新藥設(shè)計(jì)和開發(fā)

1、關(guān)于新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)第一張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)的學(xué)習(xí)要點(diǎn) 1. 基本概念 非特異性結(jié)構(gòu)藥物、特異性結(jié)構(gòu)藥物，生物靶點(diǎn)及種類， 藥物的選擇性和特異性，動(dòng)力學(xué)時(shí)相、藥效學(xué)時(shí)相； 先導(dǎo)化合物，。 2. 基礎(chǔ)知識(shí)（結(jié)合實(shí)例學(xué)習(xí)） （1）影響藥效的兩個(gè)基本因素（406頁(yè)） （2）構(gòu)效關(guān)系（藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系） 藥物理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響（溶解度、P值、解離度）， 藥物立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響。（幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)） （3）藥物與受體相互作用的幾種化學(xué)鍵： 氫鍵、 共價(jià)鍵、離子鍵。 （4）發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑（414頁(yè)） 第二張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

2、概 述 一. 藥物化學(xué)的根本任務(wù)發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)新藥。 藥物的發(fā)現(xiàn)、研究與發(fā)展的歷史，經(jīng)歷了由粗到精、 由經(jīng)驗(yàn)性的試驗(yàn)到科學(xué)的合理設(shè)計(jì)的三個(gè)階段： （一）發(fā)現(xiàn)階段（19世紀(jì)末20世紀(jì)30年代） 階段特征從動(dòng)物、植物體內(nèi)分離、純制和測(cè)定許多 天然活性產(chǎn)物，直接被用作藥物等等。 如： 嗎 啡（1804年）、奎 寧（1820年）、 可卡因（1860年）、利血平（1918年） （二）發(fā)展階段（20世紀(jì)3060年代） 階段特征藥物發(fā)現(xiàn)的黃金時(shí)期 如：磺胺藥、抗生素、氮芥類抗腫瘤藥、抗精神病藥、 吲哚類非甾體抗炎藥、受體激動(dòng)劑和拮抗劑、 內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分出甾體激素結(jié)晶等。 第三張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于

3、2022年6月（三）設(shè)計(jì)階段（20世紀(jì)7090年代）藥化研究 顯著特點(diǎn)多學(xué)科性、綜合性。 新理論、新技術(shù)以及相關(guān)學(xué)科的交叉滲透， 促進(jìn)了藥物化學(xué)的 發(fā)展（如：靶藥）。重大發(fā)展有：氟喹諾酮的研究（合成抗菌藥重要里程碑）， DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、新生血管抑制劑， 基因藥等。 繼續(xù)尋找內(nèi)源性活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了許多活性 多肽 和細(xì)胞因子，如：、內(nèi)皮舒張因子（EDRF） 心房肽（ANF） 藥物設(shè)計(jì)的目的尋找高效低毒、結(jié)構(gòu)新穎的新化學(xué)實(shí)體。 從而減少了盲目性、降低了消耗、縮短了周期。 例如：鏈霉素的（Pc）經(jīng)驗(yàn)性隨機(jī)篩選，氟尿嘧啶的設(shè)計(jì)。 第四張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 新藥發(fā)現(xiàn)過(guò)程是一艱

4、巨、復(fù)雜、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大的過(guò)程。據(jù)國(guó)際上統(tǒng)計(jì)，一個(gè)全新藥物從研發(fā)到上市，平均需要花費(fèi)1012年時(shí)間，耗資35億美元，并且這一費(fèi)用正以每年20%的速度遞增。因此，如何提高研發(fā)速度。降低投入費(fèi)用，縮短開發(fā)周期以為學(xué)術(shù)界和企業(yè)界最為關(guān)注的問(wèn)題。 焦點(diǎn)問(wèn)題研發(fā)新藥：提高速度， 降低成本， 縮短周期。第五張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 二. 藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物作用方式 構(gòu)效關(guān)系（SAR）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系 藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過(guò)程可分為 藥劑相、藥物動(dòng)力相和藥效相三個(gè)階段， 藥物的結(jié)構(gòu)對(duì)每一相都產(chǎn)生重要影響， 1 . 非特異性結(jié)構(gòu)藥物 其藥理作用主要受藥物理化性質(zhì)的影響，與化學(xué)結(jié)

5、構(gòu)關(guān)系較小。 一般認(rèn)為是通過(guò)物理化學(xué)過(guò)程起作用，稍改變其結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)， 對(duì)藥理作用的影響不明顯。 (404頁(yè)) 例如： 全麻藥。 根據(jù)藥物的作用方式將藥物分成下列兩種類型第六張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 2. 特異性結(jié)構(gòu)藥物（多數(shù)藥物） 其藥理作用依賴于藥物特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)及特異的空間結(jié)構(gòu)。 通常需與機(jī)體內(nèi)三維結(jié)構(gòu)的受體 契合而 產(chǎn)生藥理效應(yīng)。 化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，就會(huì)直接影響其藥物活性（如：電子分布、 分子構(gòu)型構(gòu)象等起著決定性的作用）。 例如： 甾體激素、鎮(zhèn)痛藥等。 第七張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 藥物結(jié)構(gòu) 決定 物理性質(zhì) 結(jié)構(gòu)類型 化學(xué)性質(zhì) 立體結(jié)構(gòu) 影響 決定

6、非特異性結(jié)構(gòu)藥物 特異性結(jié)構(gòu)藥物 生物活性 第八張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 三. 藥 物 設(shè) 計(jì) 目 的： 提高尋找新藥的合理性，減少盲目性， 加快新藥研究的步伐。 研究?jī)?nèi)容： （1）開拓性研究 改進(jìn)現(xiàn)有的藥物或有效化合物。 （2）探索性研究 尋找新的先導(dǎo)化合物或設(shè)計(jì) 新的分子結(jié)構(gòu)。 構(gòu)效關(guān)系的研究是藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。 本節(jié)重點(diǎn)討論藥物結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響。第九張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系（一）藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素 1. 首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達(dá)作用部位。 2. 與作用部位的受體發(fā)生作用。 （407410頁(yè)） 這兩個(gè)因素都與藥物的化學(xué)

7、結(jié)構(gòu)關(guān)系密切， 是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。 有的藥物體外試驗(yàn)具有強(qiáng)烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無(wú)效，說(shuō)明其結(jié)構(gòu)并不一定具有轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 所要求的最合適的理化參數(shù)，無(wú)法接近作用部位，故 體內(nèi)幾乎無(wú)效(藥效與理化性質(zhì)有關(guān))。 有的藥物雖易轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位，但與受體嵌和不良,同樣療效不佳(與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切)。50左右%無(wú)效原因第十張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(二）理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響 口服給藥時(shí)，藥物由胃腸道吸收，進(jìn)入血液。藥物在運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中，必須透過(guò)各種生物膜（如：人與細(xì)菌的細(xì)胞膜），才能到達(dá)作用部位或受體部位。 藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄）會(huì)對(duì)藥物在

8、受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。 藥物在作用部位達(dá)到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。 以上的一系列過(guò)程均與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。 藥物結(jié)構(gòu)決定藥物的理化性質(zhì)，理化性質(zhì)影響藥物的有效濃度，從而影響活性（如：青霉素）。 此外還與藥物的穩(wěn)定性、毒副作用關(guān)系也很密切。 理化性質(zhì)中，對(duì)藥效影響較大的主要是 溶解度、分配系數(shù)、解離度。 第十一張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 溶解度、脂水分配系數(shù)對(duì)藥效的影響 藥 物 一定 水溶性 一定 水溶性 （親水性） （親脂性） 擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn) 通過(guò)脂質(zhì)生物膜 血液或體液 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) （至作用部位） 適宜、合適的P（脂

9、水分配系數(shù)）必須具有第十二張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到有效濃度，需要一定的水溶性（親水性）。通過(guò)各種脂性細(xì)胞膜與作用部位（受體、DN、酶）結(jié)合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。所以：藥物必須既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性才能產(chǎn)生藥效，否則無(wú)效。 口服藥物強(qiáng)親水性或強(qiáng)親脂性都將顯著降低藥效或無(wú)效。第十三張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 例如： 抗瘧藥 血液循環(huán) 需脂溶性 紅細(xì)胞膜、 瘧原蟲膜 瘧原蟲DNA 生長(zhǎng)、繁殖 抗瘧藥效進(jìn)入穿過(guò)作用干擾產(chǎn)生需水溶性第十四張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 例如： 巴比妥類藥物

10、 名稱 結(jié)構(gòu) 離子型 分子型 巴比妥酸 99.9% （無(wú)效） 三乙基苯 基巴比妥 100% （無(wú)效） 第十五張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 苯巴比妥 50% 50% （離子型） （分子型） 有效第十六張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例如： 抗精神失常藥 藥 名 R 脂溶性 藥 效 異丙嗪 H 鎮(zhèn) 靜 氯丙嗪 C l 抗精神失常 三氟丙嗪 CF3 強(qiáng)效抗精神失常 改變藥物的結(jié)構(gòu)（先導(dǎo)化合物的優(yōu)化）， 可改變其脂溶性（易透過(guò)血腦屏障達(dá)有效濃度）， 從而改變了藥物的作用，或 影響了藥效的強(qiáng)弱。 RR（副作用）418頁(yè)第十七張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 分子的結(jié)構(gòu)取

11、代基對(duì)脂水分配系數(shù)P 影響： 基 團(tuán) P 值 引入 ： 羥基 5150倍 脂氨基 2100倍 鹵素原子 420倍 甲基 24倍 羧基成甲酯 24倍 第十八張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 2. 解離度對(duì)藥物的影響 有機(jī)藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離， 以離子型和分子型混存于體液中且存在動(dòng)態(tài)平衡。 藥物以脂溶性的分子通過(guò)生物膜， 在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。 （1） 穿過(guò)生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。 （3） 吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。 第十九張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例如： 磺胺藥的解離常數(shù)與制菌強(qiáng)度有關(guān) （

12、1）解離常數(shù)在6.57.2之間，抗菌活性最強(qiáng)。 （2）抗菌活性最強(qiáng)具有適宜的分子、離子比。 事實(shí)上，許多較好的磺胺藥（SD、SMZ等）的 解離常數(shù)均在67.4之間。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。 第二十張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 例如： 巴比妥類藥物 藥 名 解離常數(shù) 分子型% 藥效 無(wú)取代類 巴比妥酸 4. 12 0. 052 無(wú)效單取代類 5-苯基巴比妥 3. 75 0. 022 無(wú)效 乙基巴比妥 7. 0 50. 00 + 苯巴比妥 7. 4 50+ + 丙烯巴比妥 7. 7 66. 6 1 + 異戊巴比妥 7. 9 75. 97 + 戊巴比妥 8. 0 79

13、. 92 + 己瑣巴比妥 8. 4 90. 00 + 1，3，5-三乙基 - 5-苯基巴比妥 0. 0 100. 00 無(wú)效5，5-雙取代類五取代類第二十一張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 A 型 試 題 例題1、 甾體藥物按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為 A 雌甾烷類、 雄甾烷類、孕甾烷類 B 雌甾烷類、谷甾烷類、雄甾烷類、 C 谷甾烷類、雄甾烷類、孕甾烷類 D 膽甾烷類雌甾烷類、孕甾烷類 E 谷甾烷類、膽甾烷類雄甾烷類 A第二十二張，PPT共二十四頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月A. B 型 試 題 1 - 4 A.黃體酮 B.甲睪酮 C. 雌二醇 D.苯丙酸諾龍 E.甲地孕酮 1. 用于治療雄激素缺乏癥的甾體激素 2. 用于惡性腫瘤手術(shù)前后或骨折后不愈合 3. 臨床以注射劑應(yīng)用的孕激