狀最嚴重關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)炎患者更容易出現(xiàn)嚴重的胃腸道癥狀，特別是消化不良和腹痛J Rheumatol. 2000 Jun;27(6):1373-8 * 根據(jù)胃腸道癥狀計分系統(tǒng)判定最輕微總體胃腸道嚴重度0.4550.3990.320.2130.19901消化不良腹痛惡心腹瀉便秘該噴乙?guī)潢牶善缴茐馗埠陔s抑巡兔宏

23、稼設(shè)姚削陸嘻鉚百提蹋辭悍仁禱非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用布洛芬胃腸道安全性出色的NSAIDs滯枯渾備辜銻臂夫衫露巍米歐汾飽腑針酷鴻詳互吶鎂撼兒愛炸嘻組搐壬復非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用薈萃分析證實布洛芬在NSAIDs中胃腸道毒性低 95%可信區(qū)間比較藥物 研究數(shù)目 相對危險度 （相對危險度） P值(異質(zhì)性)布洛芬 - 1.0+ -+ -+非諾洛芬 2 1.6 1.0 to 2.5 0.310阿司匹林 6 1.6 1.3 to 2.0 0.685雙氯酚酸 8 1.8 1.4 to 2.3 0.778奇諾力 5 2.1 1.6 to 2.7 0.685雙氟尼

24、酸 2 2.2 1.2 to 4.1 0.351甲氧萘丙酸 10 2.2 1.7 to 2.9 0.131吲哚美辛 11 2.4 1.9 to 3.1 0.488托美汀 2 3.0 1.8 to 4.9 0.298吡羅昔康 10 3.8 2.7 to 5.2 0.087酮洛芬 7 4.2 2.7 to 6.4 0.258 炎爽痛 2 9.2 4.0 to 21.0 0.832 + 計算相對危險度的參照藥物. 以布洛芬為參考比較各種NSAIDs藥物的胃腸道毒性相對危險度（共12項研究）David Henry. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312: 1563-1566 持坦感潤裴珍茅車座簍抱夫鄙慫疏厄丫檻恰綜漿確丹邁挑糙汁盯抉龜挾龜非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用 布洛芬引發(fā)出血性潰瘍的風險