可切除胃癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案課件

1、可切除胃癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案Yung-Jue Bang首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)院首爾, 韓國(guó)LD/LD14d4d4d653D211p12a14v1998a97JGCA, KGCA Guideline淋巴結(jié)清掃; D2 vs. D1MRC-ST01 研究Dutch 研究D2D15年生存率47%45%5年生存率35%33%Cuschieri A, et al . Lancet 1996;347:995-9; BJC 1999;79:1522-30Bonenkamp JJ, et al. NEJM1999;340:908-14, Hartgrink HH, et al. JCO 2004;22:2069-77

2、歐洲的臨床試驗(yàn): D2 vs. D1Cumulative incidence(%)Years after randomization n D1 380 231 174 149 132 108 47 D2 331 191 158 138 125 110 70 Songun I et al. Lancet Oncol 2010Dutch試驗(yàn)15年隨訪: 胃癌相關(guān)死亡率Wu CW et al. Lancet Oncol 2006;7:309-15總生存5年生存率; 59.5% vs 53.6%P=0.041復(fù)發(fā)5年復(fù)發(fā)率; 40.3% vs 50.6%P=0.197N=221臺(tái)灣的臨床試驗(yàn); D3

3、vs. D1現(xiàn)在, D2切除術(shù)是： 歐洲和美國(guó)的推薦術(shù)式NCCN 2011指南描述 “在具有足夠手術(shù)技巧和術(shù)后護(hù)理?xiàng)l件的腫瘤中心，D2 切除應(yīng)該是標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范”O(jiān)kines A et al. Ann Oncol 2010, Allum WH et al. Gut 2011, NCCN 2011.可切除胃癌的輔助治療術(shù)后放療/化放療圍手術(shù)期化療術(shù)后輔助化療局部復(fù)發(fā)S RTS S1S XELOXMacdonald JS, et al. N Engl J Med 2001, Sasako M et al. ESMO 2010, Bang YJ et al. Lancet 2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌

4、適應(yīng)征所有病人淋巴結(jié)陽(yáng)性Lee J et al. J Clin Oncol 2012;30:268-73ARTIST 臨床試驗(yàn): 無(wú)病生存率卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征MRC MAGIC臨床試驗(yàn)的問(wèn)題極慢的入組速度503/ 74中心/8年 ( 2/中心/年)包括食管癌較差的手術(shù) (對(duì)照組)單純手術(shù)組較差的生存5 年生存率僅23%, 中位生存期為20個(gè)月局部復(fù)發(fā)率44% S-1 80mg/m2/天 x28天 q6w x 12 個(gè)月 (n=529)R觀察組 (n=530)根治性切除術(shù)的IIIII期胃癌; 所有病例D2以上切除 (n=1059) 主要終點(diǎn): 總生存分期 & 研究中心分層Sakura

5、moto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20輔助化療: ACTS-GC 臨床試驗(yàn)隨機(jī)后年數(shù)Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20, Sasako M et al. J Clin Oncol 2011;29:4387-935年總生存S-171.7%單純手術(shù) 61.1%HR = 0.6690.540-0.828012345050100總生存 (%)5年無(wú)復(fù)發(fā)生存S-165.4%單純手術(shù)53.1%HR = 0.6530.537-0.793012345隨機(jī)后年數(shù)050100無(wú)復(fù)發(fā)生存 (%)總生存無(wú)復(fù)發(fā)生

6、存ACTS-GC 臨床試驗(yàn): 結(jié)果手術(shù) (D2) 切除 II, IIIA, 或IIIB 期胃癌, 6周之內(nèi)隨機(jī)之前無(wú)免疫治療、化療或放療(n=1,035)卡培他濱: 1,000mg/m2 bid, d114, q3w奧沙利鉑: 130mg/m2, d1, q3w隨 機(jī)1:1 n=520n=515用分期和國(guó)家來(lái)分層 ，年齡、性別、淋巴結(jié)狀態(tài)作為協(xié)變量胃癌計(jì)劃: 3年無(wú)病生存和 5年總生存強(qiáng)烈相關(guān), Burzykowski et al. ASCO 2009CLASSIC 研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn): 3年無(wú)病生存次要終點(diǎn): 總生存和安全性8 療程 XELOX (6個(gè)月)觀察: 無(wú)輔助治療Bang, et a

7、l. Lancet 2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征局部晚期疾病0.40.60.801.01.21.4PS 01PS 2年齡 60歲轉(zhuǎn)移性疾病風(fēng)險(xiǎn)比希羅達(dá)更好5-FU更好總體療效風(fēng)險(xiǎn)比: 0.87 (95%置信區(qū)間: 0.770.98) p=0.02Okines, et al. Ann Oncol 2009*REAL-2 and ML17032 trials晚期胃癌薈萃分析: 希羅達(dá) vs 5-FU 總生存優(yōu)勢(shì)相關(guān)系數(shù)= 0.976 95% CI, 0.96-0.99GASTRIC Group. WCGC 2011GASTRIC: 總生存和無(wú)病生存的K-M曲線Arm5 YSRHROS化療

8、組82%0.86對(duì)照組78%DFS化療組81%0.85對(duì)照組75%GASTRIC:試驗(yàn)水平的替代性（相關(guān)性）R2 = 0.989 95% CI, 0.95-1.00GASTRIC Group. WCGC 2011主要排除標(biāo)準(zhǔn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)治療胃癌前接受過(guò)化療、放療或免疫治療研究開(kāi)始前4周內(nèi)有過(guò)大手術(shù), 或沒(méi)有從手術(shù)中完全恢復(fù)過(guò)去5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史分級(jí) 1 的外周神經(jīng)病變中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值 1.5 x 109/L 具有預(yù)期之外的氟尿嘧啶嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)/已知二氫嘧啶脫氫酶缺乏病史Bang, et al. Lancet 2012統(tǒng)計(jì)分析設(shè)計(jì)無(wú)效假設(shè): 用 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸來(lái)測(cè)試，用國(guó)家和疾

9、病分期來(lái)分層預(yù)期XELOX輔助化療可以將3年無(wú)病生存率從56.2%提高到65% (風(fēng)險(xiǎn)比0.75)為了在5%顯著性水平提供80%檢驗(yàn)效能, 需要每組512個(gè)患者來(lái)觀察385例無(wú)病生存事件在257例事件后進(jìn)行中期分析 (66.7%)因?yàn)榫哂懈叨蕊@著性和臨床意義的結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)建議全面評(píng)估和報(bào)告結(jié)果Bang, et al. Lancet 2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征基線特征單純觀察(n=515)XELOX(n=520)AJCC/UICC* 分期, n (%)IBIIIIIAIIIBIV0 (0)261 (51)184 (36)69 (13)1 ( 1)1 ( 1)253 (49

10、)193 (37)73 (14)0 (0)腫瘤部位, n (%)胃竇 (下 1/3)胃體 (中 1/3)234 (45)172 (33)237 (46)166 (32)淋巴結(jié)檢測(cè), 中位 (范圍)42 (9101)43 (10127)淋巴結(jié)狀態(tài), n (%)N0N1N256 (11)308 (60)151 (29)47 (9)313 (60)160 (31)意向性人群, 腫瘤主要位于胃竇 (下 1/3) 和胃體 (中 1/3)*AJCC/UICC 第6版Bang, et al. Lancet 2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征XELOX 安全人群 (n=496)XELOX組不良反應(yīng)安全性參

11、數(shù) (%)所有分級(jí)3/4級(jí)腹瀉482惡心668嘔吐397口腔炎121手足綜合癥191外周神經(jīng)毒性663中性粒細(xì)胞減少6022血小板減少268心臟毒性21 Bang, et al. Lancet 2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征復(fù)發(fā)觀察(n=515)XELOX(n=520)復(fù)發(fā)患者, n (%)155 (30.1)96 (18.5)復(fù)發(fā)部位 (n) 局部區(qū)域 腹膜 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4456782147 49意向性人群, 基于復(fù)發(fā)患者數(shù)量的百分比, 患者可能有多于1處復(fù)發(fā)部位Bang, et al. Lancet 2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征3年無(wú)病生存的分層分析分類亞組風(fēng)險(xiǎn)比 (95%置

12、信區(qū)間)10.60.40.2n預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)比所有所有 II期疾病分期IIIA期IIIB期6565年齡 (歲)性別女性男性淋巴結(jié)狀態(tài)N0N1N21,0355153771457662693047311036213110.580.550.570.570.620.480.830.490.900.620.45Bang, et al. Lancet 2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征II期患者的3年無(wú)病生存 (意向性人群)預(yù)期無(wú)病生存261233224213197187167148124113876839171614402512292212172111981761571331209382371717135

13、0時(shí)間 (月)單純觀察 XELOXN036912151821242730333639424548511.00.80.60.40.2085%71%HR=0.55 (95% CI 0.360.84)p=0.0048XELOX (n=251)單純觀察 (n=261)Bang, et al. Lancet 2012中位隨訪34.3個(gè)月 (范圍 1651)卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征IIIa期患者的3年無(wú)病生存 (意向性人群)預(yù)期無(wú)病生存184154140130121112998770625145165331019316615815414914212311089776052281110930時(shí)間 (月

14、)單純觀察 XELOXN036912151821242730333639424548511.00.80.60.40.2066%51%HR=0.57 (95% CI 0.390.82)p=0.0022XELOX (n=193)單純觀察 (n=184)Bang, et al. Lancet 2012中位隨訪34.3個(gè)月 (范圍 1651)卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征IIIb期患者的3年無(wú)病生存 (意向性人群)預(yù)期無(wú)病生存70555145353323201713107333310736760544939332824211313833320時(shí)間(月)單純觀察 XELOXNHR=0.57 (95% C

15、I 0.350.95)p=0.029036912151821242730333639424548511.00.80.60.40.2061%33%XELOX (n=73)單純觀察 (n=70)Bang, et al. Lancet 2012中位隨訪34.3個(gè)月 (范圍 1651)卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征總生存 (意向性人群) 中期分析OS estimate 1.00.80.60.40.20515473460453443424380338288238204156112433431120520481468461451425396352306255217169120393633160Time (

16、months)單純觀察 XELOXNHR=0.72 (95% CI 0.521.00)p=0.04930369121518212427303336394245485183%78%XELOX (n=520)單純觀察 (n=515)HR=0.72 (95% CI 0.521.00)p=0.0493Bang, et al. Lancet 2012中位隨訪34.3個(gè)月 (范圍 1651)卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征小 結(jié)D2切除術(shù)后輔助性XELOX化療與單純觀察對(duì)比，顯著的提高了3年無(wú)病生存在所有疾病分期都觀察到XELOX的獲益胃癌XELOX輔助化療的安全性與已知的XELOX安全性概況相一致, 沒(méi)有

17、新的或預(yù)期之外的不良反應(yīng)需要更長(zhǎng)的隨訪來(lái)決定XELOX輔助化療對(duì)總生存的影響卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征輔助化療: 薈萃分析The GASTRIC Group, JAMA 2010 5年總生存手術(shù) 49.6%任何化療 55.3% 5.7%1.0預(yù)期總生存01234567891000.20.40.60.8Log-rank p0.001任何化療單純手術(shù)隨機(jī)開(kāi)始后時(shí)間 (年)ACTS-GC臨床試驗(yàn) vs. CLASSIC臨床試驗(yàn)依從性 : S-1時(shí)間依從性 (n=517)3個(gè)月87.4%6個(gè)月77.9%9個(gè)月70.8%12 個(gè)月65.8%中止的原因 患者退出 (不良反應(yīng)等) 71個(gè)患者 醫(yī)生的決定

18、 (不良反應(yīng)或并發(fā)癥) 72個(gè)患者 復(fù)發(fā)或新發(fā)胃癌27個(gè)患者Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20TNM 分期 (%)ACTS-GCCLASSIC分期對(duì)照S1對(duì)照XELOXIB0.2000.2II50535149IIIA32303637IIIB10111314IV870.20Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20, Bang et al. Lancet 2012S-1單純 手術(shù)HR = 0.62 0.50-0.77p0.0001012345無(wú)復(fù)發(fā)生存 (%)(年)050100預(yù)期

19、無(wú)病生存59%74%1.00.80.60.40.20HR=0.56 (95% CI 0.440.72)p0.0001(月)XELOX (n=520)單純觀察 (n=515)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51ACTS-GCCLASSIC72.2%59.6%Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20, Bang et al. Lancet 2012無(wú)復(fù)發(fā)生存卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征總生存012345050100Overall survival (%)(年)HR = 0.66 0.51-0.85p = 0.0015 (stratified log-rank test)OS estimate 1.00.80.60.40.20XELOX (n=520)單純觀察 (n=515)HR=0.72