合理應用抗菌藥物1課件

1、合理應用抗菌藥物梅河口市新華醫(yī)院醫(yī)務科曹玉鳳2014.4磺胺類(百浪多息)1932年12月，多馬克及其合作者經(jīng)過千百次實驗，發(fā)現(xiàn)百浪多息(紅色染料)有抑制細菌繁殖的作用，于是開創(chuàng)了化學藥物治療感染性疾病的新紀元，使死亡率很高的細菌性傳染疾病得到控制?？咕幬锏妮x煌發(fā)展史1928年弗萊明(英國細菌學家)發(fā)明青霉素，1941年上市，標志著人類進入抗生素時代一相關名詞：1.抗生素（antibiotic）:對特異微生物具殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物叫抗生素。（后來將抗生素的半合成衍生物等也叫抗生素）2.抗菌藥物(antibacterialagent)：抗生素及化學合成藥物都叫抗菌藥物。例如：青霉素、磺胺

2、類藥、氟喹諾酮類藥、呋喃類藥等。3.抗微生物藥物（antimicrobial agent）：具有殺滅、抑制各種病原微生物活性的各種藥物（包括抗病毒藥物，但不包括抗寄生蟲藥物）。一相關名詞：4.抗感染藥物（anti-infective agent）:用以治療各種病原體所致感染的各種藥物，包括抗寄生蟲類藥物5.化療藥物（chemotherapeutic agent）:包括抗微生物化療藥及抗腫瘤化療藥。 強調(diào)：“抗菌素”這個詞已不再使用。6.抗菌譜（antibacterial spectrum）:是指抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥物對多種病原微生物有效，如四環(huán)素、氯霉素、氟喹諾酮類、廣譜青霉素、和頭

3、孢菌素等。窄譜抗菌藥物的抗菌范圍較小，如氨曲南（用于治療敏感需氧革蘭氏陰性菌所引起的感染），而異煙肼，只對結核分枝桿菌有效。一相關名詞：7.抗菌藥物后效應（postantibiotic effect, PAE）:是指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當抗菌藥物濃度下降至低于最低抑菌濃度（MIC）或消失后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應，通常以時間（小時）表示。PAE是抗菌藥物藥效學的一個重要特性，在設計抗菌藥物給藥方案和指導臨床合理用藥方面具有重要意義（如阿奇霉素，使用3天停藥2天或使用5天停藥3天就是這個道理。）8.二重感染（superinfections）:正常人的口腔、鼻腔、腸道等處有多種多樣微生

4、物寄生，由于相互競爭而維持相對平衡的共性狀態(tài)。長期使用廣譜抗菌藥物后，敏感菌株的生長受到抑制，不敏感菌株大量在體內(nèi)繁殖，從而引起新的感染叫二重感染，也叫菌群交替癥。一相關名詞：9.序貫療法（Sequential Antibiotical Therapy, SAT）：又稱為轉換療法（Swith therapy）或降級療法（Step down therapy）方法：既可以是同一藥物不同劑型間的轉換，也可以是高一級藥物或同一級的不同藥物之間的轉換。目的：主要是降低醫(yī)療費用，增加患者舒適性，最大限度減少院內(nèi)感染和醫(yī)院垃圾。跟蹤療法（Follow-on therapy）:是指用抗菌藥物治療嚴重感染時，初

5、期采用胃腸道外給藥（一般為靜脈給藥2-3天），當病情一經(jīng)改善即迅速轉換為口服給藥（一般為7-10天）的一種治療方法。（是目前國內(nèi)外較常用的一種治療方法）二.使用抗菌藥物的法律依據(jù)衛(wèi)生部第84號令抗菌藥物臨床應用管理辦法2012年8月1日實施,共計6章59條 是我國抗菌藥物使用的第一部具有法律效率的文件 抗菌藥物臨床應用的原則：安全、有效、經(jīng)濟。 抗菌藥物臨床使用實行分級管理，分為三級即：非限制使用級、限制使用級、特殊使用級。一相關名詞：1.不良反應（adverse reaction）：主要是指與藥物有關的不良事件（adverse events）,它包括毒性反應、變態(tài)反應、二重感染等。2.正確判

6、斷不良事件與藥物因果關系：（1）是恰當處理不良事件的前提；（2）不良事件發(fā)生與用藥的時間關系，是否有可靠的其他解釋？有否相關權威報道？（3）是否由藥物引起的？是由什么藥物引起的？是否與給藥方案有關？（濃度高？給藥速度快？）1.抗菌藥物的分級管理特殊使用級抗菌藥物新上市藥不良反應明顯，不宜隨意使用臨床需要倍加保護以免細菌過快產(chǎn)生耐藥導致嚴重后果的抗菌藥物其療效或安全性任何一方面的臨床資料較少藥品價格昂貴應有嚴格臨床用藥指征或確鑿證據(jù),經(jīng)抗感染有關專家會診同意,處方需高級職稱醫(yī)師簽名2.抗菌藥物臨床應用管理辦法對抗菌藥物使用、管理的相關要求：1.預防感染、治療輕度或者局部感染應當首選非限制使用級抗

7、菌藥物；2.嚴重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只對限制使用級抗菌藥物敏感時，方可選用限制使用級抗菌藥物。3.門診不得使用特殊使用級抗菌藥物；療區(qū)使用特殊使用級抗菌藥物必須按照流程:2.抗菌藥物臨床應用管理辦法A：有病原學檢測支持；B：有具有臨床經(jīng)驗的感染科專家及臨床藥師會診；C：經(jīng)過科室主任審批、報請醫(yī)務科、主管院長審批；D：由具有特殊使用級抗菌藥物處方權的主管院長授權并由醫(yī)務科長審批使用；2.抗菌藥物臨床應用管理辦法E：因搶救生命垂危的患者等緊急情況，醫(yī)師可以越級使用抗菌藥物，（可以在臨時醫(yī)囑中下達1次）越級使用抗菌藥物的理由必須詳細記錄在病程記錄中；如需繼續(xù)使用，需在長期醫(yī)囑中下達醫(yī)

8、囑，并按照使用流程在24小時之內(nèi)補辦相關手續(xù)，并在病程記錄中記錄。2.抗菌藥物臨床應用管理辦法抗菌藥物使用預警機制：1.主要目標細菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應當及時將預警信息通報全院；2.主要目標細菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應當慎重經(jīng)驗用藥；3.主要目標細菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應當參照藥敏實驗結果選用；4.主要目標細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應當暫停針對此目標細菌的臨床應用，根據(jù)追蹤檢測結果，再決定是否恢復使用，使用抗菌藥物治療方案的制定5.根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程及

9、聯(lián)合用藥等。6.強調(diào)綜合治療，提高機體抵抗力7.強調(diào)個體化給藥 2.抗菌藥物臨床應用管理辦法相關指標要求：1.使用限制使用級抗菌藥物病原學送檢率50%；2.使用特殊使用級抗菌藥物病原學送檢率80%；3.住院患者抗菌藥物使用比例60%；4.門診患者抗菌藥物處方比例20%；三抗菌藥物治療方案制定原則給藥途徑： 2. 抗菌藥物的局部應用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應用抗菌藥物后，很少被吸收，在感染部位不能達到有效濃度，反易引起過敏反應或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此治療全身性感染或臟器感染時應避免局部應用抗菌藥物。某些皮膚表層及口腔、陰道等黏膜表面的感染可采用抗菌藥物局部應用或外用，但應避免將主要供全身應用的品種

10、作局部用藥。三抗菌藥物治療方案制定原則（四）給藥次數(shù)：為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據(jù)藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。三抗菌藥物治療方案制定原則（六）抗菌藥物的聯(lián)合應用要有明確指征：單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥，僅在下列情況時有指征聯(lián)合用藥。1. 原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染。2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。3. 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心

11、內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。三抗菌藥物治療方案制定原則聯(lián)合用藥：4. 需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌病。5. 由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時應將毒性大的抗菌藥物劑量減少，如兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎時，前者的劑量可適當減少，從而減少其毒性反應。 三抗菌藥物治療方案制定原則聯(lián)合用藥時宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，如青霉素類、頭孢菌素類等其他內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個別情況，如結核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應將增多。聯(lián)合用藥應有明

12、確的針對性防止盲目的組合5.抗菌藥物大致分為4大類： I 類：繁殖期或速效殺菌劑，如-內(nèi)酰胺類類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等類：慢效抑菌劑，如磺胺類。協(xié)同作用（青慶） 類引起細胞壁缺損，有利于類藥物進入細菌 細胞內(nèi)作用于靶位。拮抗作用（青紅或青+氯） 類因快速抑制細菌細胞內(nèi)蛋白合成，使細菌處于靜止狀態(tài)，致使作用于細菌繁殖期的類藥物殺菌作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作用。（有爭議）聯(lián)合用藥應有明確的針對性，防止盲目的組合相加作用（青磺胺）相加或增強作用（慶紅） 毒性增加（慶磺胺）相加作用（氯SD） 抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯(lián)用，如氨基糖苷類藥物

13、之間作用機制（靶點）相似的藥物不能合用，如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗（50S亞基）聯(lián)合用藥應有明確的針對性防止盲目的組合患者方面的重要因素是什么-是不是細菌感染患者本身情況（基礎疾病、年齡、肝腎功能等）哪個部位感染可能的感染細菌選擇的抗菌藥物種類對你選用的抗菌藥物了解多少給藥的最佳途徑是什么最適合的劑量是多少培養(yǎng)結果匯報后，最初的治療方案是否需要調(diào)整治療的理想期限為多久或長期用藥細菌是否產(chǎn)生耐藥四.抗菌藥物應用之前的思考五.抗菌藥物：治療用藥(I)絕大多數(shù)感染用一種抗菌藥物即可控制，無需采用二聯(lián)或三聯(lián)青霉素對多數(shù)球菌、除脆弱類桿菌以外的各種厭氧菌、螺旋體等所致感染仍屬首選G

14、-桿菌敏感性差異較大，故先經(jīng)驗性用藥，后參照藥敏調(diào)整綠膿桿菌感染:首選低毒、高效藥物頭孢他啶、頭孢哌酮、亞胺培南、哌拉西林、氟喹諾酮類氨基糖苷類對厭氧菌無效，亦不宜用于溶血性鏈球菌、肺炎球菌等感染六.抗菌藥物：治療用藥(II)尿路感染宜用毒性較低，價格低廉的口服抗菌藥如復方SMZ-TMP、吡哌酸、諾氟沙星等四環(huán)素和氯霉素因其對多種細菌耐藥或毒性較大已限制使用，但對立克次體病、布魯菌病、弧菌屬感染、衣原體感染、支原體感染、回歸熱、鉤體病等為首選藥或選用藥氯霉素可作為厭氧菌感染、流腦、流感桿菌感染、沙門菌屬感染、立克次體病等首選或可選藥物如致病菌對廣譜和窄譜藥物同樣有效，宜盡先采用窄譜藥物金葡菌感

15、染：青霉素敏感株用青霉素；產(chǎn)酶株用苯唑西林；MRSA用去甲萬古霉素七.抗菌藥物：給藥途徑口服：腸道或尿道感染尤為適用(伴感染性休克 者除外)局部：多不主張氣溶吸入或鞘內(nèi)、漿膜腔和關節(jié) 內(nèi)注入靜滴快速:內(nèi)酰胺類宜快速滴入(30-60min)慢速: - 氨基糖苷類(神經(jīng)肌肉傳導阻滯) - 氟喹諾酮類(癲癇等CNS癥狀) - 紅霉素(靜脈刺激) - 四環(huán)素和萬古霉素 - 兩性霉素(室顫或心跳驟停) - 磺胺嘧啶(血尿)八.認識細菌及抗菌藥物的作用機制1.阻斷細菌細胞壁的合成 細胞壁的主要成分是粘肽,形成網(wǎng)狀結構革蘭陽性菌的粘肽層厚而致密革蘭陰性菌的粘肽層薄而疏松許多抗菌藥物可干擾細菌細胞壁的粘肽的生

16、物合成，從而破壞細胞壁的合成，使細菌無法合成細胞壁。例如：-內(nèi)酰胺類抗菌藥物等 2.影響菌體蛋白質(zhì)的合成 抑制蛋白質(zhì)合成的抗菌藥物:氨基糖甙類、氯霉素、紅霉素、四環(huán)素、林可霉素等。四環(huán)素作用于30S亞基氯霉素、紅霉素、林可霉素作用于50S亞基氨基糖甙類作用于蛋白質(zhì)合成的全過程。 3.影響細菌細胞膜的通透性 作用于細菌細胞膜的抗菌藥物 有多粘菌素和多烯類和咪唑類。 多粘菌素與膜內(nèi)磷脂結合，使細胞膜裂開，細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏和細菌死亡。 多烯類主要與細胞膜上的麥角固醇結合，使細胞膜的通透性增加。 咪唑類抑制真菌細胞膜中固醇類的生物合成而影響細胞膜的完整性。 MIC時間濃度Cmax(峰濃度)Cmin(

17、谷濃度)Time above MICAUCAUCMIC 決定劑量依賴性療 效的關鍵參數(shù) 8-10與臨床療效有關的PK/PD參數(shù)1.濃度依賴型抗菌藥物的主要參數(shù)指標是： C max/MIC810，或AUC/MIC 100125時可獲得良好療效，亦可防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥突變株。2、時間依賴型抗菌藥物主要參數(shù)指標是 T MIC 4050，即血藥濃度達到或超過MIC 的時間達到兩次給藥間期的4050，細菌清除率可達85以上。根據(jù)PK/PD參數(shù)選擇用法注解抗菌藥物PKPD研究將藥物動力學與體外藥效動力學參數(shù)綜合，旨在研究某一給藥劑量對應的時間一效應過程?，F(xiàn)根據(jù)抗菌藥物PKPD參數(shù)，對各類抗菌藥物給藥

18、方案的制訂作一簡要分析，以期優(yōu)化臨床給藥方案，促進臨床抗菌藥物的合理使用。AUC：血漿藥物濃度時間曲線下面積，它代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。九.抗菌藥物按化學結構分類十.細菌耐藥發(fā)展簡史19201960年 G+菌 葡萄球菌、鏈球菌19601970年 G-菌 銅綠假單胞菌等70年代末今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs 超廣譜-內(nèi)酰胺酶（G-） AmpC 染色體介導I型-內(nèi)酰胺酶（G-） （一）超級細菌超級細菌泛指臨床上出現(xiàn)的多重耐藥菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）抗萬古霉素腸球菌（VRE）耐多藥肺炎

19、鏈球菌 （MDRSP）多重抗藥性結核桿菌 （MDR-TB）碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等（二）產(chǎn)NDM-1耐藥細菌NDM-1（Nem Delhi matall0-s-lactamase-1）即新德里金屬-內(nèi)酰胺酶1，是-內(nèi)酰胺酶中的金屬酶系列中的一種，實際上是一種抗藥基因，具有強大的抗藥性，能水解絕大多數(shù)抗生素，包括四代頭孢和碳青霉烯類抗菌藥物。能夠編碼型新德里金屬的細菌，對絕大多數(shù)抗菌藥物不再敏感泛耐藥性 （三）耐藥性的生化基礎抗菌藥物向無活性形式轉化對抗菌藥物的作用靶位的修飾細菌對抗菌藥物通透性的變化主動排出基因阻遏（e）子細菌DNA-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被去抑制-內(nèi)酰胺酶誘導 抗菌藥物誘

20、導的產(chǎn)酶菌株 -內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被抑制敏感菌株暫時失活的基因阻遏子發(fā)生突變的基因阻遏子細菌DNA-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被穩(wěn)定地去抑制 -內(nèi)酰胺酶突變抗菌藥物：穩(wěn)定的突變 國內(nèi)每年有20萬人死于藥品不良反應 其中的40死于抗生素濫用十一.強調(diào)抗菌藥物的應用指征下列情況不是應用指癥：缺乏細菌及上述病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者！主要指征：細菌性感染次要指征：由部分真菌、結核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致的感染1.盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物有條件的醫(yī)院，抗菌藥物品種的選用原則上應根據(jù)病原菌種類及藥敏結果而定無條件者及危重患者

21、可先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案2.按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥藥動學（PK）：在感染部位藥物濃度足夠高藥效學（PD）：抗菌作用獨特，對患者安全，最好還能增強機體免疫能力理想品種：PK/PD數(shù)值3.給藥間隔時間遵循的原則取決于藥物的半衰期有無PAE及時間長短以及其殺菌作用是否有濃度信賴性還要考慮藥物的副作用與血藥濃度的關系 4.時間依賴性抗菌藥物非濃度依賴無抗菌藥物后遺效應或很短青霉素類和第一、二、三代頭孢菌素等建議投藥時縮短間隔盡量延長血藥濃度超過MIC時間。 5.濃度依賴性抗菌藥物有較好的PAE（Post antibioti

22、cs effect）氨基糖甙類、喹諾酮類建議提高血藥濃度適當延長投藥間隔時間 。6.介于時間、濃度依賴之間的藥物非濃度依賴，有一定的PAE碳青霉烯類、第四代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、萬古霉素投藥方法介于兩者之間。 7.常見感染治療的最佳療程腦膜炎雙球菌腦膜炎 7-10天肺炎鏈球菌腦膜炎 10-14天B型流感嗜血桿菌腦膜炎 10-14天A組鏈球菌咽炎 10天中耳炎 7-10天細菌性鼻竇炎 10-14天肺炎球菌性肺炎 體溫正常3天G陰性桿菌肺炎 21天支原體肺炎 14天 軍團菌肺炎 21天無人工植入物的心內(nèi)膜炎 草綠色鏈球菌 28天 葡萄球菌 28-42天腹膜炎 10-14天化膿性關節(jié)炎 1

23、4-21天骨髓炎 28-42天8.不同年齡的合理應用新生兒和較小的嬰兒藥物代謝酶發(fā)育不全細胞外液容積大，藥物T1/2延長血漿蛋白與藥物結合能力弱腎功能發(fā)育不全9.不同年齡的合理應用老年人肝、腎功能減退，藥物清除率降低妊娠婦女血清藥物濃度降低(身體組織含水量增多) 肝臟負擔增加易致肝損害藥物通過胎盤可造成胎兒發(fā)育障礙10.經(jīng)驗性用藥弊端選擇抗菌藥物存在盲目性同一部位感染可以是多種細菌感染，經(jīng)驗上判斷有時有誤部分病人并非細菌感染，造成治療上失誤應用抗菌藥物造成診斷和治療上不規(guī)范或失誤臨床特征及療效發(fā)生改變，造成診斷困難和治療耐藥 十二.預防用藥目的在于防止12種特殊細菌侵入權衡利弊及應用后能否發(fā)生

24、耐藥菌感染？應用抗菌藥物應針對致病菌及其敏感性,療程越短越好短程預防時最好用不良反應較小的殺菌劑免疫缺陷者盡量少用或不用預防1.預防用藥時機用藥時機極為關鍵 應趕在污染發(fā)生之前，“嚴陣以待”過早給藥無益，屬無的放矢應在手術開始前0.5-2 小時開始給藥，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達到有效濃度（ MIC 90）2.外科手術預防用藥外科手術分級類手術預防用藥原則上不建議預防用藥的類手術預防用藥的品種預防用藥的時機預防用藥的療程聯(lián)合預防手術切口類別 類切口手術綜合性醫(yī)院：甲狀腺切除、乳腺手術、腹股溝疝修補、關節(jié)鏡檢查、頸（內(nèi)）動脈內(nèi)膜剝脫、顱骨腫物切除、白內(nèi)障手術、大隱靜脈曲張手術、心臟、開

25、顱、膝髖關節(jié)置換、腎臟手術類切口手術預防使用抗菌藥物比例不超過30%原則上不預防使用抗菌藥物的I類切口手術腹股溝疝修補術（包括補片修補術）甲狀腺疾病手術乳腺疾病手術關節(jié)鏡檢查手術頸動脈內(nèi)膜剝脫手術顱骨腫物切除手術白內(nèi)障等內(nèi)眼手術經(jīng)血管途徑介入診斷手術患者原則上不預防使用抗菌藥物預防用藥使用評定術前、術后3日內(nèi)只要全身使用過一劑或以上即須計入如術前；術后2天內(nèi)未使用，術后第3天后使用，應尋找證據(jù)是否為術后感染治療用藥，如確無感染證據(jù)，也應計入術后用藥；24小時內(nèi)即出院并帶抗菌藥物計入預防使用；術后48小時內(nèi)未使用，但出院帶抗菌藥物不計入預防用藥耐藥性抗菌作用致病作用機體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應十三.強調(diào)綜合治療提高機體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。強調(diào)個體化給藥特殊生理狀態(tài)老年人新生兒 兒童孕婦特殊病理狀態(tài)肝功能不全 腎功能不全十四.毒性反應和變態(tài)反應 腎臟心臟神經(jīng)精神系統(tǒng)血液系統(tǒng)胃腸道骨髓及牙齒循環(huán)系統(tǒng)(內(nèi)毒釋放反應)過敏性休克藥物熱藥物疹血清病樣反應血管神經(jīng)性水腫接觸性皮炎感光反應十五.不合理使