6、解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、 第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 (Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)第一頁，共七十一頁。 解熱鎮(zhèn)痛藥兼有抗炎作用。非甾體抗炎藥(NSAIDs) 兼有鎮(zhèn)痛和解熱作用。少數(shù)藥物如撲熱息痛只有解熱、鎮(zhèn)痛作用，而無抗炎之作用。第二頁，共七十一頁。 第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 (Antipyretic Analgesics) 解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,使體溫正常，而正常者無影響。前列腺素prostaglandine，PG 是導(dǎo)致發(fā)熱的物質(zhì)，因此本藥是抑制PG在下丘腦的生物合成。是通過抑制花生四烯酸環(huán)氧酶

2、而起作用的。第三頁，共七十一頁。 發(fā)熱也有其他因素，主要是細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性白細(xì)胞致熱源受各種因素刺激后的釋放。解熱鎮(zhèn)痛藥只對(duì)外周痛鈍痛起作用，對(duì)創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無效。無成癮性。 本教材將水楊酸類，苯胺類和吡唑酮類列為解熱鎮(zhèn)痛藥。第四頁，共七十一頁。水楊酸類 乙酰水楊酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-乙酰氧基苯甲酸，2-acetyloxybenzoic acid，是水楊酸類的代表。水楊酸1838年從植物中提取獲得，1860年合成，1875年應(yīng)用于臨床。1899年開始應(yīng)用Aspirin，其鎮(zhèn)痛作用比水楊酸小。第五頁，共七十一頁。第六頁，共七十一頁。 當(dāng)人們發(fā)現(xiàn)aspirin在體內(nèi)代謝成水楊酸后，又

3、回過頭來研究水楊酸的各種鹽類，酯類和酰胺類。如阿司匹林鋁 , 賴氨匹林(Lysine acetylsalicylate), 貝諾酯(Benorilate)等。第七頁，共七十一頁。 結(jié)構(gòu)改造的另一方面是水楊酸的衍生物比方二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用為阿司匹林的4倍，作用時(shí)間長(8-12h), 刺激性小，已收入多國藥典。第八頁，共七十一頁。第九頁，共七十一頁。 aspirin小劑量時(shí)可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具備預(yù)防血栓形成的作用，大大拓寬了它的應(yīng)用前景。經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)，仍然沒有其它藥可以取代其位置。但大劑量口服時(shí)，引起胃腸刺激，甚至胃出血，

4、主要是游離羧基的作用。第十頁，共七十一頁。 阿司匹林易水解, 受pH影響很大，氧化后顏色逐漸加深，由粉-紅-黑。第十一頁，共七十一頁。第十二頁，共七十一頁。 Aspirin的水溶液加熱放冷，與三氯化鐵溶液反響，呈紫堇色?？勺鳛殡s質(zhì)檢查的方法。第十三頁，共七十一頁。阿司匹林的合成第十四頁，共七十一頁。本品合成常產(chǎn)生的雜質(zhì)有三種： 1.水楊酸； 2.乙酰水楊酸酐。 3.酯類(三種)； 第十五頁，共七十一頁。乙酰水楊酸酐，可引起過敏，含量不能超過0.003%第十六頁，共七十一頁。 原料水楊酸可能帶入脫羧產(chǎn)物苯酚和水楊酸苯酯，與原料醋酸酐?；?，成乙酸苯酯和水楊酸苯酯。 另外苯酚和水楊酸苯酯又可反響成乙

5、酰水楊酸苯酯。三者不溶于碳酸鈉，藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中的不溶物。第十七頁，共七十一頁。第十八頁，共七十一頁。2. 苯胺類 對(duì)乙酰氨基酚，撲熱息痛(Paracetamol)。1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺acetanilide具有解熱鎮(zhèn)痛作用，后來發(fā)現(xiàn)可以引起高鐵血紅蛋白和黃疸。由于毒性太大已停用第十九頁，共七十一頁。 為了降低副作用，醚化后產(chǎn)物非那西丁(Phenacetin), 曾用于臨床，與撲熱息痛，咖啡因成復(fù)方名為APC。撲熱息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍廣泛應(yīng)用于臨床。但也有報(bào)道有致肝腫瘤，平安性值得注意。撲熱息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代謝物。第二

6、十頁，共七十一頁。第二十一頁，共七十一頁。 合成與代謝 撲熱息痛在體內(nèi)代謝時(shí)主要是結(jié)合反響，55-75%與葡萄糖醛酸結(jié)合，20-24%與硫酸結(jié)合，少許與(乙酰)半光氨酸結(jié)合(巰基與酚的a-位結(jié)合)。 第二十二頁，共七十一頁。與三氯化鐵呈色，藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚第二十三頁，共七十一頁。第二節(jié) 非甾體抗炎藥 ( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents) 炎癥是機(jī)體的防御，表現(xiàn)為紅腫與疼痛。甾體抗炎藥抑制花生四烯酸的代謝是其抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的主要機(jī)制。除苯胺類以外，其他均有抗炎、抗風(fēng)濕作用，可用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等膠原組織疾病。第二十四頁，共七十一頁。1

7、. 吡唑酮類與3,5-吡唑二酮類 3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎寧類似物的研究中偶然發(fā)現(xiàn)。后受嗎啡的甲氨基啟發(fā)，得氨基比林，為增大水溶性得安乃近。該類藥物可以致粒細(xì)胞缺乏癥和白細(xì)胞減少癥，已少用。第二十五頁，共七十一頁。第二十六頁，共七十一頁。 3,5-吡唑二酮類 1946年合成保泰松(Phenylbutazone),發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛作用弱，抗炎作用強(qiáng)。是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。副作用是胃腸刺激、過敏、肝臟和對(duì)血象的影響。第二十七頁，共七十一頁。第二十八頁，共七十一頁。羥基保泰松(羥布宗)為保泰松的活性代謝物，1961年發(fā)現(xiàn)有良好的抗炎作用，毒性等副作用輕，較前者更為常用。第二十九頁，共七十一

8、頁。第三十頁，共七十一頁。-酮保泰松(-ketophenylbutazone)第三十一頁，共七十一頁。構(gòu)效關(guān)系:活性與4位H的酸性關(guān)系密切。Metab.: 主要是氧化(苯環(huán)和側(cè)鏈)和結(jié)合反響。第三十二頁，共七十一頁。第三十三頁，共七十一頁。2. 吲哚乙酸類 5-HT可能為炎癥化學(xué)致痛物質(zhì)，其生物來源是色氨酸(Tryptophen)，如風(fēng)濕患者的體內(nèi)色氨酸的代謝水平偏高。 第三十四頁，共七十一頁。第三十五頁，共七十一頁。 基于此考慮，合成了一系列吲哚類衍生物(350)來對(duì)抗5-HT，從中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛為強(qiáng)力鎮(zhèn)痛消炎藥，但其作用機(jī)理是抑制PG的生物合成。第三十

9、六頁，共七十一頁。第三十七頁，共七十一頁。 后發(fā)現(xiàn)了系列衍生物，包括舒林酸等, 后者系前體藥物(亞砜代謝成硫醚)，已收入多國藥典。第三十八頁，共七十一頁。吲哚美辛的代謝以脫甲基，脫苯甲酸，與glu結(jié)合為主。第三十九頁，共七十一頁。3. 芳基丙酸類 研究植物生長刺激劑時(shí)發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加, 異丁基苯乙酸(Ibufenac)成為第一個(gè)上市的這類藥物。第四十頁，共七十一頁。第四十一頁，共七十一頁。 后發(fā)現(xiàn)在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，臨床用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎和咽炎等。其愈創(chuàng)木酚酯可

10、以減輕胃腸刺激作用。第四十二頁，共七十一頁。第四十三頁，共七十一頁。 布洛芬的(S)-(+)活性較強(qiáng)，無效的異構(gòu)體經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化，逐漸形成(S)-型，所以有人主張消旋體給藥，但由于患者的個(gè)體情況不同，這種代謝轉(zhuǎn)化過程差異很大，所以其單一異構(gòu)體也于1994年上市。第四十四頁，共七十一頁。Metab. of Ibuprofen代謝迅速，主要發(fā)生在異丙基的氧化 allyl 3 2 1 第四十五頁，共七十一頁。 相繼的布洛芬系列。如： 非洛布洛芬(Fenoprofen), 氟比洛芬(Flubiprofen)， 酮洛芬(Ketoprofen), 萘普生(Naproxen)。 第四十六頁，共七十一頁。第四十七

11、頁，共七十一頁。第四十八頁，共七十一頁。第四十九頁，共七十一頁。 是一個(gè)具有光學(xué)活性的藥物。為S+異構(gòu)體。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大約300倍。 6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用減弱，如以較小的基團(tuán)取代活性保存，基團(tuán)較大活性降低，羧基局部如換成醇，醛，酮抗炎作用仍保存。第五十頁，共七十一頁。第五十一頁，共七十一頁。 Nambumetone是非酸性的非甾體抗炎藥，它的胃腸道刺激作用最小。在體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而被激活。 6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在關(guān)節(jié)中抑制pros

12、taglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影響prostaglandins的活性，這是前體藥物成功設(shè)計(jì)的范例。 代謝見P197，復(fù)原，脫甲基氧化自學(xué)。第五十二頁，共七十一頁。SAR:a. 都有一個(gè)羧基或相當(dāng)于羧基的結(jié)構(gòu)；b. 羧基與平坦的芳環(huán)間隔一個(gè)碳原子， 假設(shè)碳鏈延長，作用下降；c. 羧基的a-位引入甲基，限制了單鍵的 旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)象更適合與受體作用,活性增強(qiáng);第五十三頁，共七十一頁。d. 芳香環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)親脂性基團(tuán)，間位-F, -Cl等吸電子基也有利于活性。第五十四頁，共七十一頁。4. 鄰氨基苯甲酸類(滅酸類) 主要有雙氯芬酸鈉，代謝以羥基衍生物為主。第五十五

13、頁，共七十一頁。第五十六頁，共七十一頁。第五十七頁，共七十一頁。合成方法也比較簡單。第五十八頁，共七十一頁。 相似的化合物還有甲芬那酸 (Mefenamic acid)P191，芬氯酸氯芬那酸，chlofenaminc acid ，氟芬那酸，flufenamic acid ，此外亦有甲氯芬那酸 (Meclofenamic Acid) P192。本教材將其分為另一類。第五十九頁，共七十一頁。第六十頁，共七十一頁。5. 昔康類(Oxicams) 多數(shù)半衰期較長，屬長效藥物。美洛昔康屬于選擇性COX-2抑制劑。第六十一頁，共七十一頁。第六十二頁，共七十一頁。第六十三頁，共七十一頁。Synthesis

14、 of oxicams略第六十四頁，共七十一頁。解熱鎮(zhèn)痛藥：掌握撲熱息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能雜質(zhì))、性質(zhì)、代謝；掌握二氟尼柳、貝諾酯，了解安乃近。 第六十五頁，共七十一頁。非甾體抗炎藥：掌握羥布宗、保泰松以及兩者的代謝，了解酮基保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。 第六十六頁，共七十一頁。掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握這類的構(gòu)效關(guān)系；熟悉布洛芬的代謝；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康類。第六十七頁，共七十一頁。 前列腺素在體內(nèi)幾乎普遍存在各組織中，生物活性廣泛而復(fù)雜。其中PGE2和PGI2能擴(kuò)張血管，增加血管通透性，并能增強(qiáng)其他炎癥介質(zhì)的致炎作用，促進(jìn)炎癥的開展。第六十八頁，共七十一頁。 研究炎癥介質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其生物活性，尋找并合成這類介質(zhì)的拮抗劑和介質(zhì)生源合成的抑制劑是尋找NSAIDs的重要途徑。NSAIDs第六十九頁，共七十一頁。 臨床上，由于缺乏選擇性，給藥時(shí)炎癥部位的PGs生物合成被抑制的同時(shí)，也抑制了對(duì)粘膜有保護(hù)作用的PGs的代謝，致TXA2的合成減少。這類藥的常見副作用主要是胃腸