PCSK9抑制劑在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中的研究進(jìn)展

1、PAGE PAGE - 13 -PCSK9抑制劑在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中的研究進(jìn)展戴雨如楊陽柯亭羽摘要心血管疾病已成為影響人們生活和生命健康的主要危險(xiǎn)因素，多種心血管事件的發(fā)生嚴(yán)重威脅患者生命，其主要誘因是循環(huán)中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的升高。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型抑制劑（PCSK9i）作為一種新型降脂藥物，在降低患者血清及血漿LDL-C及降低患者的心血管事件（CV）風(fēng)險(xiǎn)中有重要作用，可能會給臨床降脂治療帶來新篇章。此外，PCSK9i還可能通過減輕血管炎癥反應(yīng)、改善線粒體功能等方面降低心血管疾病患者的CV風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，對糖尿?。―M）患者和腎臟疾病（KD）患者也有一定作

2、用。本文主要就PCSK9i在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中的研究進(jìn)展做一綜述。關(guān)鍵詞前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型抑制劑;低密度脂蛋白膽固醇;心血管事件;糖尿病;腎臟疾病中圖分類號R54文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號2095-0616（2022）01-0039-05AdvancesinthestudyofPCSK9inhibitorsinreducingtheriskofcardiovasculareventsDAIYuruYANGYangKETingyuDepartmentofEndocrinology，theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUnive

3、rsity，Yunnan，Kunming650101，ChinaAbstractCardiovasculardiseasehasbecomeamajorriskfactoraffectingpeopleslifeandlifehealth，andtheoccurrenceofmultiplecardiovascularevents（CV）seriouslythreatenspatientslives，theleadingcauseofwhichistheelevationoflowdensitylipoproteincholesterol（LDL-C）incirculation.Fortuna

4、tely，asanovellipid-loweringdrug，theproproteinconvertasesubtilisin/kexintype-9inhibitors（PCSK9i）hasanimportantroleinloweringserumandplasmaLDL-CandreducingtheriskofCVsinpatients，whichmaybringanewchaptertolipid-loweringtreatmentinclinic.Meanwhile，PCSK9imayalsoreducetheriskofCVsinpatientswithcardiovascu

5、lardiseasebyreducingthevascularinflammatoryreactionsandimprovingmitochondrialfunction.Inaddition，Italsohassomeeffectsinpatientswithdiabetesmellitus（DM）andkidneydisease（KD）.Inthispaper，theadvancesinthestudyofPCSK9iinreducingtheriskofCVsarereviewed.KeywordsProproteinconvertasesubtilisin/kexintype-9inh

6、ibitors;Lowdensitylipoproteincholesterol;Cardiovascularevents;Diabetesmellitus;Kidneydisease心血管疾病是全球主要的死亡原因，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronaryatheroscleroticheartdisease，CHD）是其中最常見的一種1。多種因素影響冠狀動脈硬化性心臟病的發(fā)生發(fā)展，如不良生活習(xí)慣、超重、肥胖、糖尿病、高脂血癥及遺傳因素等，在冠心病的一級及二級預(yù)防中，降低血清LDL-C取得較好效果，目前臨床上應(yīng)用廣泛的他汀類和貝特類降脂藥物能有效地降低冠心病患者的血清LDL-C水平以達(dá)到減少

7、心血管事件（cardiovascularevents，CV）發(fā)生的目的2。然而，尚有部分患者使用常規(guī)降脂治療效果不佳，仍處于高CV風(fēng)險(xiǎn)中。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）是一種參與膽固醇穩(wěn)態(tài)的絲氨酸蛋白酶前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶，在體內(nèi)最終會促進(jìn)肝臟LDL受體的降解，導(dǎo)致高膽固醇血癥3;PCSK9i是其單克隆抗體，可增加低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）受體的可用性，當(dāng)PCSK9被抑制時(shí)，肝細(xì)胞中存在的各種受體對LDL的吸收增加，使血清和血漿中的LDL水

8、平降低叫本文主要探討PCSK9i在CHD、糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）和腎臟疾病（kidneydisease，KD）中的研究進(jìn)展。1PCSK9i在CHD中的作用1.1PCSK9i通過降低LDL-C濃度降低CV風(fēng)險(xiǎn)目前臨床應(yīng)用廣泛的他汀類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA，HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面LDL受體增加其活性，促進(jìn)血清膽固醇清除，從而使LDL-C等血清膽固醇水平降低5。循環(huán)中LDL

9、-C濃度升高與CHD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)6，而他汀類藥物的應(yīng)用降低了CHD及其他心血管疾病患者的CV風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)長DL-C每降低38mg/dl，心血管風(fēng)險(xiǎn)降低22%4，從而有效降低了患者發(fā)生CV的概率。然而，在他汀類藥物的應(yīng)用中，并非全部患者均能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，這可能與他汀類藥物不耐受和家族性高膽固醇血癥（familialhypercholesterolemia，F(xiàn)H）有關(guān)7。FH是最常見的遺傳性代謝疾病，有家族性特征，由參與LDL-C分解代謝的基因突變引起，并與患者早期發(fā)生CHD相關(guān)8?？紤]到預(yù)防此類患者發(fā)生心血管疾?。–VD）所需的LDL-C降低（超過50%），降脂藥物被認(rèn)為是其主要的降低CV風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防治

10、療9。他汀類藥物已無法滿足這些患者的治療需求，因而急需其他的降脂藥物。PCSK9是一種主要由肝細(xì)胞分泌，參與膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的絲氨酸蛋白酶，在與LDL受體結(jié)合后，PCSK9誘導(dǎo)其在細(xì)胞內(nèi)降解，從而降低血清LDL清除率，使循環(huán)中LDL水平升高，增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)10oalirocumab和evolocumab是兩種PCSK9抑制劑的單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于受FH影響患者的臨床治療11。循環(huán)中的PCSK9與LDL受體相互作用并促進(jìn)LDL受體降解，同時(shí)減少LDL受體在肝細(xì)胞膜的再循環(huán)，這導(dǎo)致LDL受體的可用性降低及LDL-C的血漿水平升高;通過與自由循環(huán)的PCSK9結(jié)合，PCSK9單克隆抗體可防止

11、PCSK9與LDL受體之間締合，從而提高回收率，增加LDL受體的利用率并降低血漿LDL-C水平12。PCSK9的單克隆抗體在降低LDL-C方面的功效已得到證實(shí)，除了受純合子家族性高膽固醇血癥（homozygousfamilialhypercholesterolemia，Ho-FH）影響且受體陰性突變影響的患者外，其余患者均可從中受益，在臨床試驗(yàn)中，其可將LDL-C水平降低約60%，而不受背景降脂治療的影響13。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，急性冠狀動脈綜合征接受高強(qiáng)度他汀類藥物治療的患者，接受alirocumab治療的后復(fù)發(fā)缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于接受安慰劑的患者14。PC

12、SK9i的顯著降脂作用使動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝theroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）患者處于更低的CV風(fēng)險(xiǎn)中，可能是繼他汀類藥物后另一重要的降脂藥物。1.2PCSK9i通過減輕血管炎癥反應(yīng)降低CV風(fēng)險(xiǎn)除了顯著降低循環(huán)中LDL-C濃度的作用外，PCSK9還可能與動脈粥樣硬化中的血管炎癥有關(guān)。在炎癥微環(huán)境中，血管平滑肌細(xì)胞已被證明較內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生更多的PCSK910。在剪切應(yīng)力較低（即血液對動脈內(nèi)膜的摩擦力較低）的區(qū)域，血管平滑肌細(xì)胞中PCSK9的表達(dá)增加，并隨著剪切應(yīng)力的增高而表達(dá)降低11。在一項(xiàng)針對581例CHD患者的研究中，使用VH-IVU

13、S血管內(nèi)超聲對患者的動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)PCSK9的血清水平更高的患者其動脈粥樣硬化斑塊較PCSK9血清水平較低患者大，且斑塊內(nèi)出現(xiàn)更多的壞死組織15。這可能是氧化的LDL通過調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactoralpha，TNF-）的分泌，參與PCSK9表達(dá)調(diào)控的作用11，16。PCSK9i作為PCSK9的拮抗劑，能拮抗PCSK9的這些作用，可能能通過減輕血管炎性反應(yīng)延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展，甚至在一定程度上逆轉(zhuǎn)這一病變。在FOURIER試

14、驗(yàn)的另一子分析中，evolocumab降低了超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitiveC-reactiveprotein，hsCRP）處于不同基線水平的27564例高CV風(fēng)險(xiǎn)患者的LDL-C水平，降低了其CV風(fēng)險(xiǎn)，并且基線hsCRP水平更高的患者從中獲益更大，這提示PCSK9i除降脂作用外，可能還有對抗早期血管炎癥的作用17。早期的PCSK9i使用對高CV風(fēng)險(xiǎn)患者亦是有益的。1.3PCSK9i通過改善線粒體功能降低CV風(fēng)險(xiǎn)在動物實(shí)驗(yàn)中，對小鼠在左冠狀動脈（leftcoronaryartery，LCA）結(jié)扎處理以形成心肌梗死模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PCSK9i預(yù)處理后的小鼠較對照組梗死面積小，且心

15、臟功能得到改善，并發(fā)現(xiàn)小鼠心肌細(xì)胞暴露于缺氧狀態(tài)時(shí)，可導(dǎo)致PCSK9及自噬信號迅速表達(dá)18。另一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)也表明，PCSK9i有減少缺血/再灌注損傷（ischemia/reperfusioninjury，I/R）期間的心肌梗死面積、減輕心律失常、改善線粒體功能及降低其裂變、降低凋亡蛋白表達(dá)、改善左心室功能的作用，但僅在缺血前給予PCSK9i能發(fā)揮其作用，在缺血后及再灌注前給予PCSK9i對心臟的影響與對照組無差異19。PCSK9可能通過氧化應(yīng)激途徑對血管造成損傷，而PCSK9i除降脂作用外，可能通過降低活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）來減輕線粒體損傷，同時(shí)可通過減少

16、線粒體腫脹和膜電位去極化進(jìn)一步保護(hù)線粒體功能，減少線粒體裂變及對線粒體的保護(hù)作用，減少了缺血性心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而使心肌梗死面積減小、左室功能改善18。2PCSK9i在糖尿病中的作用一項(xiàng)納入27564例接受他汀類藥物治療的動脈粥樣硬化患者的隨機(jī)FOURIER試驗(yàn)中，其中11031例為DM患者（40%），研究顯示，evolocumab通過抑制PCSK9可顯著降低所有患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，而無關(guān)患者是否患有DM，表明evolocumab在動脈粥樣硬化患者中的使用對DM患者和非DM患者都有效且安全20。而另一項(xiàng)納入20項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）共6812

17、3例患者的meta分析中，對比使用PCSK9i治療和安慰劑組患者的空腹血糖（fastingblood-glucose，F(xiàn)BG）及糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobinglycosylatedhemoglobin，HbA1c），發(fā)現(xiàn)使用PCSK9i治療的患者FBG和HbA1c輕微升高，但在隨訪時(shí)間窗內(nèi)（1.5年）未顯著增加DM的發(fā)生率21。為探究PCSK9i降低DM患者LDL機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)evolocumab對2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）受試者載脂蛋白CIII（apolipoproteinCIII，ApoC-III）無明顯影響，但使平均血漿載脂

18、蛋白B100（apolipoproteinB100，ApoB100）和載脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）降低，其部分分解代謝率（partialcatabolicrate，F(xiàn)CR）增加，考慮PCSK9i可能通過增加ApoB100的代謝來降低DM患者的循環(huán)LDL-C水平，而通過增加ApoE的代謝來降低DM患者的循環(huán)極低密度脂蛋白2（verylowdensitylipoprotein2，VLDL2）水平22。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，PCSK9i可降低糖尿病患者的CV風(fēng)險(xiǎn)，甚至在強(qiáng)化降脂治療中，使用他汀類藥物發(fā)生DM的風(fēng)險(xiǎn)高，而PCSK9抑制劑與發(fā)生DM的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，PCSK9i較他汀類藥

19、物更為安全23。但PCSK9i的作用僅僅是由于降低了循環(huán)中LDL-C的水平還是伴有其他機(jī)制，以及是否增加非糖尿病人群患糖尿病的概率，目前尚無明確的闡述。3PCSK9i在腎臟疾病中的研究在一些腎臟疾病中，如腎病綜合征，其并發(fā)癥如動脈粥樣硬化和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與脂質(zhì)代謝失調(diào)和血脂異常有關(guān)，這些異常包括膽固醇、三酰甘油和含載脂蛋白B（apolipoproteinB，ApoB）的脂蛋白極度密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein，VLDL）和中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein，IDL）的血漿水平升高，內(nèi)皮、肌肉和脂肪組織中的脂蛋白脂

20、肪酶活性、肝脂肪酶活性降低，以及PCSK9的水平升高24。因此，PCSK9i對于腎臟疾病患者，尤其是有動脈粥樣硬化等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的腎臟疾病患者也可能有益，特別是輕至中度慢性腎臟疾?。╟hronickidneydisease，CKD）合并CVD的患者，使用PCSK9i聯(lián)合他汀類藥物治療在降低LDL-C水平的療效上優(yōu)于單用他汀類藥物降脂治療，并且尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥25。另有1例使用evolocumab成功治療的腎膽固醇晶體栓塞（renalcholesterolcrystalembolism，CCE）病例，最終不僅達(dá)到預(yù)期目標(biāo)減輕了患者的其他器官損害，患者的腎功能也得到改善。這些發(fā)現(xiàn)表

21、明evolocumab可能通過降低LDL-C來增加腎血流量，從而改善CCE引起的腎功能下降26，這可能是PCSK9i的一項(xiàng)新的應(yīng)用。4展望綜上所述，PCSK9i作為近年較為熱門的研究對象，其單克隆抗體制劑alirocumab和evolocumab已在臨床上應(yīng)用并且取得很好的療效。PCSK9i對于降低LDL-C有著極大的作用，特別是對于FH和ASCVD的患者，在PCSK9i的治療中顯著受益27。部分患者由于PCSK9i治療的開啟而停止或減少了其他降低LDL-C藥物的劑量，這些患者可能因此相較于持續(xù)PCSK9i及足量其他降脂藥物治療的患者處于發(fā)生心血管事件的更高風(fēng)險(xiǎn)中，因此，雖然PCSK9i對降低

22、循環(huán)LDL-C具有顯著的作用，更進(jìn)一步降低了患者的CV風(fēng)險(xiǎn)，但他汀類藥物仍應(yīng)持續(xù)且足量地合用28。PCSK9i的作用可能遠(yuǎn)不止降低血清和血漿中的LDL-C濃度，在降低血管炎癥反應(yīng)、改善線粒體功能，甚至更多其他方面都可能有其獨(dú)特的作用，但這些作用機(jī)制尚不明確，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。參考文獻(xiàn)1KazemianN，MahmoudiM，HalperinF，etal.Gutmicrobiotaandcardiovasculardisease：OpportunitiesandchallengesJ.Microbiome，2022，8（1）：1-17.2TothPP，BanachM.Statins：Then

23、andNowJ.MethodistDebakeyCardiovascularJoumal，2022，15（1）：23-31.3Gallego-ColonE，DaumA，YosefyC.StatinsandPCSK9inhibitors：Anewlipid-loweringtherapyJ.EuropeanJournalofPharmacology，2022，878：173114.4FerrariF，SteinR，MottaMT，etal.PCSK9Inhibitors：ClinicalRelevance，MolecularMechanisms，andSafetyinClinicalPracti

24、ceJ.ArqBrasCardiol，2022，112（4）：453-460.5LiuA，WuQ，GuoJ，etal.Statins：Adversereactions，oxidativestressandmetabolicinteractionsJ.Pharmacologytherapeutics，2022，195：54-84.6KheraAV，KathiresanS.Geneticsofcoronaryarterydisease：Discovery，biologyandclinicaltranslationJ.NatRevGenet，2022，18（6）：331-344.7RallidisL

25、S，SkoumasI，LiberopoulosEN，etal.PCSK9inhibitorsinclinicalpractice：NoveldirectionsandnewexperiencesJ.HellenicJCardiol，2022，61（4）：241-245.8Vallejo-VazAJ，KondapallySeshasaiSR，ColeD，etal.Familialhypercholesterolaemia：AglobalcalltoarmsJ.Atherosclerosis，2022，243（1）：257-259.92022ESC/EASguidelinesforthemanag

26、ementofdyslipidaemias：LipidmodificationtoreducecardiovascularriskJ.Atherosclerosis，2022，290：140-205.10TangZH，LiTH，PengJ，etal.PCSK9：Anovelinflammationmodulatorinatherosclerosis？J.Journalofcellularphysiology，2022，234（3）：2345-2355.11LiberaleL，MontecuccoF，CamiciGG，etal.TreatmentwithProproteinConvertaseS

27、ubtilisin/KexinType9（PCSK9）InhibitorstoReduceCardiovascularInflammationandOutcomesJ.CurrMedChem，2022，24（14）：1403-1416.12LandmesserU，ChapmanMJ，StockJK，etal.2022UpdateofESC/EASTaskForceonpracticalclinicalguidanceforproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9inhibitioninpatientswithatheroscleroticcardiov

28、asculardiseaseorinfamilialhypercholesterolaemiaJ.EurHeartJ，2022，39（14）：1131-1143.13PastaA，CremoniniAL，PisciottaL，etal.PCSK9inhibitorsfortreatinghypercholesterolemiaJ.ExpertOpinPharmacother，2022，21（3）：353-363.14SchwartzGG，StegPG，SzarekM，etal.AlirocumabandCardiovascularOutcomesafterAcuteCoronarySyndro

29、meJ.NEnglJMed，2022，379（22）：2097-2107.15ChengJM，OemrawsinghRM，Garcia-GarciaHM，etal.PCSK9inrelationtocoronaryplaqueinflammation：ResultsoftheATHEROREMO-IVUSstudyJ.Atherosclerosis，2022，248：117-122.16CaoYX，LiuHH，DongQT，etal.Effectofproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9（PCSK9）monoclonalantibodiesonnew

30、-onsetdiabetesmellitusandglucosemetabolism：Asystematicreviewandmeta-analysisJ.DiabetesObesMetab，2022，20（6）：1391-1398.17BohulaEA，GiuglianoRP，LeiterLA，etal.InflammatoryandCholesterolRiskintheFOURIERTrialJ.Circulation，2022，138（2）：131-140.18DingZ，WangX，LiuS，etal.PCSK9expressionintheischaemicheartanditsr

31、elationshiptoinfarctsize，cardiacfunction，anddevelopmentofautophagyJ.CardiovascRes，2022，114（13）：1738-1751.19PaleeS，McSweeneyCM，ManeechoteC，etal.PCSK9inhibitorimprovescardiacfunctionandreducesinfarctsizeinratswithischaemia/reperfusioninjury：Benefitsbeyondlipid-loweringeffectsJ.JCellMolMed，2022，23（11）：

32、7310-7319.20SabatineMS，LeiterLA，WiviottSD，etal.CardiovascularsafetyandefficacyofthePCSK9inhibitorevolocumabinpatientswithandwithoutdiabetesandtheeffectofevolocumabonglycaemiaandriskofnew-onsetdiabetes：AprespecifiedanalysisoftheFOURIERrandomisedcontrolledtrialJ.LancetDiabetesEndocrinol，2022，5（12）：941-950.21deCarvalhoLSF，CamposAM，SpositoAC.ProproteinConvertaseSubtilisin/KexinType9（PCSK9）InhibitorsandIncidentType2Diabetes：ASystematicReviewandMeta-analysisWithOver96，000Patient-YearsJ.DiabetesCare，2022，41（2）：364-367.22TaskinenMR，BjornsonE，KahriJ，etal.EffectsofEvolocumabonthePostprandialKinetics