無(wú)菌制劑的生產(chǎn)與驗(yàn)證(第二季度培訓(xùn))

1、重新版GMP附錄看無(wú)菌制劑的消費(fèi)與驗(yàn)證.2021版 附錄一：無(wú)菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費(fèi)管理第十一章 滅菌工藝第十二章 滅菌方法第十三 無(wú)菌藥品的最終處置第十四章 質(zhì)量控制.第三章 干凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)0.5m5m0.5m5m A級(jí)(1)352020352020B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定(1)為了確定A級(jí)區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣

2、量不得少于1m3。A級(jí)區(qū)空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO 4.8，以0.5m的塵粒為限制規(guī)范。B級(jí)區(qū)靜態(tài)的空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的塵粒。對(duì)于C級(jí)區(qū)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)而言，空氣塵埃粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對(duì)于D級(jí)區(qū)靜態(tài)空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO 8。測(cè)試方法可參照的規(guī)范為ISO14644-1空氣懸浮粒子的規(guī)范規(guī)定如下表：.第三章 干凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)關(guān)于ISO14644-1的引見(jiàn)1.最大允許濃度的設(shè)定Cn=10N(0.1/D)2.081.1 Cn某等級(jí)下，D的懸浮粒子最大允許濃度pc/m3。Cn以有效數(shù)為3位四舍五入到最接近的整數(shù)。1.2 D被思索粒徑um1.3 N干

3、凈度等級(jí)2.最少采樣點(diǎn)數(shù)目NL=2.1NL最少采樣點(diǎn)數(shù)2.2A干凈室或干凈區(qū)的面積，以立方米計(jì)。在程度單向?qū)恿鲿r(shí)，面積A可以看作是與氣流方向呈垂直流動(dòng)空氣的截面積。3.每個(gè)點(diǎn)的最小采樣量VS=201000/(Cn.m)3.1VS每個(gè)采樣點(diǎn)的每次最少采樣量，用升表示。3.2Cn.m為相關(guān)等級(jí)規(guī)定的最大被思索粒徑之等級(jí)限制pc/m3。即可用得出A級(jí)每個(gè)采樣點(diǎn)的最小采樣量為1立方米，B級(jí)靜態(tài)為690L，B級(jí)動(dòng)態(tài)為6.9L關(guān)于最小采樣量有另一條規(guī)定：每個(gè)點(diǎn)的采樣量至少為2L，采樣時(shí)間為1分鐘。.第三章 干凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)干凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)規(guī)范(a)如下：級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cf

4、u /4小時(shí)(2)表面微生物接觸碟（f55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025D級(jí)20010050注：(1)表中各數(shù)值均為平均值。(2)單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可運(yùn)用多個(gè)沉降碟延續(xù)進(jìn)展監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。.第三章 干凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)第十二條應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限制。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)闡明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。.2021版 附錄一：無(wú)菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費(fèi)管理第十一章 滅菌工藝第十

5、二章 滅菌方法第十三 無(wú)菌藥品的最終處置第十四章 質(zhì)量控制.第六章 人員人體是最大的污染源，人體產(chǎn)生的污染占總污染數(shù)的35%制藥企業(yè)人員的根本要求： 機(jī)構(gòu)，組成，資源，職責(zé)，培訓(xùn)，考核，人員衛(wèi)生附錄1對(duì)人員的要求：第十九條 干凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)視應(yīng)盡能夠在無(wú)菌消費(fèi)的干凈區(qū)外進(jìn)展。干凈區(qū)與關(guān)鍵區(qū)干凈區(qū)：需求對(duì)環(huán)境中塵埃及微生物數(shù)量進(jìn)展控制的房間或區(qū)域。關(guān)鍵區(qū)：指在干凈區(qū)中，對(duì)工藝過(guò)程和產(chǎn)質(zhì)量量起著關(guān)鍵作用的操作區(qū)域。.第六章 人員第二十條凡在干凈區(qū)任務(wù)的人員包括清潔工和設(shè)備維修工都必需定期培訓(xùn)，以使無(wú)菌藥品的操作符合要求，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的根底知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人

6、員如外部施工人員或維修人員在消費(fèi)期間需進(jìn)入干凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對(duì)他們進(jìn)展特別詳細(xì)的指點(diǎn)和監(jiān)視。公司操作人員1.更衣過(guò)程的培訓(xùn)與更衣測(cè)試2.無(wú)菌灌裝驗(yàn)證的參與外來(lái)人員包括檢查人員進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域時(shí)1.應(yīng)盡能夠安排更衣測(cè)試，測(cè)試合格后方可進(jìn)入2.假設(shè)時(shí)間來(lái)不及，可以先進(jìn)展更衣后的取樣，然后再根據(jù)結(jié)果進(jìn)展評(píng)價(jià)。.第六章 人員第二十四條任務(wù)服及其質(zhì)量應(yīng)與消費(fèi)操作的要求及操作區(qū)的干凈度級(jí)別相順應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足維護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各干凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿適宜的任務(wù)服和鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以防止帶入干凈區(qū)外的污染物。C級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋

7、，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開(kāi)的任務(wù)服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住Ｈ蝿?wù)服應(yīng)不零落纖維或微粒。A/B級(jí)區(qū)：運(yùn)用頭罩將一切頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防分發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物如滑石粉分發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。任務(wù)服應(yīng)為滅菌的連體任務(wù)服，不零落纖維或微粒，并能滯留身體分發(fā)的微粒。.2021版 附錄一：無(wú)菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費(fèi)管理第十一章 滅菌工藝第十

8、二章 滅菌方法第十三 無(wú)菌藥品的最終處置第十四章 質(zhì)量控制.第八章 設(shè)備-濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備第六十五條一切的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處置，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)確保滅菌完全。第六十六條應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。.第八章 設(shè)備-濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備第六十八條應(yīng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車盤或其它裝載設(shè)備產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，明晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明能否曾經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。第六十九條每一個(gè)滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行的根據(jù)。.第八章 設(shè)備-濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備冷凝水和空

9、氣如何影響滅菌效率空氣比水的熱阻還要高例子：1.1/100英寸厚的氣體層2.1/4英寸的水層3.12.9英寸的鐵墻.第八章 設(shè)備-隧道烘箱隧道式滅菌枯燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施熱分布：經(jīng)過(guò)驗(yàn)證得出壓差：隧道烘箱中壓差的梯度，從高到低依次是 灌封間高溫段冷卻段預(yù)熱段洗瓶間，每個(gè)梯度之間需求堅(jiān)持正壓。.第八章 設(shè)備-隧道烘箱隧道式滅菌枯燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施層流質(zhì)量關(guān)于隧道烘箱在運(yùn)用中出現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題分析：產(chǎn)品中出現(xiàn)黑點(diǎn)緣由：國(guó)內(nèi)的隧道烘箱在運(yùn)用過(guò)程中，經(jīng)常將溫度設(shè)定的偏高，比如320,340,360等，當(dāng)溫度過(guò)高時(shí)，烘箱內(nèi)的高效過(guò)濾器本身還可以耐受，但是高效邊框處的膠水會(huì)產(chǎn)生零落，落到內(nèi)包材中去預(yù)防：為了防止這種

10、景象的產(chǎn)生，如今有的高效過(guò)濾器在邊框處進(jìn)展負(fù)壓維護(hù)設(shè)計(jì)，當(dāng)有零落物產(chǎn)生時(shí)自動(dòng)吸走。.第八章 設(shè)備-隧道烘箱隧道式滅菌枯燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施無(wú)菌 關(guān)于隧道式滅菌枯燥機(jī)的除熱源效果確認(rèn)，需求經(jīng)過(guò)驗(yàn)證來(lái)進(jìn)展確認(rèn)。在驗(yàn)證過(guò)程中，應(yīng)該對(duì)初始段，中間段，終了段三個(gè)階段進(jìn)入隧道烘箱的過(guò)程進(jìn)展驗(yàn)證。清潔.第八章 設(shè)備-灌裝機(jī)灌裝機(jī)三大關(guān)鍵要素破瓶率灌裝精度加塞合格率1.對(duì)于膠塞鍋，應(yīng)易于裝配，清潔和滅菌2.膠塞鍋內(nèi)部的膠塞數(shù)量應(yīng)進(jìn)展限制，放在相關(guān)碰撞過(guò)程中塵埃的產(chǎn)生。工藝控制六大要素1.風(fēng)速(0.36-0.54m/S)2.層流流形3.塵埃粒子4.浮游菌，沉降菌5.風(fēng)壓6.無(wú)菌操作.第八章 設(shè)備-軋蓋機(jī)軋蓋機(jī) 對(duì)于

11、西林瓶包裝的產(chǎn)品，均涉及到軋蓋工序。而對(duì)于非最終產(chǎn)品而言，該步驟通常是無(wú)菌藥品的最終處置工程。涉及到以下幾個(gè)方面的要求：第七十六條 小瓶壓塞后該當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前分開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)或房間的，該當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品遭到污染。.第八章 設(shè)備-軋蓋機(jī)第七十七條 無(wú)菌藥品容器的密封性該當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，防止產(chǎn)品蒙受污染。 -藥害事件：完達(dá)山藥業(yè)公司消費(fèi)的刺五加注射液部分藥品在流通環(huán)節(jié)中被雨水浸泡，使藥品收到細(xì)菌污染，后被改換包裝標(biāo)簽并銷售。藥品檢驗(yàn)所在被雨水浸泡藥品的部分藥品中檢出多種細(xì)菌。 熔封的產(chǎn)品如玻璃安瓿或塑料安瓿該當(dāng)作100%的檢漏實(shí)驗(yàn)，其它包裝容器的密封性該當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)展抽樣檢查。.第八章

12、 設(shè)備軋蓋機(jī)容器密封完好性驗(yàn)證將產(chǎn)品容器內(nèi)灌入培育基，軋蓋密封后滅菌冷卻，然后將西林瓶倒置浸泡在菌液濃度為1*105-108cfu/ml的銅綠假單胞菌液中，4小時(shí)后，取出將容器外外表消毒，培育7天14天，初次測(cè)試后，利用剩余樣品每隔12個(gè)月反復(fù)挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)1次，直至有效期滿。飽和鹽水法測(cè)試密封性亞甲基藍(lán)溶液法銅綠假單胞菌ATCC 9027/CMCC 10104.2021版 附錄一：無(wú)菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費(fèi)管理第十一章 滅菌工藝第十二章 滅菌方法第十三 無(wú)菌藥品的最終處置

13、第十四章 質(zhì)量控制.第十章 消費(fèi)管理第四十七條 -1無(wú)菌消費(fèi)工藝的驗(yàn)證應(yīng)包括培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)人員確認(rèn)無(wú)菌操作技藝無(wú)菌更衣確認(rèn)廠房系統(tǒng)設(shè)備確認(rèn),HVAC,壓空系統(tǒng)或氮?dú)獯_實(shí)認(rèn)，水系統(tǒng)，設(shè)備的在線清洗和滅菌CIP,SIP, 凍干機(jī)物料瓶,膠塞濕熱、干熱滅菌環(huán)境消毒與監(jiān)控確認(rèn)無(wú)菌檢測(cè)方法。.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證培育基灌裝模擬驗(yàn)證的適用范圍無(wú)菌藥品分為：無(wú)菌原料藥與無(wú)菌制劑無(wú)菌制劑分為：非最終滅菌與最終滅菌兩種類型 其中無(wú)菌原料藥與非最終滅菌制劑均需求進(jìn)展培育基灌裝模擬驗(yàn)證.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證新版無(wú)菌附錄對(duì)培育基模擬灌裝的要求： 培育基選擇 最差條件的設(shè)計(jì) 頻次與變

14、卦 結(jié)果的評(píng)價(jià) 污染調(diào)查.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證第四十七條 -2 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培育基的選擇性、廓清度、濃度和滅菌的適用性選擇培育基。應(yīng)盡能夠模擬常規(guī)的無(wú)菌消費(fèi)工藝。1.劑型：無(wú)菌原料藥或無(wú)菌制劑2.選擇性：應(yīng)選擇具有廣譜性和代表性的培育基，比如假設(shè)產(chǎn)品在灌裝過(guò)程中需求進(jìn)展沖氮維護(hù)的話，就不能選擇TSB培育基胰蛋白胨大豆肉湯培育基，而應(yīng)該選擇厭氧性的培育基，比如FTM培育基液體硫乙醇酸鹽培育基.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證培育基的適用性檢查/陽(yáng)性對(duì)照檢查在培育基灌裝驗(yàn)證開(kāi)場(chǎng)之前，需求做培育基的適用性檢查；陽(yáng)性對(duì)照檢查時(shí)為了調(diào)查培育基模擬灌裝過(guò)程中能否有抑菌要素。注：

15、應(yīng)對(duì)干凈區(qū)檢測(cè)中出現(xiàn)的菌進(jìn)展調(diào)查.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證第四十七條 -3包括一切對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及消費(fèi)中能夠出現(xiàn)的各種干涉和最差條件。 最差條件：高于或低于正常范圍的條件限制，與正常消費(fèi)條件相比最有能夠呵斥工藝或消費(fèi)失敗的條件.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的代表性1時(shí)間代表性和批量的代表性2操作和運(yùn)轉(zhuǎn)的代表性3劑型與包裝容器代表性.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證1時(shí)間與批量的代表性最長(zhǎng)灌裝的繼續(xù)時(shí)間1 最保守的設(shè)計(jì)： 在培育基灌封實(shí)驗(yàn)中，模擬消費(fèi)用時(shí)最長(zhǎng)的批量所需求的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間換班、設(shè)備維修。2 其他的設(shè)計(jì)，有代

16、表性的是過(guò)程。1在消費(fèi)完成后接著進(jìn)展培育基灌封實(shí)驗(yàn)2為了減少灌封瓶數(shù)，在每批實(shí)驗(yàn)開(kāi)場(chǎng)、中間及終了前均灌裝培育基，其他時(shí)間設(shè)備空運(yùn)轉(zhuǎn)以到達(dá)所需求的時(shí)間，或在此時(shí)間灌裝WFI。 任何干擾操作都應(yīng)在培育基灌裝時(shí)進(jìn)展， 在正常消費(fèi)過(guò)程中所需的最長(zhǎng)時(shí)間，包括能夠發(fā)生的事件，人員的換班等.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證1時(shí)間與批量的代表性儲(chǔ)存時(shí)間的驗(yàn)證 灌裝設(shè)備、部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料、藥液在實(shí)踐灌封前可以放置的最長(zhǎng)時(shí)間 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料需求再滅菌除菌的時(shí)間間隔 用超出單項(xiàng)驗(yàn)證后確定的最長(zhǎng)保管時(shí)間的設(shè)備部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料參與培育基灌裝實(shí)驗(yàn) 2. 產(chǎn)品從無(wú)菌過(guò)濾到灌封加塞完成所

17、需求的時(shí)間 無(wú)菌過(guò)濾后存放在中間儲(chǔ)罐內(nèi)的培育基模擬實(shí)踐消費(fèi)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存時(shí)間后再灌封產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲(chǔ)存時(shí)間.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證1時(shí)間與批量的代表性新版GMP 指南普通5000-10000小于5000原那么：培育基灌裝容器的數(shù)量該當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證2劑型與容器的代表性該當(dāng)思索到灌裝容器的極端尺寸。最大的容器：容器開(kāi)口大，污染幾率大。最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。同一條灌裝線灌裝不同種類的產(chǎn)品的情況同一條灌裝線灌裝一致產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況*對(duì)于灌裝計(jì)量的要求，應(yīng)位于容器體積的1/2到1/3處。.第十章 消費(fèi)管理-培育基模

18、擬灌裝驗(yàn)證3操作和運(yùn)轉(zhuǎn)的代表 應(yīng)模擬包括“最差情況的消費(fèi)條件下進(jìn)展培育基灌裝。 如最大干涉次數(shù)、模擬的加卸料、能夠的消費(fèi)線停機(jī)的糾正灌裝針/管的調(diào)整和改換、人工軋蓋、在線過(guò)濾器的改換以及所用人員的數(shù)量等 干涉的次數(shù)應(yīng)該等于或大于正常消費(fèi)時(shí)發(fā)生的次數(shù)一切干涉都應(yīng)是預(yù)先設(shè)定和進(jìn)展記錄 需求留意的是，在培育基模擬灌裝驗(yàn)證中，不需求模擬除菌過(guò)濾的實(shí)踐過(guò)程，但應(yīng)該模擬操作人員在無(wú)菌區(qū)在進(jìn)展除菌過(guò)濾過(guò)程中的實(shí)踐操作如安裝和裝配除菌過(guò)濾器的過(guò)程.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證3操作和運(yùn)轉(zhuǎn)的代表正常的每班次都會(huì)發(fā)生灌封線裝配，裝量調(diào)理，加膠塞/鋁蓋，處置倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測(cè)，手工補(bǔ)充軋蓋等非正常的非

19、正常情況才會(huì)發(fā)生設(shè)備缺點(diǎn)，灌封線堵塞，軌道調(diào)理，裝配/交換破損的部件非正常的干涉至少每年模擬一次不允許的行為：SOP中應(yīng)列出哪些干涉是允許的。 根據(jù)實(shí)踐消費(fèi)中能夠發(fā)生的動(dòng)作或操作來(lái)設(shè)計(jì)培育基灌裝的人為干涉。企業(yè)應(yīng)列出能夠會(huì)在無(wú)菌加工過(guò)程中發(fā)生的、允許和制止的干涉事件的一覽表，并在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)展模擬.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證3操作和運(yùn)轉(zhuǎn)的代表設(shè)備組裝， 自動(dòng)加塞缺點(diǎn)參與膠塞， 玻瓶破碎,撿出改換灌裝針頭， 灌裝針頭位置調(diào)整設(shè)備缺點(diǎn)， 取出卡住的膠塞取走倒下的玻瓶， 檢查員進(jìn)入無(wú)菌區(qū)后的處置手工裝載到凍干機(jī)， 操作人員進(jìn)入無(wú)菌區(qū)忘帶雙層手套后的退出放置熱電偶和真空探頭， 環(huán)境監(jiān)測(cè)-放置和取

20、走培育皿操作人員進(jìn)出及更衣， 自動(dòng)稱量缺點(diǎn)停電缺點(diǎn)， 設(shè)備維修人員進(jìn)入，分裝中發(fā)現(xiàn)消毒劑過(guò)期后的改換.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證第四十七條 -4 培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的初次驗(yàn)證，每班次應(yīng)延續(xù)進(jìn)展3次合格的實(shí)驗(yàn)。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、消費(fèi)工藝及人員艱苦變卦后，應(yīng)反復(fù)進(jìn)展培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)。培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)通常應(yīng)按消費(fèi)工藝每班次半年進(jìn)展1次，每次至少一批。.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證增補(bǔ)性培育基灌裝實(shí)驗(yàn)變卦及其評(píng)價(jià)-對(duì)產(chǎn)品或消費(fèi)線的每一種變卦，均應(yīng)根據(jù)書(shū)面的變卦控制系統(tǒng)進(jìn)展評(píng)價(jià)。-假設(shè)經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)以為此項(xiàng)變卦會(huì)影響到無(wú)菌消費(fèi)工藝產(chǎn)品的無(wú)菌保證程度，那么需求進(jìn)展增補(bǔ)性培育基灌封實(shí)驗(yàn)。.

21、第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證再驗(yàn)證的要求頻率-對(duì)每條消費(fèi)線，每年進(jìn)展兩次再驗(yàn)證，間隔時(shí)間為5-7個(gè)月 。人員-人員至少每年參與一次再驗(yàn)證，以進(jìn)展資歷再確認(rèn)容器規(guī)格-每條消費(fèi)線輪番運(yùn)用最大和最小規(guī)格的容器。.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證第四十七條 -5培育基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培育基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證培育基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的目的是零污染，應(yīng)遵照以下要求：1.灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品 ；2.灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí) ：1有1支污染，需調(diào)查，可思索反復(fù)實(shí)驗(yàn)2有2支污染，需調(diào)查后

22、，進(jìn)展再驗(yàn)證 。3.灌裝數(shù)量超越10000支時(shí)：(1)有1支污染，需進(jìn)展調(diào)查；(2)有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)展再驗(yàn)證4.發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)展調(diào)查。.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證類型重復(fù)實(shí)驗(yàn)再驗(yàn)證新建生產(chǎn)線驗(yàn)證有效期到期變更說(shuō)明5000-10000支有一支5000支以下檢出5000-10000支有兩支新建每半年一次大變更小變更批次重復(fù)一批3批3批1批大變更3批小變更1批.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià)1 外觀檢查，破損檢查2 物料平衡3 培育與察看，延續(xù)監(jiān)控20-257天30-357天1.灌裝終了時(shí)，為保證培育基與內(nèi)包材充分接觸，應(yīng)該將灌裝后的培育基悄然搖擺。2

23、.在20-257天培育終了后，也需求將培育基悄然搖擺。.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證一：污染調(diào)查發(fā)生失敗污染時(shí)，應(yīng)盡能夠找到最根本的緣由。二：評(píng)價(jià)后果三：糾偏與預(yù)防四：重新實(shí)驗(yàn) 當(dāng)糾偏措施實(shí)施后，該當(dāng)重新進(jìn)展一次新的培育基灌裝實(shí)驗(yàn)，以確認(rèn)其有效性。但第一次實(shí)驗(yàn)失敗后，重新作的運(yùn)用必需求與第一次實(shí)驗(yàn)的班次一樣。.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括人：人員操作技術(shù)培訓(xùn)情況人員衛(wèi)生情況監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù).第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括機(jī)：CIP設(shè)備，清潔、滅菌程序的執(zhí)行情況設(shè)備和零件的滅菌工藝，滅菌釜的驗(yàn)證情況.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包

24、括料：除菌過(guò)濾器完好性已滅菌物品的儲(chǔ)存條件.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括法：培育基灌裝實(shí)驗(yàn)中的干涉方式分析該區(qū)域近期能否有過(guò)維修活動(dòng)，消費(fèi)線的改造情況培育基灌封過(guò)程中的異常事件.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證培育基灌裝過(guò)程記錄文件記錄： 過(guò)程控制檢測(cè)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果 環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)結(jié)果 設(shè)備功能批報(bào)警記錄，過(guò)濾器完好性測(cè)試 人員干擾操作、偏向、中斷等 - 發(fā)生時(shí)間和繼續(xù)時(shí)間 消費(fèi)線清場(chǎng)記錄過(guò)程錄像.第十章 消費(fèi)管理-培育基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括環(huán)：環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)高效過(guò)濾器檢測(cè) (空氣懸浮粒子程度，過(guò)濾器檢漏，風(fēng)速丈量，密封系統(tǒng)檢查，

25、運(yùn)用年限等氣流方向和設(shè)備影響.2021版 附錄一：無(wú)菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費(fèi)管理第十一章 滅菌工藝第十二章 滅菌方法第十三 無(wú)菌藥品的最終處置第十四章 質(zhì)量控制.第十二章：滅菌方法第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌該當(dāng)符合以下要求： 一對(duì)可最終滅菌的產(chǎn)品不得以除菌過(guò)濾工藝替代最終滅菌工藝。假設(shè)藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22m或更小的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處置方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的缺乏

26、。.第十二章：滅菌方法并非一切的0.22m的過(guò)濾器均可以稱為除菌過(guò)濾器廓清過(guò)濾器預(yù)過(guò)濾器除菌過(guò)濾器以上三種過(guò)濾器均有孔徑為0.22m大小的。除菌過(guò)濾器的定義：能對(duì)缺陷假單胞菌的截留效果到達(dá)至少107CFU/c的過(guò)濾器，才干稱為除菌過(guò)濾器.第十二章：滅菌方法第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌該當(dāng)符合以下要求： 二該當(dāng)采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液。最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)盡能夠接近灌裝點(diǎn)。.第十二章：滅菌方法冗余過(guò)濾的概念一：兩個(gè)過(guò)濾器均為除菌過(guò)濾器二：兩個(gè)過(guò)濾器之間是無(wú)菌的三：兩個(gè)過(guò)濾器的完好性檢測(cè)均為合格的.第十二章：滅菌方法第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌該當(dāng)符合以下要求： 三 除菌過(guò)濾器運(yùn)用后，必需采用適當(dāng)?shù)姆椒⒖虒?duì)其完好性進(jìn)展檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn)、分散流實(shí)驗(yàn)或壓力堅(jiān)持實(shí)驗(yàn)。.第十二章：滅菌方法第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌該當(dāng)符合以下要求： 四除菌過(guò)濾工藝該當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)展調(diào)查。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。.第十二章：滅菌方法-除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證一：細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn) 工藝風(fēng)險(xiǎn)分析：經(jīng)過(guò)對(duì)工藝風(fēng)險(xiǎn)的分析，確定影響細(xì)菌截留實(shí)