醫(yī)學(xué)專題血小板聚集

1、抗血小板藥和抗凝藥的 臨床合理應(yīng)用黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)博學(xué)社主講：王海2021/7/20 星期二1前 言2021/7/20 星期二2動脈粥樣硬化血栓病世界上首位死亡原因*動脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(shù) (x106)Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8個發(fā)達和發(fā)展中地區(qū)2021/7/20 星期二3動脈粥樣硬化血栓形成具共同病理基礎(chǔ)的進展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/裂隙和血栓形成心肌梗死 缺血性中風(fēng)/TIA 危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇

2、性跛行不穩(wěn)定性心絞痛ACS2021/7/20 星期二4動脈粥樣硬化與血栓形成Fuster V et al NEJM 1992;326:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46附壁血栓(如TIA/UA)脂質(zhì)池巨噬細胞內(nèi)部 張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓2021/7/20 星期二5動脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 57080, and Falk E et

3、al. Circulation 1995; 92: 65771.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞2021/7/20 星期二6動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)一過性缺血發(fā)作缺血性中風(fēng)心絞痛（穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血, 靜息痛, 壞疽, 壞死缺血性猝死2021/7/20 星期二7血栓形成有三個主要因素：血管壁改變（內(nèi)皮細胞損傷、抗栓功能減弱）血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）2021/7/20 星期二8 血栓形成 動脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷 血管內(nèi)膜下基底膠原纖維暴露血小板黏附、聚集、釋放反應(yīng) 激活

4、凝血系統(tǒng)血栓形成 2021/7/20 星期二9一、抗血小板藥物進展2021/7/20 星期二10日益增多的證據(jù)表明，血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是動脈血栓）過程中起重要作用抗血小板藥可延長血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位其療效已得到國際各中心大量臨床肯定。 2021/7/20 星期二11（一）血小板在血栓形成中的作用： 1、 血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在異?；驌p傷的內(nèi)皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團塊 血栓2021/7/20 星期二122、血栓形成 粥樣硬化斑

5、塊、表面糜爛、斑塊破裂 血管內(nèi)皮損傷 激活血小板 血栓形成2021/7/20 星期二13已形成的動脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以V.W因子為橋梁粘附于內(nèi)皮下膠原纖維上，同時血小板糖蛋白b、a形成復(fù)合物（GPb/a）即纖維蛋白原受體，通過纖維蛋白原使鄰近的血小板間發(fā)生聚集、變形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下釋放花生四烯酸轉(zhuǎn)化為TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收縮，血栓形成。2021/7/20 星期二14血管內(nèi)皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素內(nèi)源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）血小板膜糖

6、蛋白IIb IIIa形成復(fù)合物（GP IIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內(nèi)皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（）TXA2血栓形成潘生丁培達（）阿司匹林（）血管收縮力抗栓IIb/IIIa （）激活VWF2021/7/20 星期二15（二）抗血小板藥物血栓素 A2 抑制劑乙酰水楊酸 (ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得） 血小板纖維蛋白原受體拮抗劑 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滯劑阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等 2021/7/20

7、星期二161、血栓素 A2 抑制劑 2021/7/20 星期二17阿司匹林 (Aspirin)藥理作用： 抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2。 2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。 3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg300mg q.d.2021/7/20 星期二182、磷酸二酯酶抑制劑 2021/7/20 星期二19（1）雙嘧達黃（Dipyridamoll）潘生丁 藥理作用： 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板內(nèi)環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強內(nèi)源性 PGI2而起作用。 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚 集。 高濃

8、度時（50mg/ml）可抑制血小板釋放反 應(yīng)。用法：25100g Tid2021/7/20 星期二20（2）培達（西洛他唑）抑制各種制聚劑引起的血小板聚集和解聚藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強力抑制血小板，并對血小板聚集塊有解離作用2021/7/20 星期二21能抑制血小板的二相聚集，對一相聚集也有抑制作用減少冠脈介入治療后的再狹窄率使血管平滑肌細胞cAMP濃度上升，使血管擴張增加末梢動脈的血流量用法：50mg Bid2021/7/20 星期二223、ADP-受體拮抗劑 2021/7/20 星期二23（1）、噻氯匹定 (Tic

9、lopidine) (抵克立得 力抗栓)藥理作用： ADP誘導(dǎo)血小板膜上GPIIb/IIIa受體 與纖維蛋白結(jié)合部位的暴露結(jié)合 血小板聚集 （一）2021/7/20 星期二24 ADP介導(dǎo)血小板誘導(dǎo)劑（凝血酶活化因子） 纖 （）維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合 血小板聚集2021/7/20 星期二25降低纖維蛋白原與“低親和性”結(jié)合部位的親和力血小板聚集 ADP亞型受體介導(dǎo) (抑制) ADP 腺苷環(huán)化酶（AC） cAMP 血小板聚集 用法：力抗栓 0.25 Bid2021/7/20 星期二26（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）噻吩吡啶類化合物 , 結(jié)構(gòu)類似噻吩吡啶具

10、有不可逆的血小板抑制作用。藥理作用： 1.抑制ADP受體纖維蛋白原與血小板 GPIIb/IIIa受體結(jié)合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。 3. 減少有功能的ADP受體的數(shù)量對激活的 AC抑制作用CAMP 血小板聚集2021/7/20 星期二27血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點ADP凝血酶血小板2021/7/20 星期二28通過選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進程 波立維阻斷ADP受體 ADPADP纖維蛋白原結(jié)合位點波立維波立維纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原血小板2021/7/20 星期二29波立維的藥理學(xué)吸收(口服): 快速，不受食物

11、或者抗酸藥物影響代謝: 快速肝臟代謝半衰期: 8小時 (但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為710 天)排泄: 5 天后 50%出現(xiàn)在尿中， 46%通過大便標(biāo)準(zhǔn)劑量: 75 mg每天一次 負荷劑量300 mg 能快速起作用3小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.2021/7/20 星期二30波立維的藥理學(xué) 波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用; 在同時服用其他藥物的病人，波立維超過阿司匹林的好處依然維持當(dāng)與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時應(yīng)用時，應(yīng)當(dāng)注意1. Ja

12、rvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.2021/7/20 星期二31氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060平均I抑制 % 血小板聚集噻氯匹定322021/7/20 星期二負荷量氯吡格雷在3內(nèi)提供快速和全部抗血小板效果11. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, i

13、nternal report PDY 3494.100-200204060801.536242748時間 (小時)平均抑制 (%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*與氯吡格雷 75 mg比較，*p 0.002 (n = 20/組)*健康志愿者2021/7/20 星期二334、 血小板纖維蛋白受體拮抗體血小板 粘附蛋白（纖維蛋白原、因子VIII（VWF） 血小板 橋聯(lián)作用 粘附蛋白 纖維蛋白原 誘導(dǎo)劑血小板 激 活 血小板膜暴露纖維蛋白原受體 GPIIb/IIIa 血小板聚集2021/7/20 星期二34（1）GPIIb/IIIa單克隆抗體Abciximab（CTE3Fab，商品名Reop

14、ro）重組鼠人嵌合抗體，藥理作用： 特異地阻斷纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板聚集， 延長出血時間，減輕血栓重量，延長血管堵 塞時間。 對心率、血壓及血小板沒有明顯影響。 可減輕PTCA后死亡率、心梗發(fā)生率和需要 再次血管再通手術(shù)發(fā)生率。2021/7/20 星期二35（2）RGD多肽 粘附蛋白纖維蛋白原VWF等分子中含有精氨酸甘氨酸門冬氨酸（RGD）三肽序列。血小板膜GPb/a受體含有與RDG三肽結(jié)合的位點，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纖維蛋白原與血小板GPb/a的結(jié)合 ，使血小板聚集減少。2021/7/20 星期二36（3）Integrelin環(huán)狀7肽，與血小板GPb/a的有特異性結(jié)合，抑制

15、纖維蛋白原與GPb/a，從而抑制血小板聚集反應(yīng)。 特點： 1.生物半衰期短（約10分）停藥后作用消失快 2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反應(yīng)，減少 患者進行PTCA術(shù)后心臟缺血性并發(fā)癥。2021/7/20 星期二37 （4）Eptifibatide選擇性地抑制GPIIb/IIIa受體半衰期短，停藥后血小板抑制作用2-4小時消失2021/7/20 星期二38 （5）Tirofiban（非肽類）分子中含有可以被受體識別的類似RGD序列的結(jié)構(gòu)，無免疫原性，靜脈用起效非?？?，半衰期短，和出血時間呈劑量依賴關(guān)系。2021/7/20 星期二39（6） Lamifiban合成的非肽類選擇性GPIIb

16、/IIIa受體 拮抗劑，半衰期約4小時2021/7/20 星期二40 抗血小板藥物分類及作用的優(yōu)缺點 損傷 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶 （PDE） 花生四烯酸 西洛他唑，雙嘧達莫（2） 噻氯匹啶（3） ATP CAMP 5AMP TXA2 腺苷酸環(huán)化酶 凝血酶 膠原 腎上腺素 ADP （+） GPb/a 激活 噻氯匹啶、 lloprost 抗凝血酶 GPb/a 抑制劑（Abcixmab)（4） 血小板聚集 血栓形成2021/7/20 星期二41常用幾種抗血小板藥物作用優(yōu)缺點阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑抑制環(huán)氧化酶活性 抑制ADP誘導(dǎo)的 抑制磷酸二酯酶活性， 血小板

17、聚集能 使cAMP ，強力抑制血TXA2 6GPF12 激活腺苷酸環(huán)化酶 小板聚集，明確的血管 擴張作用，平滑肌細胞增 殖抑制作用唯一證實能降低心腦 許多實驗證實其 療效優(yōu)于ASA血管病發(fā)生率和死亡率 療效優(yōu)于ASA應(yīng)用前景廣泛的首選抗 阿司匹林不能耐受 周圍血管病首選 時的選用藥物有消炎作用 激活纖溶活性，F(xiàn)g 降TG胃腸道反應(yīng)，出血 中性粒細胞，血小板 頭痛，心悸血小板藥，也是基礎(chǔ)藥2021/7/20 星期二42結(jié)論 所有危險病人都應(yīng)該考慮常規(guī)長期抗血小板治療廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴(yán)重血管事件:急性腦卒中和急性心肌梗死 (MI)先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死冠狀動脈疾

18、病 (如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)外周動脈疾病 (如間歇跛行)栓塞高危 (如房顫)其他高度危險因素 (如糖尿病)11. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 9701062. 3. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 140632. 2021/7/20 星期二43結(jié)論 長期使用低劑量阿司匹林 (75150 mg /天) 與較高劑量的阿司匹林一樣有效1 ADP受體拮抗劑（抵

19、克力得和波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑1,2 在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個抗血小板藥物 (如氯吡格雷* 或一種 GPIIb/IIa 拮抗劑)帶來額外的更多獲益11. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308: 81106. 3. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502. 2021/7/20 星期二44二、 抗

20、凝藥物進展2021/7/20 星期二45（一）凝血酶間接抑制劑1、肝素Heparin改變抗凝血酶III的構(gòu)造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶的生成和活性 用法：500u或70u/kg，使APTT維持在正常值1.5-2.0倍2021/7/20 星期二462、低分子肝素（ LMWH)（Low molecular weight haparins)抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成抗Xa活性作用強，生物利用度高，半衰期長，出血少不必檢測APTT2021/7/20 星期二47 藥 物速避凝（速避林）優(yōu)點：1、從普通肝素中提取的精華成分，含 鈣鹽，首先應(yīng)用于臨床并獲得臨床 療效驗證 2、平均分

21、子量4500道爾頓，窄譜 3、心功能不全時須限鈉，對MI、UA (unstable angina)時鈣鹽有利2021/7/20 星期二484、慢性腎病長期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此速避凝更有利5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈6、不含防腐劑7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2 ：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險性 用法：0.1/10kg/次 ，Bid 或0.4ml/次，Bid2021/7/20 星期二49法安明1985年在德國被批準(zhǔn)使用作為全球第一個用于臨床的低分子肝素優(yōu)點：1、獨特的提純工藝 2、最高的抗Xa因子活性，適宜的抗 Iia因子活性 3、最高的美國藥典效價 4、最接近WHO推薦的抗Xa/IIa比 值 5、出血發(fā)生率低，療效與安全性兼顧用法：12u/kg/次， Bid2021/7/20 星期二50