急性心肌梗死溶栓治療進展

1、關(guān)于急性心肌梗死溶栓治療進展第一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月斑塊破裂+血栓形成=ACS 紅色血栓 白色血栓第二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 STEMI 冠狀動脈完全閉塞部分心肌無血流供應(yīng)導(dǎo)致患者致死及致殘重要因素盡快開通梗塞相關(guān)血管（IRA）挽救瀕死的心肌 需要緊急再灌注治療！AMI 溶解血栓治療的理論基礎(chǔ)第三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Time is Muscle溶栓時段？第四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月12小時 臨床益處不大（新的專家共識提示，若無介入或轉(zhuǎn)運條件，溶栓仍可獲益） 3-12小時 只有較少意義,其療效不如直接PCI，但臨床

2、仍能獲益，對于有條件行轉(zhuǎn)運PCI者，可行轉(zhuǎn)運PCI治療 第五張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月溶栓治療效果每1000個心?；颊咧?，溶栓治療可挽救19個患者的生命(GISSI-1)11.59.6N=29286N=29316Lancet 1994,343:311第六張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月盡早溶栓治療可以顯著降低STEMI病死率Time from onset of symptoms to treatment (hours)Absolute % difference in mortality at 35 days3.5% 2.5% 1.8% 1.6% 0.5% 0.01.0

3、3.02.04.00 12 34 67 1212 24The Fibrinolytics Therapy Trialists collaborative group. Lancet. 1994; 343:311. 時間對再灌注治療非常重要！第七張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月溶栓劑的顱內(nèi)出血和病死率第八張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月STEMI血栓學(xué)說1910年 蘇聯(lián)Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI,3例尸解發(fā)現(xiàn)冠狀動脈有血栓形成直至70年代，血栓的作用意見不一1980年 Dewood等在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的文章 具有劃時代意義 發(fā)生時間 血栓檢

4、出率 4h 87% 12-24h 65%不穩(wěn)定斑塊破裂、血小板激活、血栓形成STEMI 第九張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月ACS治療的發(fā)展歷程回顧第十張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月STEMI現(xiàn)代治療目標(biāo)：時間就是心肌,血流就是生命恢復(fù)心肌再灌注盡早、充分、持久縮小梗死面積保護左室功能預(yù)防心衰與心源性休克改善預(yù)后Yusuf S, et al. Circulation. 1990;82(suppl II):II-117-II-134.Schrder R, et al. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1657-1664.時間就是心肌 第十一張，PPT共

5、六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月11STEMI溶栓 急診血管重建（急診PCI、CABG）STEMI再灌注方法第十二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月證實梗死動脈血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓開始用于STEM I急診PCI的出現(xiàn)使溶栓臨床應(yīng)用有所下降溶栓治療概況溶栓治療概況1959年80年代90年代2000年后鏈激酶首次用于治療血栓栓塞性疾病溶栓廣泛應(yīng)用于STEMI13國外仍有近40%患者接受溶栓；國內(nèi)CREATE研究顯示11.5%患者接受PCI52.5%溶栓37.6%未行再灌注第十三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月13溶栓治療-廣泛應(yīng)用的STEMI再灌注策略1. Goldb

6、erg RJ et al. Am J Cardiol 2004; 93: 288293.2. Hasdai D et al. Eur Heart J 2002; 23: 11901201.3. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 783789.GRACE1(n=5476)EHS2(n=3438)NRMI 3-43(n=153,486）Thrombolytic agent (%)45.035.1 52.0Catheterization (%) PCIPrimary PCI61.044.453.040.420.748.1CABG (%) 5.

7、03.4EHS=EuroHeart Survey第十四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 歐洲住院STEMI再灌注治療狀況Widimsky P et al. Eur Heart J 2010;31:943-957第十五張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月優(yōu)點： 快速、有效、經(jīng)濟、簡便易行、 無需特殊設(shè)備及技術(shù)，易于廣泛推廣溶栓治療第十六張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月16溶栓藥物的選擇第十七張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月17溶栓藥發(fā)展歷程第一代第二代第三代鏈激酶和尿激酶，無溶栓特異性開通率較低出血發(fā)生率較高阿替普酶（rt-PA），特異性溶栓藥半衰期短給藥不方

8、便瑞替普酶（rPA），特異性溶栓藥滲透性溶栓，溶栓速度更快半衰期較長，可靜推給藥第十八張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月18注：a.體重60kg，劑量為30mg；每增加10kg，劑量增加5mg；直至體重90kg，最大劑量為50mg.溶栓藥物常規(guī)劑量纖維蛋白特異性抗原性及過敏反應(yīng)纖維蛋白原消耗90min再通率(%)TIMI 3級血流(%)尿激酶150萬單位,60min否無明顯5328鏈激酶150萬單位,3060min否有明顯5032阿替普酶100mg，90min是無輕度8054瑞替普酶10MU靜推，2次給藥是無中度8060替奈普酶3050mg根據(jù)體重a是無極小7563不同溶栓藥物的比較第

9、十九張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月19 纖維蛋白瑞通立的作用機理瑞替普酶（rPA）主要通過激活纖維蛋白溶解酶原(PLG)形成纖溶酶(Pm），繼而溶解纖維蛋白，成為可溶性的纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)，達到溶栓的目的。 r-PA纖溶酶原溶栓機理第二十張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月切除后可滲透到血栓內(nèi)部，滲透性溶栓去除糖基化結(jié)構(gòu)，進一步延長半衰期切除后降低了肝細受體親和力，從而延了半衰期溶栓更快速給藥更方便瑞替普酶與阿替普酶的分子結(jié)構(gòu)對比（阿替普酶）（瑞替普酶）第二十一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月21瑞替普酶：推注的速度更快,專一性更強瑞替普酶(reteplas

10、e， r - PA) 是t-PA的缺失突變體，r - PA包含天然組織型纖溶酶原激活劑( t - PA) 527個氨基酸中的355個氨基酸,突變導(dǎo)致半衰期延長至18min，缺少了與肝臟結(jié)合的受體,肝臟代謝的特異性減低,其血漿清除時間延長至18 min, 主要特點是半衰期長,適合靜脈推注,用藥方便,減少用藥錯誤,可用于院前溶栓。 r - PA 10 MU間隔30 min兩次靜注可更迅速、更完全、更持久的開通梗死相關(guān)血管,且給藥方便,可靜脈推注給藥。90min冠脈造影通暢率（85.2）高于rt-PA（77.2）。第二十二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Smalling RW, Hanna

11、 GP. In: Califf RM, ed. Thrombolytic Therapy: New Standards of Care. Part 1. 1996:9-15.Weaver WD. Eur Heart J. 1996:17 (suppl F):9-15. 瑞替普酶與阿替普酶藥理學(xué)特性比較Reteplase （rPA）Alteplase（tPA）分子非糖基化糖基化小大半衰期13 16 min3 6 min給藥方式靜脈注射2次 /30 min90min 靜脈滴注纖維蛋白親和力低 高纖維蛋白特異性 高高第二十三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月23RAPID-1臨床研究國內(nèi)期臨

12、床研究RAPID-2臨床研究第二十四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月給藥方式瑞替普酶15 MU（單次靜推）瑞替普酶10 MU+5 MU瑞替普酶10 MU+10 MU阿替普酶100 mg（第一小時60 mg，其中6-10 mg靜推其余1小時內(nèi)靜滴完，而后以20 mg/h靜滴2個小時） 研究方法多中心、隨機、平行的臨床研究（606例）18-75歲，急性心梗自癥狀首發(fā)時間6小時試驗?zāi)康?-瑞替普酶三種不同給藥方式和阿替普酶標(biāo)準(zhǔn)用法 治療STEMI療效的評價RAPID-1（血管造影期期國際瑞替普酶劑量探索研究）Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2

13、725-2732, with permission.第二十五張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月rPA（瑞替普酶） 10 MU+ 10 MU靜脈推注，是最佳的給藥劑量RAPID-1有效性結(jié)論開通率%時間r-PA給藥劑量組：Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.瑞替普酶三種給藥劑量血管開通率（TIMI 2與3級）對比第二十六張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月rPA溶栓作用強于rt-PARAPID-1有效性結(jié)論開通率%時間Smalling RW et al. Circulation. 19

14、95;91:2725-2732, with permission.瑞替普酶最優(yōu)給藥劑量與阿替普酶血管開通率（TIMI 2與3級）對比第二十七張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月27Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.rPA最優(yōu)給藥劑量與rt-PA TIMI 2與3級和TIMI 3級對比RAPID-1: 60分鐘和90分鐘開通率rPA：10MU+10MU;rt-PA：3-h靜脈滴注；P0.05 vs rt-PA，*P0.01 vs rt-PA *開通率%60min90minrPA（10 MU+

15、10 MU）溶栓作用強于rt-PA7885.266.377第二十八張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月28瑞替普酶組：10 MU+10 MU,隔30min靜推一次阿替普酶組：100 mg，靜滴90min研究方法多中心、隨機、平行的臨床研究（324例）18-75歲，急性心梗自癥狀首發(fā)時間6小時瑞替普酶靜脈推注與加速型阿替普酶靜脈滴注對STEMI梗塞動脈再通的療效比較RAPID-2試驗?zāi)康慕o藥方式（心肌梗死時瑞替普酶與阿替普酶治療冠脈再通率比對研究）Bode C et al. Circulation. 1996;94:891-898第二十九張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月RAPID

16、-2有效性結(jié)論rPA（瑞替普酶） 60min靜推的開通率明顯優(yōu)于90加速型阿替普酶靜滴的療效rPA（瑞替普酶）TIMI 3級血流明顯高于阿替普酶的TIMI 3級。Bode C et al. Circulation. 1996;94:891-898開通率%81.8*66.183.473.360min90minr-PA：10MU+10MU；rt-PA：加速給藥法100mg/90min*P0.01 vs alteplase P12小時，但臨床和或ECG提示進行的缺血兩前提: 無禁忌癥 不能完成PCI第四十張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 心電圖變化：T波高尖，ST段回落，Q波形成胸痛：胸痛

17、緩解院前溶栓? 溶栓治療中的特殊問題第四十一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月癥狀 2 hrsn = 374Steg et al, Circulation 2003 死亡% p= 0.058p= 0.47直接PCI012345672.2%5.2%5.9%3.7%3.8%4.8%p= 0.61所有病人院前溶栓院前溶栓治療:CAPTIM-30天死亡率第四十二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月ThrombolysisTime Dependence of Infarct Size 1-2 hr很早期的溶栓可以使心肌梗死流產(chǎn)并戲劇性降低 病死率 (ASSENT-3, CAPTIM)3.3

18、%2.5%5.9%*1%7.7%11.3%3.7%9.3%*70% ST resolution70% ST resolution*p=0.002Taher T. JACC 2004251714101111051015202530 5 hrRate of Aborted MI (%)024681012In HospitalreMI30 dmortality30 d MACE1 yearmortality第四十三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月溶栓絕對禁忌證（1）既往任何時間腦出血病史（2）腦血管結(jié)構(gòu)異常（如動靜脈畸形）（3）顱內(nèi)惡性腫瘤（原發(fā)或轉(zhuǎn)移）（4）6個月內(nèi)缺血性卒中或TIA史（

19、不包括3h的缺血性卒中）（5）可疑或確診主動脈夾層（6）活動性出血或者出血素質(zhì)（不包括月經(jīng)來潮）（7）3個月內(nèi)的嚴(yán)重頭部閉合性創(chuàng)傷或面部創(chuàng)傷第四十四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月44（1）慢性、嚴(yán)重、沒有得到良好控制的高血壓（收縮壓180mmHg或者 舒張壓110mmHg）（2）心肺復(fù)蘇胸外按壓持續(xù)時間10min或有創(chuàng)性心肺復(fù)蘇操作（3）癡呆或已知其他顱內(nèi)病變（4）3周內(nèi)創(chuàng)傷或進行過大手術(shù)或4周內(nèi)發(fā)生過內(nèi)臟出血（5）2周內(nèi)不能壓迫止血部位的大血管穿刺（6）感染性心內(nèi)膜炎（7）妊娠（8）活動性消化性潰瘍（9）目前正在使用抗凝藥物（10）終末期腫瘤或嚴(yán)重肝腎疾病溶栓相對禁忌證第四十五張

20、，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月45STEMI沒有再灌注治療的主要原因OR先前 CABG2.28糖尿病1.46心力衰竭史2.92缺乏胸痛3.23年齡 75 歲2.37第四十六張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月75歲 STEMI的溶栓治療75歲，6小時溶栓與直接介入266病人Eur Heart J 2011 32，51第四十七張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月瑞替普酶在STEMI中應(yīng)用流程圖*備注：普通肝素60Ukg（最大量4000U）溶栓時靜推，隨后500-1000U/h維持APTT于50-70秒，最多48h；或依諾肝素溶栓時30mg靜推，15分鐘后1mg/kg皮下注射

21、，隨后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺達肝癸鈉溶栓時2.5mg靜推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。第四十八張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月48瑞替普酶溶栓法使用方法18mg（10MU）+18mg（10MU）兩次靜脈注射每次推注2分鐘以上，間隔30分鐘。 注射時應(yīng)使用單獨的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥兩次靜推給藥期間以生理鹽水或5葡萄糖維持管路通暢第四十九張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月49瑞替普酶溶栓輔助用藥抗血小板治療溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300mg，繼以75-100mgd長期維持氯吡格雷負荷量300mg，隨后氯

22、吡格雷75mgd，建議用至1年在雙重抗血小板治療及有效抗凝治療的情況下，GPba受體拮抗劑不推薦溶栓時常規(guī)應(yīng)用。第五十張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月50瑞替普酶溶栓輔助用藥抗凝治療（以下方法任選一種）普通肝素：溶栓前先靜脈注射普通肝素60Ukg（最大量4000U），繼以12Ukg-1h-1（最大1000Uh），使APTT值維持在對照值1.52.0倍（約5070s），最多應(yīng)用48h低分子量肝素：由于低分子量肝素的制作工藝不同，抗凝療效亦有差異，因此強調(diào)按各自說明書使用。典型低分子量肝素，依諾肝素的用法：靜脈推注30mg，隨后1mgkg皮下注射，1次12h，可使用至8d；75歲者，不用

23、靜脈負荷量，直接0.75mgkg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。無論年齡，肌酐清除率30mlmin者，給予1mgkg皮下注射，1次24h磺達肝癸鈉：溶栓前靜脈注射2.5mg，隨后每天皮下注射1次（2.5mg），可用至8d第五十一張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月51% 事件發(fā)生率 (30 - 42 天)死亡心梗再發(fā)顱內(nèi)出血嚴(yán)重出血溶栓 組PCI 組依諾肝素 ExTRACT-TIMI 25Overview of 23 RCTs Keeley Lancet 2003在STEMI再灌注治療中, 使用依諾肝素作為輔助治療,縮短了溶栓與PCI的差距 62前瞻性臨床研究結(jié)果顯示：PCI與溶栓

24、在治療STEMI時的比較第五十二張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月溶栓療效評估冠狀動脈造影是評估冠狀動脈血流再灌注的“金標(biāo)準(zhǔn)”臨床常用的間接判定指標(biāo)包括：癥狀、心電圖、心肌酶學(xué)峰值、再灌注心律失常，其中心電圖和心肌損傷標(biāo)志物峰值前移最重要。而臨床判斷溶栓治療失敗，應(yīng)首選進行補救性PCI第五十三張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月溶栓療效評估6090min內(nèi)抬高的ST段至少回落50肌鈣蛋白峰值提前至發(fā)病12h內(nèi)，肌酸激酶MB同工酶峰提前到14h內(nèi)2h內(nèi)胸痛癥狀明顯緩解治療后的23h內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室傳導(dǎo)阻滯（AVB）或束支傳導(dǎo)阻滯突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出現(xiàn)一過性竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯伴或不伴低血壓 上述4項中，在癥狀減輕的同時，心電圖變化和心肌損傷標(biāo)志物峰值前移最重要。第五十四張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月溶栓治療后的PCI溶栓治療后臨床情況PCI建議臨床判斷溶栓失敗或不確定立即行補救性PCI缺血復(fù)發(fā)或再閉塞立即行PCI血流動力學(xué)不穩(wěn)定的室性心律失常立即行PCI心源性休克立即行PCI存在大量缺血的心肌立即行PCI嚴(yán)重充血性心力衰竭和（或）肺水腫 （Killip ）立即行PCI臨床判斷溶栓成功324h內(nèi)進行造影第五十五張，PPT共六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月溶栓治療后：立即介入？缺血導(dǎo)向介入Heart