細(xì)胞治療風(fēng)起云涌關(guān)注相關(guān)供應(yīng)鏈產(chǎn)業(yè)機(jī)遇

1、醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）細(xì)胞治療優(yōu)勢(shì)明顯，處于萌芽期，市場(chǎng)潛力大細(xì)胞治療簡(jiǎn)介細(xì)胞治療是指應(yīng)用人自體或異體來源的細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，用于疾病治療的過程。體外操作包括但不限于分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、活化、細(xì)胞（系）的建立、凍存復(fù)蘇等。細(xì)胞治療主要可分為免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療和其它體細(xì)胞治療。免疫細(xì)胞治療免疫細(xì)胞治療是指在體外對(duì)某些類型的免疫細(xì)胞如 T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、B細(xì)胞、DC 細(xì)胞等進(jìn)行針對(duì)性的處理后再回輸人體內(nèi)，使其表現(xiàn)出殺傷腫瘤細(xì)胞，清除病毒等功能。經(jīng)過一段時(shí)間的發(fā)展，CAR-T 細(xì)胞療法已成為免疫細(xì)胞治療中的熱點(diǎn)。干細(xì)胞療法干細(xì)胞療法是指把健康的干細(xì)胞移植到患者體

2、內(nèi)，從而修復(fù)病變細(xì)胞或再 建正常的細(xì)胞或組織。在臨床上較常使用的干細(xì)胞種類主要有間充質(zhì)干細(xì) 胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞、胰島干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等。干細(xì)胞憑借其多向分化、免疫調(diào)節(jié)以及分泌細(xì)胞因子等功能，成為細(xì)胞治 療研究的核心領(lǐng)域之一。圖表 1：細(xì)胞治療過程示意圖來源：弗若斯特沙利文，國(guó)金證券研究所細(xì)胞治療優(yōu)勢(shì)細(xì)胞治療與傳統(tǒng)化學(xué)藥物或抗體藥物相比，細(xì)胞治療具有單次治療、長(zhǎng)期獲益的作用優(yōu)勢(shì)和更廣闊疾病領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。將取自患者自體或異體的成體細(xì)胞或干細(xì)胞通過生物工程技術(shù)分離、改造、擴(kuò)增、篩選后回輸至患者體內(nèi)，可增強(qiáng)機(jī)體免疫殺傷效能或促進(jìn)組織器官修復(fù)再生。一方面，不同于傳統(tǒng)藥物局限在蛋白

3、質(zhì)的功能改造、可治療難治愈，細(xì)胞治療借助分子生物學(xué)技術(shù)，從疾病根源入手，治標(biāo)更治本；另一方面，針對(duì)蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)，如罕見病和腫瘤治療領(lǐng)域，細(xì)胞治療更有極大的作用潛能。選擇性高：細(xì)胞藥物能感知復(fù)雜的人體內(nèi)環(huán)境，只在特定的環(huán)境中激活，以發(fā)揮相應(yīng)功能，這意味著可以更大程度上限制藥物的副作用。局部濃度高：人體代謝、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)決定了小分子 藥物靶向性較低，不只在病變組織或細(xì)胞內(nèi)分布，還分布于整個(gè)機(jī)體組織，這通常會(huì)造成嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)。而細(xì)胞藥物的優(yōu)勢(shì)在于可主動(dòng)遷移到靶組 織或靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。- 4 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）可個(gè)性化定制：由于個(gè)體

4、差異，很難控制每個(gè)患者傳統(tǒng)藥物的最佳使用劑量，但在細(xì)胞治療中，可應(yīng)用合成生物學(xué)設(shè)計(jì)基因開關(guān)控制藥物的合成或釋放，也可以根據(jù)臨床需要設(shè)計(jì)不同細(xì)胞藥物以治療更多疾病。圖表 2：細(xì)胞治療與其他藥物發(fā)展周期比較來源：弗若斯特沙利文，國(guó)金證券研究所主要免疫細(xì)胞療法概覽CAR-T 療法CAR-T 細(xì)胞療法全稱嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法，通過向 T 細(xì)胞中導(dǎo)入一種人工設(shè)計(jì)的 CAR 分子，賦予 T 細(xì)胞全新的靶向活化功能，再將這種改造后的 CAR-T 細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，這些 CAR-T 不再具有 MHC 限制性，只通過結(jié)合靶向抗原即可被活化，從而高效殺傷腫瘤細(xì)胞。CAR-T 的關(guān)鍵是 CAR分子的設(shè)計(jì)

5、，CAR 是一種的人工改造的受體分子，它可以賦予免疫細(xì)胞被某個(gè)特定靶點(diǎn)激活的特異性， 從而增強(qiáng)細(xì)胞識(shí)別抗原信號(hào)與活化的功能。CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)流程：第一步:構(gòu)建靶向腫瘤細(xì)胞相關(guān)表面抗原的 CAR 分子；第二步:從患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中分選純化出 T 細(xì)胞；第三步: 采用電穿孔、包病毒等方式將提前設(shè)計(jì)好的 CAR 分子導(dǎo)入 T 細(xì)胞中； 第四步: 篩選成功導(dǎo)入 CAR 分子的 CAR-T 細(xì)胞，并在體外刺激其擴(kuò)增；第五 步: 將擴(kuò)增好的 CAR-T 細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)；第六步: 嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人，尤其是 控制前幾天身體的劇烈反應(yīng)。TCR-T 細(xì)胞療法通過篩選和鑒定能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)

6、抗原的 TCR 序列，采用基因工程手段將其轉(zhuǎn)入到患者外周血來源的 T 細(xì)胞中( 或異源 T 細(xì)胞) ，再將改造后的 T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使其特異性識(shí)別和殺傷表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。TCR-T 細(xì)胞療法技術(shù)流程：第一步: 篩選合適的腫瘤特異性抗原，以及對(duì) 該抗原具有高度特異性的 TCR 鏈序列；第二步: 從患者體內(nèi)分離出 T 細(xì)胞；第三步: 將上述能夠識(shí)別腫瘤特異性抗原的 TCR 鏈序列包入病毒基因組， 構(gòu)建病毒載體；第四步:病毒轉(zhuǎn)染 T 細(xì)胞，將目標(biāo) TCR 序列引入 T 細(xì)胞中，獲 得能夠特異性識(shí)別腫瘤抗原的 TCR-T 細(xì)胞；第五步: TCR-T 細(xì)胞體外培養(yǎng)，大 量

7、擴(kuò)增；第六步: 將數(shù)量合格的 TCR-T 細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，進(jìn)行治療。TIL 細(xì)胞療法在腫瘤組織內(nèi)浸潤(rùn)了大量 T 細(xì)胞，這些細(xì)胞中存在部分針對(duì)腫瘤特異性抗原的 T 細(xì)胞，是能夠深入腫瘤組織內(nèi)部殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞，TIL 療法將腫瘤組織中的 T 細(xì)胞分離出，在體外進(jìn)行刺激擴(kuò)增后，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴(kuò)大免疫應(yīng)答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。TCR-T 細(xì)胞療法技術(shù)流程：第一步: 手術(shù)切除患者的腫瘤組織塊，并分選出其中的 TIL 細(xì)胞；第二步: 將 TIL 細(xì)胞在細(xì)胞板上克隆化，并采用高劑量的白細(xì)胞介素 2（IL2）刺激其克隆增殖；第三步: 對(duì)增殖后的 T 細(xì)胞進(jìn)行篩選，留下對(duì)腫瘤細(xì)胞有免疫反應(yīng)的克隆型，

8、其余的丟棄；第四步: 對(duì)患者進(jìn)行清髓預(yù)處理以準(zhǔn)備接受 TIL，將上述對(duì)腫瘤有反應(yīng)的 TIL 輸入到患者體內(nèi)，并在輸注對(duì)患者進(jìn)行 IL2 治療以支持患者體內(nèi) TIL 的生長(zhǎng)和激活。- 5 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）圖表 3：各種免疫細(xì)胞療法對(duì)比CAR-NK 療法NK 細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞，具有強(qiáng)力殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，且不具 MHC 限制性。CAR-NK 過繼細(xì)胞療法是指將 NK 細(xì)胞經(jīng)過 CAR 基因修飾，賦予 NK 細(xì)胞靶向識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力，經(jīng)過體外擴(kuò)增后注入人體從而達(dá)到腫瘤治療的效果。目前臨床上使用的 NK 細(xì)胞主要有五種來源：人外周血、臍帶血、人胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)

9、多能干細(xì)胞以及 NK-92 細(xì)胞系。相較于 CAR-T 細(xì)胞療法，CAR- NK 來源廣泛，更加適于進(jìn)行體外培養(yǎng)和基因改造， 有潛力應(yīng)用于同種異體；實(shí)體腫瘤對(duì)抗原依賴型的 NK 細(xì)胞敏感， CAR-NK 對(duì)抗實(shí)體腫瘤有優(yōu)勢(shì)；此外 CAR- NK 制作過程更加簡(jiǎn)單，有望大大縮短治療周期和價(jià)格。但是 CAR- NK 非常限于臨床前和早期臨床研究，未來還有很長(zhǎng)的路要走。來源：Insight，國(guó)金證券研究所CAR-T目前最成熟的細(xì)胞療法，前景廣闊作為國(guó)際上研究最為火熱的腫瘤免疫治療方法， CAR-T 在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果。 目前，以 CD19 為靶點(diǎn) CAR-T

10、產(chǎn)品研究相對(duì)較深入，美國(guó)已批準(zhǔn) CAR-T 產(chǎn)品 Kymriah（諾華） 和 Yescarta, Tecartus （吉利德/凱特）, Breyanzi(BMS) 均是以 CD19 為 靶點(diǎn)治療血液腫瘤。全球來看，CAR-T 的研發(fā)管線迅速擴(kuò)張，既包括新靶 點(diǎn)的探索，如 BCMA、CD123、CD33 等；也包括新適應(yīng)癥的拓展，如由 血液腫瘤向?qū)嶓w瘤進(jìn)階。全球已有多家公司的項(xiàng)目推進(jìn)到了臨床晚期階段，預(yù)計(jì)未來將陸續(xù)有針對(duì)不同瘤種的 CAR-T 產(chǎn)品問世。截至 2021 年 5 月，全球已有 5 款上市的 CAR-T 細(xì)胞療法，適應(yīng)癥包括多發(fā)性骨髓瘤、大 B 細(xì)胞淋巴癌、套細(xì)胞淋巴瘤、前體 B 淋

11、巴細(xì)胞白血病，靶點(diǎn)為 CD19 或 BCMA。- 6 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）圖表 4：全球已上市 CAR-T 產(chǎn)品來源：Insight，國(guó)金證券研究所CAR-T 細(xì)胞療法作為近年來熱點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域已為惡性血液腫瘤患者帶來了希望，市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)穩(wěn)定增長(zhǎng)，未來市場(chǎng)潛力巨大。2017 年，隨著兩款 CAR-T 產(chǎn)品獲得上市批準(zhǔn)，全球 CAR-T 市場(chǎng)開始發(fā)展，從 2017 年的約0.1 億美元暴增到 2020 年的約 11 億美元，預(yù)計(jì)未來五年將以 53.0%的 CAGR 加速增長(zhǎng)。雖然國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的發(fā)展落后于全球市場(chǎng)，但隨著此次復(fù)星凱特 CAR-T 產(chǎn)品的上市和藥明巨諾等細(xì)胞

12、治療公司的加速布局，預(yù)計(jì) 2021 年中國(guó) CAR-T 市場(chǎng)將開始增長(zhǎng)。未來在癌癥患者增加、政策優(yōu)惠、患者負(fù)擔(dān)能力提高的推動(dòng)下，2025 年市場(chǎng)預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)到 12 億美元。圖表 5：2017- 2025 全球與中國(guó) CAR-T 細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模（單位：億美元）來源：弗若斯特沙利文，國(guó)金證券研究所全球研發(fā)前沿，臨床管線快速推進(jìn)從研發(fā)管線數(shù)量來看,截至 2021 年 4 月 16 日，全球在研細(xì)胞療法共 2073 項(xiàng)，包括 CAR-T、NK/NKT、新型 T 細(xì)胞技術(shù)、TAA/TSA 靶向 T 細(xì)胞療法、 TCR-T、TIL 細(xì)胞以及其他細(xì)胞療法。對(duì)比 2020 年同期，研發(fā)管線總數(shù)增 長(zhǎng)了 38

13、%。其中，CAR-T 療法以 1164 項(xiàng)占據(jù)主導(dǎo)地位，同比增長(zhǎng) 35%；其中約 80%在研項(xiàng)目當(dāng)前處于臨床前及臨床 I 期階段。- 7 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）圖表 6：全球細(xì)胞治療研發(fā)管線概覽來源：nature，國(guó)金證券研究所從細(xì)胞療法的靶點(diǎn)及通路分析看, CD19、BCMA 和 CD22 仍然是血液瘤的 主要靶點(diǎn)，在實(shí)體瘤中腫瘤相關(guān)抗原（TAA）居于首位。此外 HER2 、 MSLN、Claudin18.2 等已成為細(xì)胞治療向多種實(shí)體瘤適應(yīng)癥拓展的突破口，肝癌、胃癌、肺癌等大適應(yīng)癥正逐漸迎來細(xì)胞治療的全面覆蓋。圖表 7：血液瘤及固體瘤治療靶點(diǎn)分布情況來源：n

14、ature，國(guó)金證券研究所從研發(fā)地區(qū)來看，中國(guó)緊跟美國(guó)，處于研發(fā)管線主導(dǎo)地位。中國(guó)開展的細(xì)胞治療研究由 2020 年 498 項(xiàng)增長(zhǎng)至 2021 年 695 項(xiàng)，增速達(dá)到 40%，超過美國(guó)。此外國(guó)內(nèi)企業(yè)研究占比由 53%增長(zhǎng)至 60.4%，逐漸從學(xué)術(shù)研究走向臨床研究。- 8 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）圖表 8：全球細(xì)胞治療研發(fā)情況（按地區(qū)與支持機(jī)構(gòu)劃分）來源：nature，國(guó)金證券研究所從臨床開展數(shù)量看，截至 2021 年 4 月，共有 1358 項(xiàng) active 狀態(tài)的細(xì)胞治療試驗(yàn)；與 2019 年至 2020 年 24%的增長(zhǎng)相比，2020 年至 2021 年增

15、長(zhǎng)了 43%。這一增長(zhǎng)的大部分是來自于 CAR-T 細(xì)胞臨床試驗(yàn)。圖表 9：全球細(xì)胞治療臨床開展情況（累計(jì)情況）來源：nature，國(guó)金證券研究所國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療研發(fā)熱情高漲據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫（CPM）顯示，截止 2020 年，我國(guó)干細(xì)胞治療研究項(xiàng)目占全球約 10%，免疫細(xì)胞治療臨床研究占全球約 1/3，已經(jīng)成為僅次于美國(guó)的第二大市場(chǎng)。同時(shí)，隨著科研投入的持續(xù)增加和技術(shù)實(shí)力的不斷加強(qiáng)，在中國(guó)開展的細(xì)胞治療的臨床研究正在逐年增加，每年新增數(shù)量?jī)H次于美國(guó)。中國(guó)已成為世界上細(xì)胞治療臨床研究最活躍的地區(qū)之一。隨著生物技術(shù)的發(fā)展以及監(jiān)管體系的完善增，中國(guó)細(xì)胞治療市場(chǎng)迅速增長(zhǎng)。 2021 年 6 月，復(fù)興凱

16、特的 FKC876（阿基侖賽注射液）正式獲得 NMPA 批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤，中國(guó)迎來首個(gè)上市的 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品。截至 202 年 7 月，藥明巨諾也已向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交了 CAR-T 產(chǎn)品的上市申請(qǐng)，同時(shí)南京傳奇生物和美國(guó)強(qiáng)生公司合作的針對(duì)復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤的 Cilta-cel 已于 5 月向 FDA 提交了上- 9 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）市申請(qǐng)。諾華針對(duì)復(fù)發(fā)或難治 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的產(chǎn)品也在中國(guó)進(jìn)入了 3 期臨床。傳奇生物 BCMA CAR- T 前線治療結(jié)果積極：cilta-cel 是一款在研的靶向 B細(xì)

17、胞成熟抗原（BCMA）的 CAR-T 療法，攜帶兩個(gè)靶向 BCMA 的抗體蛋白域，用于治療成年人復(fù)發(fā)和/或難 治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。這款 CAR-T 療法由南京傳奇生物和楊森公司合作開發(fā)，是首個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的中國(guó)自主研發(fā)的細(xì)胞療法。Cilta-cel 的臨床結(jié)果積極，2 期臨床總體緩解率為 95，嚴(yán)格的完全緩解為 75，85達(dá)到VGPR。相比之下，Abecma 的總有效率為 72%，完全有效率為 28%，12 個(gè)月的時(shí)間，65% 的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)于那些嚴(yán)重預(yù)處理、預(yù)后不佳的患者來說，cilta-cel 的治療效果是持續(xù)的。如果順利審批，這將成為繼

18、 Abecma 之后，全球第二個(gè) BCMA CAR-T 細(xì)胞免疫療法。cilta-cel 分別計(jì)劃于 2021 年下半年在美國(guó)獲得 FDA 的批準(zhǔn)，于 2022 年在歐盟獲得 EMA 的批準(zhǔn)，于 2022 年在中國(guó)獲得藥品審評(píng)中心(CDE)的批準(zhǔn)，開啟國(guó)內(nèi)細(xì)胞療法新紀(jì)元。圖表 10：cilta-cel 結(jié)構(gòu)特征來源：公司官網(wǎng)，國(guó)金證券研究所從中國(guó)臨床試驗(yàn)看展看，CAR-T 療法以 170 項(xiàng)占據(jù)主導(dǎo)地位，2020 年同比增長(zhǎng) 42%，呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)；其中約 68%在研項(xiàng)目當(dāng)前處于臨床前及臨床 I 期階段。國(guó)內(nèi)眾多細(xì)胞治療企業(yè)積極開展的臨床試驗(yàn)，未來幾年內(nèi)將是中國(guó)細(xì)胞療法加速發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期。-

19、 10 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）圖表 11：中國(guó)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)新增情況（早期項(xiàng)目）圖表 12：中國(guó)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)新增情況（后期項(xiàng)目）來源：Insight，國(guó)金證券研究所來源：Insight，國(guó)金證券研究所圖表 13：國(guó)內(nèi)代表性 CART 項(xiàng)目進(jìn)展（部分）來源：CDE，Insight，國(guó)金證券研究所- 11 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）圖表 14：國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療靶點(diǎn)分布來源：CDE，insight，國(guó)金證券研究所細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模迅速增長(zhǎng)，上游裝備設(shè)備需求加速擴(kuò)容根據(jù) Fiormarkets 發(fā)布的報(bào)告顯示，2017 年全球細(xì)胞治療技術(shù)市場(chǎng)

20、大概達(dá) 112 億美元。2018 年至 2025 年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為 16.81%，預(yù)計(jì)到 2025年市場(chǎng)值將超過 340 億美元。而在國(guó)內(nèi)，細(xì)胞免疫治療市場(chǎng)開發(fā)潛力也十分巨大。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，中國(guó)的細(xì)胞免疫治療市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)于 2021 年至 2023 年由 13 億元升至 102 億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為 181.5%。隨著更多細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品獲批，市場(chǎng)預(yù)計(jì)于 2030 年達(dá) 584 億元。隨著細(xì)胞治療研究的持續(xù)深化以及細(xì)胞治療產(chǎn)品的不斷商業(yè)化推廣，越來 越多的制藥企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生單位、高校和科研單位將會(huì)進(jìn)入到細(xì)胞治療領(lǐng) 域，帶動(dòng)細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模的不斷擴(kuò)大。當(dāng)前國(guó)內(nèi)從事細(xì)胞治療研究的生 物

21、科技企業(yè)已超過 200 家，例如藥明康德與 Juno 合資成立上海藥明巨諾，合作開發(fā) CAR-T 技術(shù)；2019 年科濟(jì)生物 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品商業(yè)化生 產(chǎn)基地建成，該基地建筑面積 7600 多平方米，嚴(yán)格按照中國(guó)、美國(guó)、歐 盟 GMP 標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)、建造，CAR-T 細(xì)胞年產(chǎn)能可達(dá) 2000 例。其他諸如恒 瑞醫(yī)藥、安科生物、和佳股份、中源協(xié)和、三生制藥等公司也均在細(xì)胞治 療領(lǐng)域有布局。隨著臨床項(xiàng)目的不斷向后推進(jìn)，一般而言臨床二期及之后，企業(yè)會(huì)加大在 GMP 生產(chǎn)設(shè)施的建設(shè)，我們預(yù)計(jì)中國(guó)細(xì)胞治療研發(fā)創(chuàng)新浪 潮將逐漸由前五年的立項(xiàng)及早期開發(fā)逐漸過渡到臨床中后期開發(fā)及商業(yè)化，因此我們看好伴隨細(xì)

22、胞治療領(lǐng)域風(fēng)起云涌的上游裝備設(shè)備市場(chǎng)規(guī)模加速擴(kuò) 容。- 12 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）細(xì)胞治療國(guó)產(chǎn)設(shè)備黃金時(shí)代來臨，發(fā)展空間廣闊國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療市場(chǎng)產(chǎn)業(yè)化需求快速增長(zhǎng)，國(guó)產(chǎn)替代進(jìn)程加速進(jìn)行隨著細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化來臨以及全球細(xì)胞治療 CMO/CDMO 服務(wù)的發(fā)展，細(xì)胞治療藥物的裝備需求將會(huì)不斷增加，國(guó)內(nèi)從事細(xì)胞治療藥物裝備的企業(yè)較少，相關(guān)設(shè)備主要依賴進(jìn)口，但價(jià)格昂貴且訂貨周期長(zhǎng)，導(dǎo)致卡脖子的問題嚴(yán)重。在此背景下，國(guó)產(chǎn)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)亟待走上產(chǎn)業(yè)技術(shù)、裝備國(guó)產(chǎn)化和產(chǎn)品成本控制之路。隨著國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策支持、配套標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)以及資本市場(chǎng)的入局，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療藥品的獲批上市速度獲得加速，整個(gè)

23、市場(chǎng)呈現(xiàn)出巨大的潛力，這也給國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療裝備行業(yè)提供了巨大的發(fā)展空間。國(guó)家稅務(wù)總局發(fā)布“關(guān)于修訂發(fā)布研發(fā)機(jī)構(gòu)采購國(guó)產(chǎn)設(shè)備增值稅退稅管理辦法的公告”（以下簡(jiǎn)稱辦法）。為鼓勵(lì)科學(xué)研究行業(yè)技術(shù)開發(fā)，繼續(xù)對(duì)研發(fā)機(jī)構(gòu)（包括內(nèi)資研發(fā)機(jī)構(gòu)和外資研發(fā)中心）采購國(guó)產(chǎn)設(shè)備（為科學(xué)研究、教學(xué)和科技開發(fā)提供必要條件的實(shí)驗(yàn)設(shè)備、裝臵和器械）全額退還增值稅，執(zhí)行期限由 2020 年 12 月 31 日延長(zhǎng)至 2023 年 12 月 31 日。醫(yī)療領(lǐng)域的“十四五”規(guī)劃實(shí)施方案已出臺(tái)，明確指出推動(dòng)臨床科研成果轉(zhuǎn)化，加快解決一批藥品、醫(yī)療設(shè)備、疫苗、醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)等領(lǐng)域“卡脖子”問題，提升國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等重大醫(yī)學(xué)科研平臺(tái)設(shè)施和裝備水

24、平。研發(fā)機(jī)構(gòu)設(shè)備更新在即，在國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口設(shè)備正面較量之時(shí)，辦法的出臺(tái)不難看出政策對(duì)國(guó)產(chǎn)設(shè)備的大力扶持。此外制藥領(lǐng)域?yàn)楸Ｕ纤幤讽樌鲜袑?duì)設(shè)備有很大粘性，研發(fā)環(huán)節(jié)的進(jìn)口替代最終會(huì)推動(dòng)生產(chǎn)環(huán)節(jié)設(shè)備的進(jìn)口替代，千億市場(chǎng)缺口有望被國(guó)產(chǎn)設(shè)備廠商占領(lǐng)。政策利好有助于細(xì)胞治療國(guó)產(chǎn)設(shè)備項(xiàng)目突破，引導(dǎo)市場(chǎng)轉(zhuǎn)向，從研發(fā)環(huán)節(jié)到生產(chǎn)環(huán)節(jié)加速實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代。細(xì)胞治療基本流程及上游供應(yīng)鏈情況圖表 15：細(xì)胞治療上游供應(yīng)鏈產(chǎn)業(yè)圖譜來源：公司官網(wǎng)，公司公告，國(guó)金證券研究所- 13 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）采血：獻(xiàn)血者或病人身上抽取全血，添加抗凝劑，分離血液成分，采集或去除特定成分，然后將未采集的成分回

25、輸給獻(xiàn)血者或病人。在治療性血漿臵換和紅細(xì)胞臵換過程中不斷回輸適當(dāng)?shù)奶鎿Q液。日本泰爾茂采血系統(tǒng)市占率 30%左右。COBE Spectra 系統(tǒng)：使用連續(xù)血流的離心技術(shù)為各種不同的病人執(zhí)行量身 定制的程序，包括細(xì)胞去除、白細(xì)胞程序和骨髓處理，可以使用系統(tǒng)運(yùn)行控制 來監(jiān)測(cè)泵速、液體平衡和液量以及管理抗凝劑，可以實(shí)現(xiàn)治療性血漿臵換、紅 細(xì)胞臵換和去除、干細(xì)胞、單個(gè)核細(xì)胞和粒細(xì)胞采集、血小板和白細(xì)胞去除等。Spectra Optia 系統(tǒng)：先進(jìn)的治療性血液分離術(shù)、細(xì)胞處理和細(xì)胞采集的平臺(tái)，一個(gè)系統(tǒng)多種程序，可實(shí)現(xiàn)臵換、采集、去除、處理等多種功能，關(guān)注病人舒 適度和安全性。細(xì)胞分離：GE SepaxC-

26、Pro 細(xì)胞處理系統(tǒng)：2017 年上市，是用于處理細(xì)胞的一種自動(dòng)化、功能性封閉技術(shù)的設(shè)備，與 Sepax C-Pro 軟件方案和套件聯(lián)用，處理細(xì)胞產(chǎn)品。該系統(tǒng)允許多種處理步驟的多功能組合，包括但不限于富集、分離、洗滌、濃縮、稀釋和分袋。C-Pro 在國(guó)內(nèi)市占率達(dá)到 80%。泰爾茂 Elutra 系統(tǒng)：通過改變與離心力相反方向的液體流速，會(huì)按照大?。◤淖钚〉阶畲螅┖兔芏龋◤妮^低到較高）來排列和采集細(xì)胞顆粒，從而分離淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。Gibco CTS Rotea逆流離心系統(tǒng)：用于細(xì)胞治療生產(chǎn)的封閉式細(xì)胞處理系統(tǒng)，具有出色的靈活性。系統(tǒng)內(nèi)臵用戶可編程的軟件、大量細(xì)胞處理應(yīng)用程序，以及用于從科學(xué)研

27、究到商業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)用程序。美天旎細(xì)胞分選磁珠：全球壟斷，價(jià)格昂貴，可以與 C-Pro 細(xì)胞處理系統(tǒng)聯(lián) 用。MACS 磁珠是一種與高度特異性單克隆抗體相偶聯(lián)的超順磁化微粒，用于 目的細(xì)胞或者去除細(xì)胞的磁性標(biāo)記。MACS 磁珠可以最大限度地避免細(xì)胞活化；無需解離磁珠，可以直接進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞激活：國(guó)產(chǎn)激活試劑正在逐步實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代。細(xì)胞修飾：利用基因工程技術(shù)，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體、轉(zhuǎn)座系統(tǒng)（如 SB 轉(zhuǎn)座系統(tǒng)）或直接將 mRNA 轉(zhuǎn)導(dǎo)到 T 細(xì)胞內(nèi)，使 T 細(xì)胞表面表達(dá)嵌和抗原受體（CAR），即成為 CAR-T 細(xì)胞，擁有識(shí)別癌細(xì)胞和增殖的作用。Lonza Nucleofector 細(xì)胞核轉(zhuǎn)

28、染系統(tǒng)：結(jié)合電穿孔技術(shù)和細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)染液，通過系統(tǒng)內(nèi)臵優(yōu)化的轉(zhuǎn)染程序，將外源基因高效導(dǎo)入目標(biāo)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，并 可直接入核，整合到細(xì)胞染色體中。市占率 60%-70%。thermo Invitrogen Neon 電穿孔系統(tǒng)/電轉(zhuǎn)染系統(tǒng)：將移液器吸頭用作電穿孔室的新型臺(tái)式電穿孔設(shè)備,可高效轉(zhuǎn)染哺乳動(dòng)物細(xì)胞,包括原代與永生造血細(xì)胞、干細(xì)胞和原代細(xì)胞。該系統(tǒng)可將核酸、蛋白質(zhì)和 siRNA 高效地導(dǎo)入到所有類型的哺乳動(dòng)物細(xì)胞,細(xì)胞存活率高。細(xì)胞擴(kuò)增：傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)模式：如方瓶培養(yǎng)，細(xì)胞工廠等，其中賽默飛耗材、德國(guó)賓得培養(yǎng)箱市占率較高。一次性培養(yǎng)體系：GE 的 wave 波浪生物反應(yīng)器系統(tǒng)市占率最高達(dá)到

29、 90%左右，wave 波浪生物反應(yīng)器采用非介入的波浪式搖動(dòng)混合，避免了攪拌漿葉端和鼓泡對(duì)細(xì)胞的傷害，提供溫和低剪切力高溶氧的細(xì)胞培養(yǎng)微環(huán)境，有利于改善細(xì)胞狀態(tài)、提高細(xì)胞密度和產(chǎn)量。wave 細(xì)胞培養(yǎng)表面使用一次性生物反應(yīng)袋，- 14 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）耗材價(jià)格比較貴，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療二期臨床一個(gè)月可以消耗一百多萬，目前國(guó)內(nèi)樂純、多寧、東富龍都在嘗試研發(fā)一次性生物反應(yīng)袋，進(jìn)行進(jìn)口替代，國(guó)產(chǎn)價(jià)格大概只有進(jìn)口耗材的 50%到 30%，國(guó)產(chǎn)一次性生物反應(yīng)器價(jià)格大概是進(jìn)口設(shè)備的 65%，成本優(yōu)勢(shì)明顯，目前一次性生物反應(yīng)器主要國(guó)產(chǎn)廠家有森松國(guó)際、東富龍、楚天科技、多寧、樂

30、純等。細(xì)胞培養(yǎng)隔離器:細(xì)胞培養(yǎng)隔離器集成離心機(jī)、顯微鏡、二氧化碳培養(yǎng)箱等細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)的功能組件，在密閉的無菌環(huán)境中完成細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)操作，從而滿足細(xì)胞產(chǎn)品 GMP 生產(chǎn)要求。可以通過最大限度地減少被視為高污染風(fēng)險(xiǎn)的人為干預(yù)來安全地進(jìn)行細(xì)胞操作。目前國(guó)內(nèi)隔離器尚處于藍(lán)海市場(chǎng)，主要由東富龍、泰林生物、森松國(guó)際、楚天科技以及溫州維科占據(jù)，跨國(guó)企業(yè)很難進(jìn)入。質(zhì)檢：流式細(xì)胞儀以 BD 、貝克曼為主。凍存：全自動(dòng)液氮存儲(chǔ)系統(tǒng)以海爾生物、原能、東富龍等國(guó)產(chǎn)化設(shè)備為主。細(xì)胞培養(yǎng)隔離器藍(lán)海市場(chǎng)，空間大，看好具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)的國(guó)產(chǎn)企業(yè)細(xì)胞藥物的生產(chǎn)，必須均在無菌的環(huán)境下進(jìn)行，所有生產(chǎn)操作也需要無菌性保證，最終安全的回輸

31、給患者。2017 年 12 月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）發(fā)布了細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則，明確： “細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)符合藥品質(zhì)量管理的一般要求，臨床用樣品的生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)符合 GMP 的基本原則和相關(guān)要求。生產(chǎn)過程中應(yīng)特別關(guān)注人員、環(huán)境、設(shè)備等要求。細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)建立全過程控制體系，生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格的工藝驗(yàn)證并建立清晰的關(guān)鍵控制點(diǎn)；應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)用材料的質(zhì)量并建立生產(chǎn)線清場(chǎng)的操作規(guī)范，避免生產(chǎn)用原材料和生產(chǎn)操作過程中可能引入的外源性污染或交叉污染；應(yīng)制訂有效的隔離措施，防止不同供者來源制品或不同批次產(chǎn)品的混淆。” 此外，基于細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性，還提出了“研究者需建立細(xì)

32、胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略。建議采用中間樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)和最終產(chǎn)品放行檢驗(yàn)相結(jié)合的機(jī)制。當(dāng)放行檢驗(yàn)受到時(shí)間限制時(shí)，可考慮加強(qiáng)工藝過程中的樣品質(zhì)量監(jiān)控，將過程控制與放行檢驗(yàn)相結(jié)合，通過過程控制簡(jiǎn)化放行檢驗(yàn)。以上操作應(yīng)經(jīng)過研究與驗(yàn)證，并附有相應(yīng)的操作規(guī)范?！敝赋黾?xì)胞制備需建立規(guī)范的工藝操作步驟、工藝控制參數(shù)、內(nèi)控指標(biāo)和廢棄標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)生產(chǎn)的全過程進(jìn)行監(jiān)控；建議盡量采用連續(xù)的制備工藝，如果生產(chǎn)過程中有不連續(xù)生產(chǎn)的情況時(shí)，應(yīng)對(duì)細(xì)胞的保存條件和時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證；建議盡量采用封閉的或半封閉的制備工藝，以減少污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。與一般藥品生產(chǎn)不同，細(xì)胞藥物的制備技術(shù)和應(yīng)用方案具有多樣性、復(fù)雜 性和特殊性的特點(diǎn)，

33、很難像一般生物藥物那樣具備統(tǒng)一的制作標(biāo)準(zhǔn)，例如，細(xì)胞制劑制備對(duì)環(huán)境潔凈度的要求比較高，而且由于細(xì)胞具有活性，不能 像藥品生產(chǎn)那樣采用常規(guī)的滅菌方法。因此，細(xì)胞治療裝備行業(yè)面臨著很 高的要求和挑戰(zhàn)。隔離器屬于柔性制造平臺(tái)，集成度高：細(xì)胞培養(yǎng)隔離器可以為細(xì)胞治療企業(yè)打造細(xì)胞藥物柔性制造平臺(tái)，集成細(xì)胞藥物制備所需的關(guān)鍵儀器設(shè)備，實(shí)現(xiàn)分離提取、誘導(dǎo)活化、擴(kuò)增培養(yǎng)、換液、收集等全站功能，使得從細(xì)胞藥物研發(fā)到細(xì)胞藥物 GMP 生產(chǎn)無縫連接，最終實(shí)現(xiàn)全過程的密閉化操 作，避免了生產(chǎn)過程中的交叉污染并降低了生產(chǎn)耗時(shí)和細(xì)胞損耗，并減少 了安裝和運(yùn)行成本?？梢愿鶕?jù)客戶的需求進(jìn)行個(gè)性化、模塊化的設(shè)計(jì)，將 細(xì)胞治療的

34、多個(gè)甚至全部工序進(jìn)行整合，實(shí)現(xiàn)封閉或半封閉式的無菌操作，從而滿足不同的細(xì)胞制備工藝要求。價(jià)值量高、定制化（研發(fā)屬性強(qiáng)、高壁壘）：細(xì)胞培養(yǎng)隔離器均價(jià)在三百萬到五百萬左右，進(jìn)入商業(yè)化階段每個(gè)廠家根據(jù)自身工藝不同需要數(shù)臺(tái)至十?dāng)?shù)臺(tái)不等的隔離器，未來隨著越來越多細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床推進(jìn)，商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大，隔離器的市場(chǎng)有望達(dá)到近百億的市場(chǎng)規(guī)模。目前國(guó)內(nèi)細(xì)胞- 15 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）培養(yǎng)隔離器正處于萌芽階段，主要的國(guó)產(chǎn)供應(yīng)商是東富龍、泰林生物、森松國(guó)際、楚天科技等。東富龍公司在細(xì)胞治療領(lǐng)域，為免疫細(xì)胞（如 CAR-T/TCR-T 細(xì)胞等）、干細(xì)胞（如臍帶、胎盤、脂肪、骨髓

35、等）、腫瘤細(xì)胞疫苗（如 B 細(xì)胞/DC 細(xì)胞/成纖維細(xì)胞等）等制備生產(chǎn)提供整體解決方案。東富龍細(xì)胞治療隔離器設(shè)備可根據(jù)客戶生產(chǎn)工藝在 A 級(jí)工作環(huán)境中配臵細(xì) 制備所需要的關(guān)鍵儀器設(shè)備，如離心機(jī)、顯微鏡、培養(yǎng)箱等，并在全程無 菌保證的環(huán)境下實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分離、提取、激活、取樣、培養(yǎng)、換液、觀察收 集等操作。設(shè)備完全密封、隔離，配備兩節(jié)式超高貼合度手套，完成細(xì)胞 制備精細(xì)化工作，能夠提供工作區(qū) A 級(jí)無菌生產(chǎn)保證，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞藥物為非 最終滅菌藥品的無菌生產(chǎn)環(huán)境要求，系統(tǒng)實(shí)時(shí)在線環(huán)境監(jiān)測(cè)，關(guān)鍵數(shù)據(jù)全 記錄、可追溯。培養(yǎng)箱是無菌生產(chǎn)環(huán)境的重要組成，東富龍開發(fā)的蜂巢培 養(yǎng)箱管理系統(tǒng)，采用了航天對(duì)接器的原理，將

36、RTP（快速轉(zhuǎn)運(yùn)接口）應(yīng)用 到培養(yǎng)箱上，實(shí)現(xiàn)與細(xì)胞制備全站的快速對(duì)接，實(shí)現(xiàn)在密閉無菌的環(huán)境下 進(jìn)行內(nèi)部資源的相互補(bǔ)給，滿足了細(xì)胞藥物生產(chǎn)中空間與時(shí)間隔離的要求。設(shè)備可根據(jù)客戶生產(chǎn)工藝、排產(chǎn)需求進(jìn)行分析，定制化匹配設(shè)計(jì)，節(jié)約成 本及空間，提高生產(chǎn)效率。目前東富龍已與多個(gè)國(guó)內(nèi)頭部企業(yè)簽訂裝備供 應(yīng)合同。圖表 16：東富龍細(xì)胞治療隔離器產(chǎn)品來源：公司官網(wǎng)，公司公告，國(guó)金證券研究所森松國(guó)際森松一直專注于生命科學(xué)前沿領(lǐng)域，致力為客戶提供從和信心設(shè)備、工程設(shè)計(jì) 到模塊化工廠的整體解決方案，協(xié)助客戶通過 FDA、EMA NMPA 等 GMP 認(rèn)證，在業(yè)內(nèi)有良好的口碑和杰出的業(yè)績(jī)。森松的隔離器可以提供工作區(qū)

37、A 級(jí)無菌生 產(chǎn)保證，融合了一系列高新技術(shù)，如 PLC 控制自動(dòng)操作、模塊化設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)、在 線滅菌、監(jiān)測(cè)顆粒、微生物手套檢漏等集成化設(shè)計(jì)，具備一系列產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)。自動(dòng)控制，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，偏差報(bào)警根據(jù)程序設(shè)臵，自動(dòng)在線滅菌，監(jiān)測(cè)隔離器內(nèi)部顆粒微生物指標(biāo)，啟動(dòng)風(fēng)機(jī)， 經(jīng)過高效過濾系統(tǒng)，創(chuàng)造隔離器內(nèi)部 A 級(jí)的環(huán)境。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)隔離器內(nèi)部潔凈度，一旦偏差超過設(shè)定范國(guó)，自動(dòng)報(bào)警或其它功能，有效保護(hù)產(chǎn)品或人員。模塊化、標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)- 16 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）根據(jù)客戶實(shí)際工藝需求，可以任意組合隔離器模塊化的單元，另外部分隔離器部件標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)各種隔離器通用化配臵，大大縮短制造周期，

38、降低制造成本，更具性價(jià)比。圖表 17：森松國(guó)際無菌生產(chǎn)隔離器來源：公司官網(wǎng)，公司公告，國(guó)金證券研究所楚天科技楚天科技為應(yīng)對(duì)市場(chǎng)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品和相關(guān)器械需求的不斷增長(zhǎng)，于 2019年布局細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)裝備制造，為 CAR-T 領(lǐng)域的干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等細(xì)胞治療市場(chǎng)提供符合 GMP 要求的制藥裝備。2019 年楚天科技立項(xiàng)展開免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的技術(shù)信息和市場(chǎng)供需等調(diào)研工作，2020 年初展開方案的設(shè)計(jì)，對(duì)研發(fā)制作工藝模塊化技術(shù)進(jìn)行攻關(guān)，先后完成了高速冷凍離心機(jī)、培養(yǎng)箱、低溫溫控系統(tǒng)、活細(xì)胞成像等關(guān)鍵技術(shù)的匹配和選型，并且進(jìn)行了人體工程學(xué)的模擬操作試驗(yàn)，目前 CAR-T 設(shè)備已經(jīng)成為楚天科技一款成熟、先進(jìn)的產(chǎn)品。目前，上海醫(yī)藥、上海第十人民醫(yī)院等已使用楚天科技的 CAR-T 裝備。圖表 18：楚天科技細(xì)胞治療設(shè)備來源：公司官網(wǎng)，公司公告，國(guó)金證券研究所- 17 -敬請(qǐng)參閱最后一頁特別聲明醫(yī)藥行業(yè)供應(yīng)鏈系列專題（一）泰林生物泰林生物積極布局細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化裝備制造，為干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等細(xì)胞治療藥