無菌制劑的生產(chǎn)與驗證(第二季度培訓(xùn))

1、重新版GMP附錄看無菌制劑的消費與驗證.2021版 附錄一：無菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級別及監(jiān)測第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費管理第十一章 滅菌工藝第十二章 滅菌方法第十三 無菌藥品的最終處置第十四章 質(zhì)量控制.第三章 干凈度級別及監(jiān)測潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)0.5m5m0.5m5m A級(1)352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定(1)為了確定A級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣

2、量不得少于1m3。A級區(qū)空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8，以0.5m的塵粒為限制規(guī)范。B級區(qū)靜態(tài)的空氣塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)靜態(tài)和動態(tài)而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區(qū)靜態(tài)空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照的規(guī)范為ISO14644-1空氣懸浮粒子的規(guī)范規(guī)定如下表：.第三章 干凈度級別及監(jiān)測關(guān)于ISO14644-1的引見1.最大允許濃度的設(shè)定Cn=10N(0.1/D)2.081.1 Cn某等級下，D的懸浮粒子最大允許濃度pc/m3。Cn以有效數(shù)為3位四舍五入到最接近的整數(shù)。1.2 D被思索粒徑um1.3 N干

3、凈度等級2.最少采樣點數(shù)目NL=2.1NL最少采樣點數(shù)2.2A干凈室或干凈區(qū)的面積，以立方米計。在程度單向?qū)恿鲿r，面積A可以看作是與氣流方向呈垂直流動空氣的截面積。3.每個點的最小采樣量VS=201000/(Cn.m)3.1VS每個采樣點的每次最少采樣量，用升表示。3.2Cn.m為相關(guān)等級規(guī)定的最大被思索粒徑之等級限制pc/m3。即可用得出A級每個采樣點的最小采樣量為1立方米，B級靜態(tài)為690L，B級動態(tài)為6.9L關(guān)于最小采樣量有另一條規(guī)定：每個點的采樣量至少為2L，采樣時間為1分鐘。.第三章 干凈度級別及監(jiān)測干凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)規(guī)范(a)如下：級別浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cf

4、u /4小時(2)表面微生物接觸碟（f55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級1111B級10555C級1005025D級20010050注：(1)表中各數(shù)值均為平均值。(2)單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可運用多個沉降碟延續(xù)進展監(jiān)測并累積計數(shù)。.第三章 干凈度級別及監(jiān)測第十二條應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限制。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)闡明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。.2021版 附錄一：無菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級別及監(jiān)測第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費管理第十一章 滅菌工藝第十

5、二章 滅菌方法第十三 無菌藥品的最終處置第十四章 質(zhì)量控制.第六章 人員人體是最大的污染源，人體產(chǎn)生的污染占總污染數(shù)的35%制藥企業(yè)人員的根本要求： 機構(gòu)，組成，資源，職責(zé)，培訓(xùn)，考核，人員衛(wèi)生附錄1對人員的要求：第十九條 干凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)視應(yīng)盡能夠在無菌消費的干凈區(qū)外進展。干凈區(qū)與關(guān)鍵區(qū)干凈區(qū)：需求對環(huán)境中塵埃及微生物數(shù)量進展控制的房間或區(qū)域。關(guān)鍵區(qū)：指在干凈區(qū)中，對工藝過程和產(chǎn)質(zhì)量量起著關(guān)鍵作用的操作區(qū)域。.第六章 人員第二十條凡在干凈區(qū)任務(wù)的人員包括清潔工和設(shè)備維修工都必需定期培訓(xùn)，以使無菌藥品的操作符合要求，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的根底知識。未受培訓(xùn)的外部人

6、員如外部施工人員或維修人員在消費期間需進入干凈區(qū)時，應(yīng)對他們進展特別詳細(xì)的指點和監(jiān)視。公司操作人員1.更衣過程的培訓(xùn)與更衣測試2.無菌灌裝驗證的參與外來人員包括檢查人員進入關(guān)鍵區(qū)域時1.應(yīng)盡能夠安排更衣測試，測試合格后方可進入2.假設(shè)時間來不及，可以先進展更衣后的取樣，然后再根據(jù)結(jié)果進展評價。.第六章 人員第二十四條任務(wù)服及其質(zhì)量應(yīng)與消費操作的要求及操作區(qū)的干凈度級別相順應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足維護產(chǎn)品和人員的要求。各干凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿適宜的任務(wù)服和鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以防止帶入干凈區(qū)外的污染物。C級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋

7、，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的任務(wù)服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住Ｈ蝿?wù)服應(yīng)不零落纖維或微粒。A/B級區(qū)：運用頭罩將一切頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防分發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物如滑石粉分發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進手套內(nèi)。任務(wù)服應(yīng)為滅菌的連體任務(wù)服，不零落纖維或微粒，并能滯留身體分發(fā)的微粒。.2021版 附錄一：無菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級別及監(jiān)測第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費管理第十一章 滅菌工藝第十

8、二章 滅菌方法第十三 無菌藥品的最終處置第十四章 質(zhì)量控制.第八章 設(shè)備-濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備第六十五條一切的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處置，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計應(yīng)確保滅菌完全。第六十六條應(yīng)經(jīng)過驗證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。.第八章 設(shè)備-濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備第六十八條應(yīng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車盤或其它裝載設(shè)備產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，明晰地注明品名、批號并標(biāo)明能否曾經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。第六十九條每一個滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行的根據(jù)。.第八章 設(shè)備-濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備冷凝水和空

9、氣如何影響滅菌效率空氣比水的熱阻還要高例子：1.1/100英寸厚的氣體層2.1/4英寸的水層3.12.9英寸的鐵墻.第八章 設(shè)備-隧道烘箱隧道式滅菌枯燥機風(fēng)險控制措施熱分布：經(jīng)過驗證得出壓差：隧道烘箱中壓差的梯度，從高到低依次是 灌封間高溫段冷卻段預(yù)熱段洗瓶間，每個梯度之間需求堅持正壓。.第八章 設(shè)備-隧道烘箱隧道式滅菌枯燥機風(fēng)險控制措施層流質(zhì)量關(guān)于隧道烘箱在運用中出現(xiàn)的常見問題分析：產(chǎn)品中出現(xiàn)黑點緣由：國內(nèi)的隧道烘箱在運用過程中，經(jīng)常將溫度設(shè)定的偏高，比如320,340,360等，當(dāng)溫度過高時，烘箱內(nèi)的高效過濾器本身還可以耐受，但是高效邊框處的膠水會產(chǎn)生零落，落到內(nèi)包材中去預(yù)防：為了防止這種

10、景象的產(chǎn)生，如今有的高效過濾器在邊框處進展負(fù)壓維護設(shè)計，當(dāng)有零落物產(chǎn)生時自動吸走。.第八章 設(shè)備-隧道烘箱隧道式滅菌枯燥機風(fēng)險控制措施無菌 關(guān)于隧道式滅菌枯燥機的除熱源效果確認(rèn)，需求經(jīng)過驗證來進展確認(rèn)。在驗證過程中，應(yīng)該對初始段，中間段，終了段三個階段進入隧道烘箱的過程進展驗證。清潔.第八章 設(shè)備-灌裝機灌裝機三大關(guān)鍵要素破瓶率灌裝精度加塞合格率1.對于膠塞鍋，應(yīng)易于裝配，清潔和滅菌2.膠塞鍋內(nèi)部的膠塞數(shù)量應(yīng)進展限制，放在相關(guān)碰撞過程中塵埃的產(chǎn)生。工藝控制六大要素1.風(fēng)速(0.36-0.54m/S)2.層流流形3.塵埃粒子4.浮游菌，沉降菌5.風(fēng)壓6.無菌操作.第八章 設(shè)備-軋蓋機軋蓋機 對于

11、西林瓶包裝的產(chǎn)品，均涉及到軋蓋工序。而對于非最終產(chǎn)品而言，該步驟通常是無菌藥品的最終處置工程。涉及到以下幾個方面的要求：第七十六條 小瓶壓塞后該當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前分開無菌操作區(qū)或房間的，該當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品遭到污染。.第八章 設(shè)備-軋蓋機第七十七條 無菌藥品容器的密封性該當(dāng)經(jīng)過驗證，防止產(chǎn)品蒙受污染。 -藥害事件：完達山藥業(yè)公司消費的刺五加注射液部分藥品在流通環(huán)節(jié)中被雨水浸泡，使藥品收到細(xì)菌污染，后被改換包裝標(biāo)簽并銷售。藥品檢驗所在被雨水浸泡藥品的部分藥品中檢出多種細(xì)菌。 熔封的產(chǎn)品如玻璃安瓿或塑料安瓿該當(dāng)作100%的檢漏實驗，其它包裝容器的密封性該當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進展抽樣檢查。.第八章

12、 設(shè)備軋蓋機容器密封完好性驗證將產(chǎn)品容器內(nèi)灌入培育基，軋蓋密封后滅菌冷卻，然后將西林瓶倒置浸泡在菌液濃度為1*105-108cfu/ml的銅綠假單胞菌液中，4小時后，取出將容器外外表消毒，培育7天14天，初次測試后，利用剩余樣品每隔12個月反復(fù)挑戰(zhàn)實驗1次，直至有效期滿。飽和鹽水法測試密封性亞甲基藍(lán)溶液法銅綠假單胞菌ATCC 9027/CMCC 10104.2021版 附錄一：無菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級別及監(jiān)測第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費管理第十一章 滅菌工藝第十二章 滅菌方法第十三 無菌藥品的最終處置

13、第十四章 質(zhì)量控制.第十章 消費管理第四十七條 -1無菌消費工藝的驗證應(yīng)包括培育基模擬灌裝實驗人員確認(rèn)無菌操作技藝無菌更衣確認(rèn)廠房系統(tǒng)設(shè)備確認(rèn),HVAC,壓空系統(tǒng)或氮氣確實認(rèn)，水系統(tǒng)，設(shè)備的在線清洗和滅菌CIP,SIP, 凍干機物料瓶,膠塞濕熱、干熱滅菌環(huán)境消毒與監(jiān)控確認(rèn)無菌檢測方法。.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證培育基灌裝模擬驗證的適用范圍無菌藥品分為：無菌原料藥與無菌制劑無菌制劑分為：非最終滅菌與最終滅菌兩種類型 其中無菌原料藥與非最終滅菌制劑均需求進展培育基灌裝模擬驗證.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證新版無菌附錄對培育基模擬灌裝的要求： 培育基選擇 最差條件的設(shè)計 頻次與變

14、卦 結(jié)果的評價 污染調(diào)查.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證第四十七條 -2 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培育基的選擇性、廓清度、濃度和滅菌的適用性選擇培育基。應(yīng)盡能夠模擬常規(guī)的無菌消費工藝。1.劑型：無菌原料藥或無菌制劑2.選擇性：應(yīng)選擇具有廣譜性和代表性的培育基，比如假設(shè)產(chǎn)品在灌裝過程中需求進展沖氮維護的話，就不能選擇TSB培育基胰蛋白胨大豆肉湯培育基，而應(yīng)該選擇厭氧性的培育基，比如FTM培育基液體硫乙醇酸鹽培育基.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證培育基的適用性檢查/陽性對照檢查在培育基灌裝驗證開場之前，需求做培育基的適用性檢查；陽性對照檢查時為了調(diào)查培育基模擬灌裝過程中能否有抑菌要素。注：

15、應(yīng)對干凈區(qū)檢測中出現(xiàn)的菌進展調(diào)查.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證第四十七條 -3包括一切對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及消費中能夠出現(xiàn)的各種干涉和最差條件。 最差條件：高于或低于正常范圍的條件限制，與正常消費條件相比最有能夠呵斥工藝或消費失敗的條件.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證培育基模擬灌裝實驗的代表性1時間代表性和批量的代表性2操作和運轉(zhuǎn)的代表性3劑型與包裝容器代表性.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證1時間與批量的代表性最長灌裝的繼續(xù)時間1 最保守的設(shè)計： 在培育基灌封實驗中，模擬消費用時最長的批量所需求的時間，其中包括正常的干擾時間換班、設(shè)備維修。2 其他的設(shè)計，有代

16、表性的是過程。1在消費完成后接著進展培育基灌封實驗2為了減少灌封瓶數(shù)，在每批實驗開場、中間及終了前均灌裝培育基，其他時間設(shè)備空運轉(zhuǎn)以到達所需求的時間，或在此時間灌裝WFI。 任何干擾操作都應(yīng)在培育基灌裝時進展， 在正常消費過程中所需的最長時間，包括能夠發(fā)生的事件，人員的換班等.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證1時間與批量的代表性儲存時間的驗證 灌裝設(shè)備、部件、儲罐、無菌物料、藥液在實踐灌封前可以放置的最長時間 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料需求再滅菌除菌的時間間隔 用超出單項驗證后確定的最長保管時間的設(shè)備部件、儲罐、無菌物料參與培育基灌裝實驗 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所

17、需求的時間 無菌過濾后存放在中間儲罐內(nèi)的培育基模擬實踐消費時產(chǎn)品的最大儲存時間后再灌封產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲存時間.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證1時間與批量的代表性新版GMP 指南普通5000-10000小于5000原那么：培育基灌裝容器的數(shù)量該當(dāng)足以保證評價的有效性。.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證2劑型與容器的代表性該當(dāng)思索到灌裝容器的極端尺寸。最大的容器：容器開口大，污染幾率大。最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。同一條灌裝線灌裝不同種類的產(chǎn)品的情況同一條灌裝線灌裝一致產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況*對于灌裝計量的要求，應(yīng)位于容器體積的1/2到1/3處。.第十章 消費管理-培育基模

18、擬灌裝驗證3操作和運轉(zhuǎn)的代表 應(yīng)模擬包括“最差情況的消費條件下進展培育基灌裝。 如最大干涉次數(shù)、模擬的加卸料、能夠的消費線停機的糾正灌裝針/管的調(diào)整和改換、人工軋蓋、在線過濾器的改換以及所用人員的數(shù)量等 干涉的次數(shù)應(yīng)該等于或大于正常消費時發(fā)生的次數(shù)一切干涉都應(yīng)是預(yù)先設(shè)定和進展記錄 需求留意的是，在培育基模擬灌裝驗證中，不需求模擬除菌過濾的實踐過程，但應(yīng)該模擬操作人員在無菌區(qū)在進展除菌過濾過程中的實踐操作如安裝和裝配除菌過濾器的過程.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證3操作和運轉(zhuǎn)的代表正常的每班次都會發(fā)生灌封線裝配，裝量調(diào)理，加膠塞/鋁蓋，處置倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測，手工補充軋蓋等非正常的非

19、正常情況才會發(fā)生設(shè)備缺點，灌封線堵塞，軌道調(diào)理，裝配/交換破損的部件非正常的干涉至少每年模擬一次不允許的行為：SOP中應(yīng)列出哪些干涉是允許的。 根據(jù)實踐消費中能夠發(fā)生的動作或操作來設(shè)計培育基灌裝的人為干涉。企業(yè)應(yīng)列出能夠會在無菌加工過程中發(fā)生的、允許和制止的干涉事件的一覽表，并在實驗中進展模擬.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證3操作和運轉(zhuǎn)的代表設(shè)備組裝， 自動加塞缺點參與膠塞， 玻瓶破碎,撿出改換灌裝針頭， 灌裝針頭位置調(diào)整設(shè)備缺點， 取出卡住的膠塞取走倒下的玻瓶， 檢查員進入無菌區(qū)后的處置手工裝載到凍干機， 操作人員進入無菌區(qū)忘帶雙層手套后的退出放置熱電偶和真空探頭， 環(huán)境監(jiān)測-放置和取

20、走培育皿操作人員進出及更衣， 自動稱量缺點停電缺點， 設(shè)備維修人員進入，分裝中發(fā)現(xiàn)消毒劑過期后的改換.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證第四十七條 -4 培育基模擬灌裝實驗的初次驗證，每班次應(yīng)延續(xù)進展3次合格的實驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、消費工藝及人員艱苦變卦后，應(yīng)反復(fù)進展培育基模擬灌裝實驗。培育基模擬灌裝實驗通常應(yīng)按消費工藝每班次半年進展1次，每次至少一批。.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證增補性培育基灌裝實驗變卦及其評價-對產(chǎn)品或消費線的每一種變卦，均應(yīng)根據(jù)書面的變卦控制系統(tǒng)進展評價。-假設(shè)經(jīng)過評價以為此項變卦會影響到無菌消費工藝產(chǎn)品的無菌保證程度，那么需求進展增補性培育基灌封實驗。.

21、第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證再驗證的要求頻率-對每條消費線，每年進展兩次再驗證，間隔時間為5-7個月 。人員-人員至少每年參與一次再驗證，以進展資歷再確認(rèn)容器規(guī)格-每條消費線輪番運用最大和最小規(guī)格的容器。.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證第四十七條 -5培育基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培育基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證培育基模擬灌裝實驗的目的是零污染，應(yīng)遵照以下要求：1.灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品 ；2.灌裝數(shù)量在5000至10000支時 ：1有1支污染，需調(diào)查，可思索反復(fù)實驗2有2支污染，需調(diào)查后

22、，進展再驗證 。3.灌裝數(shù)量超越10000支時：(1)有1支污染，需進展調(diào)查；(2)有2支污染，需調(diào)查后，進展再驗證4.發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)進展調(diào)查。.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證類型重復(fù)實驗再驗證新建生產(chǎn)線驗證有效期到期變更說明5000-10000支有一支5000支以下檢出5000-10000支有兩支新建每半年一次大變更小變更批次重復(fù)一批3批3批1批大變更3批小變更1批.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證結(jié)果與評價1 外觀檢查，破損檢查2 物料平衡3 培育與察看，延續(xù)監(jiān)控20-257天30-357天1.灌裝終了時，為保證培育基與內(nèi)包材充分接觸，應(yīng)該將灌裝后的培育基悄然搖擺。2

23、.在20-257天培育終了后，也需求將培育基悄然搖擺。.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證一：污染調(diào)查發(fā)生失敗污染時，應(yīng)盡能夠找到最根本的緣由。二：評價后果三：糾偏與預(yù)防四：重新實驗 當(dāng)糾偏措施實施后，該當(dāng)重新進展一次新的培育基灌裝實驗，以確認(rèn)其有效性。但第一次實驗失敗后，重新作的運用必需求與第一次實驗的班次一樣。.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證調(diào)查的范圍應(yīng)包括人：人員操作技術(shù)培訓(xùn)情況人員衛(wèi)生情況監(jiān)測數(shù)據(jù).第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證調(diào)查的范圍應(yīng)包括機：CIP設(shè)備，清潔、滅菌程序的執(zhí)行情況設(shè)備和零件的滅菌工藝，滅菌釜的驗證情況.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證調(diào)查的范圍應(yīng)包

24、括料：除菌過濾器完好性已滅菌物品的儲存條件.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證調(diào)查的范圍應(yīng)包括法：培育基灌裝實驗中的干涉方式分析該區(qū)域近期能否有過維修活動，消費線的改造情況培育基灌封過程中的異常事件.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證培育基灌裝過程記錄文件記錄： 過程控制檢測和實驗室檢測結(jié)果 環(huán)境和人員監(jiān)測結(jié)果 設(shè)備功能批報警記錄，過濾器完好性測試 人員干擾操作、偏向、中斷等 - 發(fā)生時間和繼續(xù)時間 消費線清場記錄過程錄像.第十章 消費管理-培育基模擬灌裝驗證調(diào)查的范圍應(yīng)包括環(huán)：環(huán)境微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)高效過濾器檢測 (空氣懸浮粒子程度，過濾器檢漏，風(fēng)速丈量，密封系統(tǒng)檢查，

25、運用年限等氣流方向和設(shè)備影響.2021版 附錄一：無菌產(chǎn)品第一章 范圍第二章 原那么第三章 干凈級別及監(jiān)測第四章 隔離操作技術(shù)第五章 吹罐封技術(shù)第六章 人員第七章 廠房第八章 設(shè)備第九章 消毒第十章 消費管理第十一章 滅菌工藝第十二章 滅菌方法第十三 無菌藥品的最終處置第十四章 質(zhì)量控制.第十二章：滅菌方法第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌該當(dāng)符合以下要求： 一對可最終滅菌的產(chǎn)品不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。假設(shè)藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22m或更小的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處置方法來彌補除菌過濾的缺乏

26、。.第十二章：滅菌方法并非一切的0.22m的過濾器均可以稱為除菌過濾器廓清過濾器預(yù)過濾器除菌過濾器以上三種過濾器均有孔徑為0.22m大小的。除菌過濾器的定義：能對缺陷假單胞菌的截留效果到達至少107CFU/c的過濾器，才干稱為除菌過濾器.第十二章：滅菌方法第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌該當(dāng)符合以下要求： 二該當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液。最終的除菌過濾濾器應(yīng)盡能夠接近灌裝點。.第十二章：滅菌方法冗余過濾的概念一：兩個過濾器均為除菌過濾器二：兩個過濾器之間是無菌的三：兩個過濾器的完好性檢測均為合格的.第十二章：滅菌方法第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌該當(dāng)符合以下要求： 三 除菌過濾器運用后，必需采用適當(dāng)?shù)姆椒⒖虒ζ渫旰眯赃M展檢查并記錄。常用的方法有起泡點實驗、分散流實驗或壓力堅持實驗。.第十二章：滅菌方法第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌該當(dāng)符合以下要求： 四除菌過濾工藝該當(dāng)經(jīng)過驗證，驗證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進展調(diào)查。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。.第十二章：滅菌方法-除菌過濾工藝驗證一：細(xì)菌截留實驗 工藝風(fēng)險分析：經(jīng)過對工藝風(fēng)險的分析，確定影響細(xì)菌截留實