藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查常見缺陷

1、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查常見缺陷一般情況下，藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查（以下簡稱生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查）以技術(shù)轉(zhuǎn)移所獲取的知識(shí)為 基礎(chǔ)，以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次為起點(diǎn)直至現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次為止，重點(diǎn)包括商業(yè)規(guī)模 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次、動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次以及在此期間的相關(guān)變更、穩(wěn)定性試驗(yàn)等研究、試制的批 次。藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查的目的主要是通過對(duì)申報(bào)品種的商業(yè)化生產(chǎn)條件和能力、數(shù)據(jù)可靠性 進(jìn)行實(shí)地核查，核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性，核實(shí)商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與 申報(bào)資料（如處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備等）的一致性以及商業(yè)化生產(chǎn)條件。 本文對(duì)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查考前須知及常見缺陷進(jìn)行列舉，供業(yè)內(nèi)同仁參考。一、檢查工作

2、流程藥監(jiān)方面企業(yè)方面二、需提前準(zhǔn)備的現(xiàn)場(chǎng)檢查文件清單L組織結(jié)構(gòu)圖.質(zhì)量部門和質(zhì)量體系.企業(yè)許可證和GMP檢查概況.生產(chǎn)車間平面圖.相關(guān)操作間和關(guān)鍵設(shè)備分布圖.操作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理的流向圖.生產(chǎn)工藝流程圖.生產(chǎn)車間其他產(chǎn)品情況.委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)清單及相關(guān)委托協(xié)議.關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備清單，包括直接接觸和不直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備.物料供應(yīng)商清單.相應(yīng)品種涉及的關(guān)鍵檢驗(yàn)設(shè)備的清單.相應(yīng)品種涉及的SOP清單，包括工藝規(guī)程和檢驗(yàn)規(guī)程等.相應(yīng)品種所有生產(chǎn)批/批次的批生產(chǎn)記錄.變更控制、偏差、00S清單.其他檢查組要求的檢查相關(guān)文件三、技術(shù)審查常見問題.生產(chǎn)地址發(fā)生實(shí)質(zhì)性變更；.原料藥或關(guān)鍵輔料發(fā)

3、生重大變更；.工藝變更；.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證三批不是連續(xù)生產(chǎn)的三批；.驗(yàn)證三批批量不同，小于上市批量且不在生產(chǎn)線允許范圍內(nèi)，缺少科學(xué)評(píng)估基礎(chǔ)。四、現(xiàn)場(chǎng)檢查常見缺陷（-）質(zhì)量管理藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備涵蓋影響藥品質(zhì)量所有因素的質(zhì)量體系，具有與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的組 織機(jī)構(gòu)，并建立質(zhì)量保證系統(tǒng)以保證質(zhì)量體系的有效運(yùn)行。常見缺陷例如：.人員培訓(xùn)不到位，如檢驗(yàn)人員對(duì)方法設(shè)置、方法調(diào)用等操作功能不熟悉；未查見預(yù)混、總 混工序的現(xiàn)場(chǎng)操作人員及現(xiàn)場(chǎng)QA對(duì)檢查品種的生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等的相關(guān)培訓(xùn)記 錄。.相應(yīng)操作SOP無生效版本，相關(guān)人員未經(jīng)過SOP培訓(xùn)。.偏差糾正預(yù)防措施不到位，如驗(yàn)證批12個(gè)月穩(wěn)定性樣品的聚合物

4、檢測(cè)出現(xiàn)偏差，調(diào)查原 因顯示為方法設(shè)置和調(diào)用錯(cuò)誤，預(yù)防措施為建立方法后專人復(fù)核，但未制訂具體的復(fù)核方法。（二）廠房與設(shè)施、設(shè)備企業(yè)的廠房、設(shè)施、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料一致，并與商業(yè)化批量生產(chǎn)匹配，藥 品生產(chǎn)過程中防止污染與交叉污染的措施應(yīng)當(dāng)有效。常見缺陷例如：L廠房、設(shè)施、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)不完整，無法滿 足樣品商業(yè)化批量生產(chǎn)要求。2,非專用生產(chǎn)線的共線評(píng)估不完整，清潔驗(yàn)證不完整，如未對(duì)活性物質(zhì)殘留量/積累量進(jìn)行 評(píng)估。.計(jì)算機(jī)系統(tǒng)未經(jīng)過確認(rèn)，不符合計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理規(guī)范。.儀器儀表未在校驗(yàn)效期內(nèi)。.潔凈器具的管理不規(guī)范。.設(shè)備標(biāo)識(shí)牌未區(qū)分“待使用狀態(tài)”

5、、“待清洗”、“已清洗狀態(tài)”等不同狀態(tài)。（三）物料涉及相關(guān)物料的采購、接收、貯存、檢驗(yàn)、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷毀全過程，應(yīng)當(dāng)確 保物料在上述過程不發(fā)生污染、交叉污染、混淆和過失。原輔料和直接接觸藥品的包裝材料 和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商/來源應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料一致，按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行取 樣和檢驗(yàn)，并出具全項(xiàng)檢驗(yàn)報(bào)告。常見缺陷：.現(xiàn)場(chǎng)未查見對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的供應(yīng)商的審計(jì)記 錄和管理規(guī)程。.生產(chǎn)所用的原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商/來源與注冊(cè)申 報(bào)資料不一致。原輔料發(fā)放操作與標(biāo)準(zhǔn)操作程序不符。.物料貯存條件與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致。如薄荷

6、粉末香精及香蕉粉末香精的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定應(yīng) 貯存在陰涼、干燥通風(fēng)的倉庫內(nèi)”，實(shí)際貯存于常溫庫中。（四）批量生產(chǎn)以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證為起始，確認(rèn)企業(yè)生產(chǎn)工藝與注冊(cè)資料的一致性，以及持續(xù)穩(wěn)定生 產(chǎn)出符合注冊(cè)要求產(chǎn)品的能力。常見缺陷例如：.未按要求進(jìn)行批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證且缺少科學(xué)、合理的解釋。.工藝流程及各項(xiàng)工藝參數(shù)已確定。3,商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批及現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次的處方、批量、實(shí)際生產(chǎn)過程、批生產(chǎn)記錄 與工藝規(guī)程/制造檢定規(guī)程和注冊(cè)申報(bào)工藝不一致，如1）工藝規(guī)程批量確定為最小批量 10000瓶，而工藝驗(yàn)證三批的理論批量分別為0.88、0.85、0.81萬支；2）工藝規(guī)程要求成 品率為93%-105

7、%,批生產(chǎn)記錄中三批成品率分別為81%、82%、83%,未開展偏差調(diào)查， 批生產(chǎn)記錄中未備注原因；3）現(xiàn)場(chǎng)查見洗瓶工序中的純化水壓力、壓縮空氣壓力和注射用 水壓力均超出工藝規(guī)程中的工藝控制點(diǎn)范圍；4）商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批與現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn) 批次生產(chǎn)所用設(shè)備不一致；5）申報(bào)資料中生產(chǎn)工藝為竣甲淀粉鈉過40目篩后直接投料，而 工藝驗(yàn)證批與動(dòng)態(tài)批生產(chǎn)中竣甲淀粉鈉在投料前90干燥4小時(shí)再過40目篩；6）申報(bào)資 料中，鋁塑包裝后的產(chǎn)品采用藥品包裝用復(fù)合膜袋進(jìn)行熱封，并放入干燥劑，工藝驗(yàn)證批、 現(xiàn)行工藝規(guī)程和動(dòng)態(tài)批生產(chǎn)中未見放入干燥劑；7）申報(bào)資料中，制粒工序?yàn)椤皩⒒钚猿煞?與輔料乳糖、微晶纖維素和竣甲淀粉

8、鈉采用等量遞加法混合，40目過篩兩遍使混合均勻， 加入適量的粘合劑4%HPMC 95%乙醇溶液制得軟材”，動(dòng)態(tài)批生產(chǎn)中采用高效混合制粒機(jī)一 步混合制粒。.動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批分裝工序裝量調(diào)節(jié)時(shí)，操作人員屢次直接翻開A級(jí)層流罩在分裝機(jī)附近取樣, 未從指定的取樣點(diǎn)取樣。.生產(chǎn)工藝規(guī)程中成鹽工序所用試劑注明“回收套用”，但未對(duì)回收套用上述溶劑進(jìn)行驗(yàn)證。.工藝驗(yàn)證不充分，如工藝驗(yàn)證方案關(guān)鍵參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表中，壓片工序的轉(zhuǎn)速和壓力為關(guān)鍵 工藝參數(shù)，驗(yàn)證報(bào)告中僅對(duì)轉(zhuǎn)速進(jìn)行驗(yàn)證，未對(duì)影響產(chǎn)品的硬度、脆碎度的壓力作驗(yàn)證。.動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批發(fā)生偏差，未啟動(dòng)偏差調(diào)查，未在批生產(chǎn)記錄中記錄偏差相關(guān)信息，制定的糾 正預(yù)防措施不合理等。

9、（五）質(zhì)量控制質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品質(zhì)量控制相適應(yīng)，應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜 等必要的工具書，以及相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)質(zhì)量控制 制度，按藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)，并得出真實(shí)可靠的檢驗(yàn)結(jié)果。常見缺陷：L檢驗(yàn)設(shè)施設(shè)備儀器未經(jīng)過檢定或校準(zhǔn)，或已過有效期。2,樣品、中間產(chǎn)品/中間體和關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在不一致。3.檢驗(yàn)方法未經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，或驗(yàn)證內(nèi)容不完整。4,樣品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑、菌種等管理不規(guī)范，如對(duì)照品領(lǐng)用臺(tái)賬上，領(lǐng)用人與管理人均為 同一人。.穩(wěn)定性試驗(yàn)不規(guī)范，如實(shí)際留樣量與臺(tái)賬登記不符，長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，記錄為每批

10、放置14 盒，余10盒，實(shí)余量為每批11盒；加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，記錄為每批放置8盒，余。盒，實(shí)余 量為每批2盒。批生產(chǎn)記錄中顯示，每批取留樣26盒，其中每批常溫留樣4盒，實(shí)際常溫 留樣為每批2盒。,未對(duì)有存放效期的中間產(chǎn)品/中間體進(jìn)行相應(yīng)穩(wěn)定性研究。.委托檢驗(yàn)，未對(duì)受委托方進(jìn)行審計(jì)，未簽訂合同或協(xié)議，或簽訂日期晚于檢驗(yàn)日期。.計(jì)算公式有誤，如成品檢驗(yàn)操作規(guī)程含量測(cè)定項(xiàng)下，規(guī)定“取原料藥鈉鹽對(duì)照品適量”配 制對(duì)照品溶液，計(jì)算結(jié)果以原料藥游離堿計(jì)，計(jì)算公式中未表達(dá)游離堿與鈉鹽的換算校正因 子.微生物限度檢查與現(xiàn)行中國藥典四部通那么的要求存在不一致，如1）藥典中規(guī)定供試 品檢驗(yàn)量“一般應(yīng)隨機(jī)抽取不少于2

11、個(gè)最小包裝的供試品，混合，取規(guī)定量供試品進(jìn)行檢驗(yàn)”; 檢驗(yàn)人員實(shí)際取一個(gè)成品包裝內(nèi)的10ml進(jìn)行檢驗(yàn)。2）藥典中規(guī)定菌數(shù)報(bào)告規(guī)那么為“假設(shè)濾膜 上無菌落生長，以1報(bào)告菌數(shù)”，微生物檢驗(yàn)報(bào)告中未發(fā)現(xiàn)菌落生長的樣品報(bào)告為“0。3） 清潔驗(yàn)證取樣樣品進(jìn)行微生物限度檢查前，未進(jìn)行微生物計(jì)數(shù)方法適用性試驗(yàn)。（六）數(shù)據(jù)可靠性企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取有效措施防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等，以確保數(shù)據(jù)可靠。申報(bào)資料中的數(shù) 據(jù)均應(yīng)當(dāng)真實(shí)、準(zhǔn)確，能夠溯源，相關(guān)的原始記錄、原始圖譜、原始數(shù)據(jù)等均應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資 料一致。其中，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證及其穩(wěn)定性試驗(yàn)等生產(chǎn)、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)尤為重要。 常見缺陷例如：L原始記錄不完整，不清晰，如打印紙已褪色，批記錄中填寫不