核苷類藥物換藥以及抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略

1、核苷類藥物換藥以及抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略2演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時間換藥？3演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時間換藥？4我們是否遵循了優(yōu)選的策略？2009 AASLD 指南由于長期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗病毒藥物2009 EASL指南ETV和TDF由于其是強效病毒抑制劑，且對耐藥突變具有高基因屏障，因此可以用于一線抗病毒單藥治療方案ADV更貴，抗病毒效果差，耐藥率高；LdT強效抑制病毒，但是低耐藥基因屏障，耐藥發(fā)生率高；LAM價廉，但是單藥治療有很高的耐藥發(fā)生率具有最理想

2、耐藥數(shù)據(jù)的最強效抑制病毒作用的藥物，即TDF和ETV應(yīng)作為一線抗病毒藥物使用我們是否遵循了一線選藥的原則？6為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案7為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案8初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物L(fēng)AM是第一個上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著LAM，中國仍然有大量患者繼續(xù)初始使用LAM，而歐美和日本肝病學(xué)會指南均把LAM和ADV確定為非一線藥物。中國現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國家有同亦有別：相同：在沒有抑制病毒更強、耐藥率更低的藥物時使

3、用拉米夫定區(qū)別：地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用LMV或ADV很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADV9為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案10某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)11治療48周病毒學(xué)應(yīng)答不佳率很高Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-6471224周HBV DNA3log，2年耐藥率依然較高治療24周時血清 HBV DNA 水平HBeAg(+)H

4、BeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=發(fā)生耐藥的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD， 2006; Abstract 91. 13早期應(yīng)答不佳后續(xù)耐藥危險很高Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 14Yun Fan LiawReview “研究表明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的

5、耐藥危險，需要在治療過程中調(diào)整治療方案，這對那些由于經(jīng)濟因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國家（或地區(qū)）來說尤其應(yīng)如此?！睉?yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 15某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物的負(fù)面效果顯現(xiàn)161. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroentero

6、logy 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney

7、 et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周時HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無法獲得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 1.2%用藥5

8、年后80%的極高耐藥率令人擔(dān)憂耐藥可抵消抗病毒治療的長期獲益1713%0 6 12 18 24 30 36月安慰劑(n=215) YMDD變異(n=209)49%野生株(n=221)18耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟負(fù)擔(dān) 繆曉輝 中國實用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426 19耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟負(fù)擔(dān)治療相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費用多次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進展耐藥患者產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)增加，超過病情長期穩(wěn)定者除直接經(jīng)濟成本以外的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)疾病進展心理負(fù)擔(dān)48. 繆曉輝 中國實用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426 繆曉輝 中國實用內(nèi)科雜志 2011, 31(6

9、):424-426 20為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案21其他因素推動調(diào)整方案中國慢性乙型肝炎防治指南解讀和宣傳帶來的效果中國各地區(qū)醫(yī)保政策發(fā)生了變化關(guān)鍵因素：在具有高效、低耐藥抗病毒藥物存在的前提下，LAM等高耐藥率核苷類藥物給后續(xù)治療帶來很多困難，病人獲益逐年減少，很難實現(xiàn)抗病毒治療的最終目標(biāo)!患者對藥物的了解和對耐藥的擔(dān)憂，希望接受更合適自己的治療方案22演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時間換藥？23各種核苷類藥物可以互換嗎？低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？核苷類和核苷酸類互換？Or，隨意互換？24ETV治療有效者

10、轉(zhuǎn)換為LAM？James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-115325研究背景James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153早期獲得理想的病毒抑制可以降低耐藥變異的危險ETV強效低耐藥，理論上，一旦獲得病毒抑制，轉(zhuǎn)換為相對弱效的LAM當(dāng)可維持療效由于慢性乙型肝炎需要長期治療，從經(jīng)濟學(xué)角度考慮，“先強效后弱效”是一種選擇26試驗設(shè)計：病人流向James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153試驗設(shè)計：病人特征轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周

11、分別檢測HBV DNA和生化指標(biāo)參數(shù)ETV n=25LAM n=25年齡49(23-56)50(22-62)性別(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBV DNA(cps/ml)606MALT正常&HBV DNA不可測1：1隨機繼續(xù)ETV 0.5mg/d治療(n=25)換為LAM 100mg/d(n=25)無反跳

12、繼續(xù)ETV治療（n=25）無反跳反跳繼續(xù)LAM治療（n=19）繼續(xù)LAM治療（n=1）換ETV（n=4）加ADV（n=1)27結(jié)果出乎意料James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153ETV-ETV組在所有觀察時間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異ETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBV DNA水平大于最低檢測限ETV-LAM組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐LAM突變位點，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對ETV的早期理想應(yīng)答者轉(zhuǎn)換為LAM并不 能減輕經(jīng)濟負(fù)擔(dān)再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？28耐LAM之后換

13、ETV累積耐藥變異率高達(dá)51%耐藥發(fā)生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200629LAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為LdT？Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675全球隨機、雙盲、多中心研究，中國有多家醫(yī)院參與30研究背景LdT的期臨床研究結(jié)果顯示了其比LAM更強的抗乙肝病毒效果和更低的耐藥發(fā)生率本研究為b研究，觀察LAM治療后HBV DNA仍在可檢測水平的患者轉(zhuǎn)換為LdT后的療效Rifeat Saf

14、adi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67531研究設(shè)計Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675LAM 100mg/d治療3-12月繼續(xù)LAM 100mg/d基線隨機（1：1）換LdT 600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=12432研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值L

15、dTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可測, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 n

16、/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00133研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.001

17、4.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可測, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常 n/N(%)26/5

18、3(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00134研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可測, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.

19、09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗n/N(%)-6/122(5)25

20、/124(20)0.00135研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675轉(zhuǎn)換組HBV DNA不可測率為46%，繼續(xù)LAM組為31%治療52周時總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%LdT組發(fā)生治療失敗的病例均是使用LAM超過24周的患者治療失敗的原因與“基線”耐藥有關(guān)(5/6,83%)36拉米夫定阿德福韋V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韋S202IM250V替比夫定恩曲他濱M204V/IL180MAdapted from: Locarnini

21、S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005Yuen M-F & Lai C-L. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3:489494Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693T184G/SLAM和Ldt有一個共同耐藥位點37結(jié) 論Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675LAM治療應(yīng)答不佳者，在24周前轉(zhuǎn)換為LdT可能改

22、善患者的結(jié)局LdT與LAM單藥序貫治療的作用有限，其他聯(lián)合治療措施可能是理想選擇38LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454N=91(LAMr換用ADV后出現(xiàn)ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治療時間：12月HBV DNA檢測：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml)39HBV DNA Reduction (log10 cp/ml)Months of TreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治Nae-Yun H

23、eoet al.J Hepatology 2010,53:449-45440LAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6時無病毒學(xué)應(yīng)答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分應(yīng)答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答5(12.2%)11(22.0%)0.01部分應(yīng)答3(7.3%)21(42.0%)M12 ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12 HBeAg消失5/34(14.

24、7%)13/40(32.5%)0.08兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治41不主張耐藥后的單藥序貫治療已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問題的理想策略42耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升耐藥發(fā)生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200643不正確的換藥思路高基因屏障的藥物換為高耐藥核苷類具有相同耐藥位點的核苷類藥物互換發(fā)生耐壓后單藥序貫44轉(zhuǎn)換治療方案需要慎重決定！451. Locarnini S. Hepatol In

25、t. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO

26、 HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周時HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治

27、 HBeAg(-); N/A 無法獲得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 1.2%高耐藥核苷類藥物何時發(fā)生耐藥？9個月6個月3個月46演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時間換藥？47何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥48何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥49應(yīng)答不佳的定義EASL指南關(guān)于NUC治療應(yīng)答的定義原發(fā)無應(yīng)答治療12周時，HBV DNA水平較基線降低少于1 log10

28、 IU/mL部分病毒學(xué)應(yīng)答治療24或48周, HBV DNA水平較基線降低1 log10 IU/mL以上，但實時PCR法仍可檢測到EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.50基于路線圖的換藥時機Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.12周 評估原發(fā)性無應(yīng)答24周 評估早期療效預(yù)測因素完全病毒學(xué)應(yīng)答PCR檢測HBV DNA 陰性部分病毒學(xué)應(yīng)答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL應(yīng)答不佳(Inadequate)HBV DNA

29、 2000 IU/mL繼續(xù)原治療，每6個月監(jiān)測低基因屏障藥物：增加另一種沒有交叉耐藥的藥物加用另一種更強效的藥物，每3個月監(jiān)測高基因屏障藥物：每3個月監(jiān)測一次，繼續(xù)到48周以后抗病毒療效中等：每3個月監(jiān)測一次，直到48周48周若完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周若不完全應(yīng)答，加用更強效且無交叉耐藥的藥物51何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693病毒學(xué)突破血清HBV DNA載量比治療后最低值回升大于1 log10 確認(rèn)為耐藥導(dǎo)致治療失敗

30、排除依從性差排除檢測誤差排除藥物因素基因耐藥位點檢測HBV DNA log10最低值核苷類藥物治療1 log10時間病毒學(xué)突破一旦確認(rèn)耐藥突變立即更改方案確認(rèn)了嗎？53何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥54Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM 100mg/d，至少治療6個月轉(zhuǎn)換為ETV時的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例

31、（14%）為HCC55轉(zhuǎn)換時基線HBV DNA水平與療效分析Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870基線 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml)2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時間（月）19(10-23)19

32、(10-22)20(16-22)HBV DNA不可測31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)56轉(zhuǎn)換時基線HBV DNA水平與療效分析Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870基線 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml) 4.0logcps/mL,1例耐藥Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87058結(jié) 論慢

33、性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實施Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87059Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為，接受ETV治療至少6個月羅氏Ampl

34、ico HBV DNA最低檢測限：2.6lg cps/mL觀察療效與病毒變異60轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898按基線分組的終點療程6月1年2年HBV DNALLQ, n/N(%)2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史3年1

35、5/16(94)14/15(93)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)61轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(轉(zhuǎn)氨酶)Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898按基線分組的終點療程6月1年2年ALT復(fù)常率5.0log10cps/ml14/17(82%)13/17(76%)9/10(90%)62暴露于拉米夫定的時間越長，耐藥變異越高“基線”時病毒載量越高，耐藥變異越高Fumitaka Susuki,e

36、t al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898 LAM治療時間，年11-33所有患者按基線分治療組5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(耐藥變異)63結(jié) 論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時間越長，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉(zhuǎn)換時不存在LAM相關(guān)耐藥位點，是ETV治療有效（6個月內(nèi)HBV DNA降至不可測）的獨立預(yù)測因素之一Fumitaka Susuki,et

37、al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-89864設(shè)計（來自日本ETV 2期臨床研究）： ETV-047方案：LAM100mg，34例，治療24周 ETV-060方案：，33例，治療至少96周Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-60065患者基線特征Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600特征ETV 047/060 LAM-ETVN=33年齡42.7男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治療時間，均數(shù)（范圍）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBV DNA (log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L), 均數(shù)(SD)184.8(132.9)66HBV DNA3年(n=27)隨機對照試驗LAM 100mg/d(n=15) (n=12) 由于副作用退出(n=1) 終點病毒學(xué)突破生化學(xué)突破隨訪時間(243月)73轉(zhuǎn)換為ETV后2年沒有病毒學(xué)突破Kentaro