臨床和實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)和生理學(xué)

1、臨床和實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)和生理學(xué)（2006） 33, 685 -689布萊克威爾出版亞洲原創(chuàng)文章 LPS對非索非那定配置Y通等人的影響。在大鼠非索非那定的配置變更 離體肝臟注射 細(xì)菌脂多糖Yen Tong 茹紅章，蘇翁 NT NGO 和 Andrew K Davey我院藥學(xué)和醫(yī)學(xué)科學(xué)，南澳大利亞大學(xué)學(xué)院市 東校區(qū)，阿德萊德、南澳大利亞、澳大利亞 總結(jié)1。本研究的目的是審查的影響 細(xì)菌脂多糖（LPS）的配置有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽和P-糖蛋白 在大鼠離體肝基質(zhì)。2。雄性Sprague Dawley大鼠隨機(jī)分為四組。 三組1,2.5或5毫克/公斤，腹腔注射,Escherichia 在無菌生理鹽水colilps。

2、第四組獲得了一個(gè)等 價(jià)物。無菌生理鹽水腹腔注射治療二十四小時(shí)后的體 積，大鼠麻醉后，肝臟隔離灌注在一個(gè)循環(huán)系統(tǒng)的2000納克/毫升的濃度鹽酸 非索非那定。灌流液和膽汁標(biāo)本60分鐘，肝臟是在灌注結(jié)束收集。采用高效液相色譜法測定鹽酸非索非那定的濃 度。非索非那定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，最終肝灌 流液（L P）和膽汁：肝臟（BL）測定濃度比。三.注射LPS改變非肝配置。最顯著的變化，在 5 mg/kg LPS組。值得注意的是，從灌流液清除率（CL）和 成膽汁（CLB； 5.90.6 和 1.240.20 毫升/分鐘， 分別），L： P （4411 ）和 B： L （172）均降低（P 0.05）在這組與對

3、照組相比（CL 101.1毫升/分鐘； clb2.70.5 毫升/分鐘；L： P 8714； B：我 30 4）。4。總之，CL和clbwere減少后處理 與LPS的方式下調(diào)一致 淚小管和正弦運(yùn)輸。關(guān)鍵詞：非索非那定，離體肝、有機(jī) 陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽、糖蛋白、鼠。簡介它是建立在一個(gè)創(chuàng)傷的細(xì)胞因子反應(yīng) 或微生物的侮辱可以改變一系列的 drugmetabolising酶的表達(dá)，特別是細(xì)胞色素P450 （CYP450）家庭。在許多炎癥反應(yīng)為特征的疾病中，這些酶活性 的變化會(huì)影響血漿。藥物濃度，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物如糖，膽固醇和膽鹽，金屬離子在內(nèi)、外膜，這樣，是正常的自我平衡機(jī)制的

4、關(guān)鍵。3除了其穩(wěn)態(tài)的作用，一些轉(zhuǎn)運(yùn)控制各種物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。5-10因此，這取決于他們身體內(nèi)的表達(dá)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以調(diào)節(jié)底物的通道，包括治療藥物，在某些脆弱的器官（腦、睪丸、胎 盤）或提高其從體內(nèi)消除（腎、肝、腸）。證據(jù)的關(guān)鍵藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能受以類似的方式對細(xì)胞因子開始出現(xiàn)，與潛在的，這樣的變化可能會(huì)對吸收的影響， 藥物的分布與消除。腸細(xì)胞對比在表達(dá)的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白的變化（P-糖蛋白；在人類和mdr1a和mdr1b MDR1編碼嚙齒類動(dòng)物），已經(jīng)注意到在體內(nèi)vitrofollowing 曝光細(xì)菌內(nèi)毒素（LPS ）或細(xì)胞因子。11它已經(jīng)表明，MDR1表達(dá)上調(diào)在Caco-2細(xì)胞暴 露促炎細(xì)胞

5、因子，十二而LPS處理的大鼠，多藥耐藥基因及其抑制。十一在大腦中，多藥耐藥基因及其表達(dá)下調(diào)在中樞 神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎癥，有可能增加跨越血腦-底物的訪問屏障。十三多個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄是眾所周知的 在急性炎癥的肝臟中的變化。14 - 17轉(zhuǎn)錄mdrla通常是在急性炎癥減輕，但Mdrlb 可以減少16或增加。 十四 轉(zhuǎn)運(yùn)以外P-gp已研究很少，但外排轉(zhuǎn)運(yùn)，包括多藥耐藥蛋白（MRP2、MRP3, MRP6） 和膽鹽輸出泵，以及攝取蛋白質(zhì)，包括 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP 1, 2和4）,鈉/ ?；悄懰徕ccotransporting多肽（NTCP），有機(jī) 陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（10月1日）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋

6、白 （燕麥3），有被證明是下調(diào)的。14、17與此相反，MRP1，MRP3已顯示出增加。十四盡管有證據(jù)表明，一些轉(zhuǎn)運(yùn) 受炎癥，大部分的研究都集中在P-gp?？梢酝茰y，由于P-gp的活性變化 細(xì)胞因子轉(zhuǎn)運(yùn)以外P-gp的研究較少，但外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括多藥耐藥蛋白（MRP2、MRP3，MRP6） 和膽汁鹽輸出泵，以及攝取蛋白質(zhì)，包括 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP 1, 2和4）,鈉/ ?；悄懰徕ccotransporting多肽（NTCP），有機(jī) 陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（10月1日）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （燕麥3）被證明是下調(diào)的。14、17與此相反，MRP1，MRP3已顯示出增加。十四盡管有證據(jù)表明，一些轉(zhuǎn)運(yùn)

7、受炎癥，大部分的研究都集中在P-gp?？梢酝茰y，由于P-gp的活性變化 細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致其底物藥物配置改變 十八和這已經(jīng)在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠肝臟表現(xiàn)。十九然而，需要記住的是，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白常常協(xié)同作用 于外排藥物。例如，肝細(xì)胞膜，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)的正弦底物進(jìn)入細(xì)胞，在那里他們被代謝或排泄 通過位于細(xì)胞膜外排轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁。20,21因此，很明顯，該藥物是一個(gè)基板對應(yīng)：Andrew K Davey Sansom學(xué)院、藥學(xué)院 科學(xué)和醫(yī)學(xué)，南澳大利亞大學(xué)，市東校區(qū)，GPO 框2471，阿德萊德，SA 5000，澳大利亞。電子 由E件： HYPERLINK mailto:andrew.davey.au andrew.dav

8、ey.au2005年11月8日收到；2006年1月3日修訂；1月17日接受2006。2006作者學(xué)報(bào)編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司686 Y 等。2006作者學(xué)報(bào)編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司 攝取和外排轉(zhuǎn)運(yùn)，減少藥物清除率無論是抑制攝取轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)，或兩者 的組合。最近的在使用不同模型的體內(nèi)研究表明，炎癥 后者就是這種情況。22、23然而，炎癥反應(yīng)與許多系統(tǒng)的生理變化有關(guān)。 影響肝、腎清除率的潛在因素，無關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)活性。采用離體肝（IPL）系統(tǒng)、米爾恩等人。 表明，選擇性抑制P-gp或OATP引起的 減少膽道清除（CLB）非索非那定。二十四使用該模型，值得注意的是，當(dāng)P-g

9、p抑制，肝臟灌流液 濃度比（L，P）保持不變，而有一個(gè) 膽汁與肝臟濃度比值顯著降低（b： L）。二十四相反，當(dāng)Oatp被抑制，沒有意義改變B： L,但L P明顯減少。因此，通過 使用IPL,應(yīng)該有可能闡明是否肝臟。一種藥物，如非索非那定，由前降低 炎癥的侮辱，如果是這樣的話，無論是正弦或 小管轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制主要是負(fù)責(zé)減少改變 在間隙。此外，因?yàn)樗梢员３忠粋€(gè)固定的 通過肝灌流液流量，得到的結(jié)果IPL不太可能被生理變化所迷惑。這是與內(nèi)毒素血癥。因此，本研究的目的是確定如何清除模型OATP / P-gp底物非索非那定的影響 大鼠注射不同劑量的IPL 24 h后從這一點(diǎn)，確定可能的機(jī)制間隙變化。方法化學(xué)制

10、品鹽酸非索非那定是一個(gè)從Hoechst瑪麗恩Roussel 禮品（Bridgewater,NJ,美國）。紅細(xì)胞游離克雷布斯-亨氏碳酸氫 鹽緩沖液，含葡萄糖（16.5 mmol/L ）和?；悄懰徕c（8.33pmol/L）被用作灌注介質(zhì)。制備的所有化學(xué)品灌注介質(zhì)為分析級(jí)，用作商業(yè)供應(yīng)。Acetonitrile（BDH, Poole，英國），磷酸二氫鉀正磷酸鹽 （AR級(jí)；Ajax的化學(xué)品，奧本，新南威爾士州， 澳大利亞）的需要水用于高效液相色譜。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)十六只雄性Sprague Dawley大鼠（250 - 350克） 從動(dòng)物資源中心（吉爾斯平原，沙縣，澳大利亞）。 動(dòng)物飼養(yǎng)分別在受控環(huán)境下的塑料籠

11、子里；黑暗循環(huán)，溫度范圍20 - 22 C，免費(fèi)獲得食物 和水。在本研究中對老鼠的倫理認(rèn)可是從醫(yī)學(xué)與獸醫(yī)科學(xué)研究所（IMVS）動(dòng)物倫理 委員會(huì)（阿德萊德，沙縣，澳大利亞）。大鼠隨機(jī)分為三個(gè)處理組和1個(gè)對照組（n = 4 每組）。治療大鼠給予5，2.5或1毫克/公斤， 腹腔注射大腸colilps （0127： B8；西格瑪，圣 路易斯，穆村，美國）溶解無菌鹽水。對照組注射等體積的無菌生理鹽水（1毫升/千克）。注射LPS后二十四小時(shí)，大鼠麻醉60 mg/kg戊巴比妥鈉（戊巴比妥鈉；60毫克/ 毫升；勃林格殷格翰，北岸，新南威爾士州， 澳大利亞）和肝灌流描述以前。二十四簡而言之，膽管、肝門靜脈和下腔

12、靜脈空心和肝臟灌流速度在30毫升/分鐘的平衡時(shí)間為15分鐘?？瞻滓汉湍懼占鞒鲆?在此期間確認(rèn)的可行性肝臟。在灌注，灌注液保持在pH值范圍 之間的7.35和7.45，獲得源源不斷的氧氣通過 流入高（95% O2 / 5%2）。一旦肝臟平衡，灌注是一個(gè)單向灌流從切換到250毫升循環(huán)灌流介 質(zhì)（PM）含有2000毫微克/毫升，非索非那定。 在此期間，下午添加?；悄懰徕c（15pmol / h）。 肝臟的活力是全程監(jiān)控每一個(gè)人 通過評估耗氧灌流實(shí)驗(yàn)，膽汁流量（ 5p升/分鐘）和灌流液的pH值。肝臟允許 的條件活力和完整性：流入時(shí)氧消耗250 - 350% （18-24毫克/毫升）和7.35 -流入

13、時(shí)pH值7.45。流出下午離開肝臟需要具備80個(gè)- 120%氧飽和度（6-8毫克/毫升）和pH范圍在7.20和7.35之 間。肝臟進(jìn)行檢查在灌注過程的最后和結(jié)束時(shí)，確保它們有一致 的粉紅色-棕色。在色彩一致性的缺乏是一個(gè)跡 象氧氣不足使肝臟和腦灌注不足通過肝臟。 任何不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的肝臟被排除在研究之 外。灌流液樣品（1毫升）的循環(huán)水庫收集在 0, 1, 3，5, 10, 15，20, 25, 30，40, 50 和 60 分 鐘膽汁標(biāo)本在10分鐘的時(shí)間間隔超過60分鐘灌注期間。 在結(jié)束時(shí)灌注，肝收集和權(quán)衡。所有樣品都存放在20 C直到分析。樣品分析高效液相色譜法與紫外檢測測量在灌流液和膽汁非

14、索非那定的濃度。高效液相 色譜系統(tǒng)包括一系列1100自動(dòng)進(jìn)樣器,1100等度泵,1100 變波長檢測器（休利特帕卡德,Boeblingen,德國）， 一個(gè)cr6a色譜儀組件集成（島津，京都，日本）， 鉑 EPS C18（100a5u,250毫米/ 4.6毫米，批號(hào)26 / 152 / 2）柱和 c18precolumn （該Deerfield、IL、美國的同事,）。檢測器波長設(shè)置 為225納米。，流動(dòng)相為0.024 mol/L磷酸二氫鉀正磷酸鹽：在比58的乙腈：42； pH值調(diào)整到3.6，用0.1 mol/L正磷酸。在這些非索非那定的保留時(shí)間條件被認(rèn)為是約12分鐘的標(biāo)準(zhǔn)曲線，用100p 克/毫

15、升稀釋原液空白非索非那定了灌流液的濃度范圍在0.02 - 2.5等分的p克/毫 升。標(biāo)準(zhǔn)曲線的濃度被存放在-20 C為使用在 分析過程。樣品（標(biāo)準(zhǔn)曲線，灌流液和膽汁） 解凍，旋渦混合，離心1000 gbefore分析。注射量 100pL；灌流液樣品稀釋膽汁樣品； 1用空白稀釋灌注介質(zhì)從每個(gè)IPL可獲得500 程序。肝臟是在同等體積的水的均質(zhì)化，0.70毫升 勻漿然后加入0.70 mL乙腈的混合物 然后離心30 min 1500加夫特被渦旋2分鐘。 上清液通過0.45pM注射器過濾器然后100pL 濾波注射到高效液相色譜中。制備肝標(biāo)準(zhǔn)曲線 以肝與空白灌注介質(zhì)灌注；濃度為標(biāo)準(zhǔn)曲線的范圍從2到10p

16、克/毫升鹽酸非索非 那定；質(zhì)量控制制備濃度為3和6p克/毫升鹽酸非索非那定。 內(nèi)和日間的精度為97 - 107% （n = 6）和90 - 107% （n = 12），分別；資格限為 20 ng/ml。 藥代動(dòng)力學(xué)與統(tǒng)計(jì)分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用的藥代動(dòng)力學(xué)和 WinNonLin （pharsight 公司，卡里，NC，美國）。 在60分鐘的灌流液中鹽酸非索非那定的濃度來 計(jì)算的間隙灌流液（CL），曲線下面積60 min灌注期間（AUC0-60），AUC0-g和消除速率常數(shù)（k）使用非房室靜脈注 射模型。非索非那定的最終濃度在肝臟， 灌流液和膽汁用來計(jì)算B： L和L： P. Biliary過

17、 關(guān)被分泌到非索非那定的累積量確定 影響LPS對非索非那定的性格6872006作者學(xué)報(bào)編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司 膽汁（AE）除以AUC0-60。三組各參數(shù)LPS處理與利用anovawith Tukey控制相比 事后測試。皮爾森相關(guān)系數(shù)測定的影響LPS對藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。PW0.05被認(rèn)為 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果在灌注過程中，肝臟的活力通過監(jiān)測氧的消耗 證實(shí)，膽汁流量和灌流液的pH值。值得注意的 是，15分鐘的平衡期在LPS處理的動(dòng)物膽汁流量趨于低開始上升 在這段時(shí)間內(nèi)，5p升/分鐘。肝臟60分鐘以上 灌流與非索非那定，膽汁流量大于 5p升/分鐘的所有動(dòng)物均無顯著差異1者之間的膽汁流

18、量，2.5和5 mg/kg LPS處理 對照組在這段時(shí)間內(nèi)，與四的平均膽汁流動(dòng)5.61 土組 0.59、5.390.47, 5.49 0.48 和 5.58 0.61 土土p升/分鐘，分別。各組間無差異。 在任何其他肝活性參數(shù)。圖1顯示了非灌流液中的濃度 四組大鼠在IPL期間。很明顯，肝臟是由 給予生理鹽水以前最快的非索非那定大鼠 清除從灌流組LPS相比。雖然非索非那定-時(shí)間分布從1和2.5毫克/公 斤L(fēng)PS組與對照組的差異較小，5毫克/公斤L(fēng)PS組從明顯不同對照組。這是圖2中也很明顯，在量的非索非那定 膽汁排泄到超過60分鐘灌注最高控制 動(dòng)物和顯著低于5毫克/公斤L(fēng)PS組， 與其他兩個(gè)LPS

19、組顯示減少非索非那定的排泄，沒有顯著不同的， 對照組。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)列于表1。 從灌流液的清除率下降，導(dǎo)致較低的值K和AUC增加，LPS處理組。那里 在Ae和其他相應(yīng)減少。兩者：L和B： L 較低的LPS處理組比對照組。有一個(gè)LPS劑量和顯著的相關(guān)性 在降低相關(guān)的所有的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化 非索非那定的間隙。在5 mg / kg LPS組，所有 相關(guān)參數(shù)的改變非索非那定間隙明顯 與控制值不同。然而，在1和2.5毫克/公斤 LPS組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 與對照組相比（見表1）。討論一種藥物的清除是一系列的生理依賴性 因素.這些因素可能包括內(nèi)在的酶和/或轉(zhuǎn)運(yùn)活 性，競爭性抑制劑的存在，血漿蛋白。不同

20、的脂多糖處理對大鼠非索非那定的藥代動(dòng) 力學(xué)參數(shù)的影響表1離體肝治療K（/ min）-AUC0 60（pg.min / ml）氯（毫升/分鐘）CLB（毫升/分鐘）AE（pg） L P B L生理鹽水 0.042 0.001 46 362 4872 10 1 2.7 土土 0.5 123 14 87 14 304脂多糖1 毫克/公斤 0.035 0.006 48 918 2385 8.9 0.8 2.2 0.5 106 24 8433 20 22.5 毫克 / 公斤 0.035 0.004 51 431 2596 8.60.7 2.1 0.3 109 14 6114 27 95 毫克/公斤 0.0

21、25 0.006X65 307 4439X5.9 土 0.6X1.2 0.2X8111 * 44 11 * 2 * 17 數(shù)據(jù)為平均數(shù)SD （n=4）。* P0.05與生理鹽 水組相比（方差分析）。我：P,肝灌流液的濃度比；B： 1、膽肝濃度比； CL, CLB，從灌流液和膽汁清除，分別；AE,排泄到膽汁非索非那定的累積量；AUC0 60，曲線下面積為60 min灌注期。圖1濃度時(shí)間曲線的非索非那定-在灌流液與 生理鹽水組大鼠的離體肝臟灌注之前在（）1 （）, 2.5 （）或5毫克/公斤（脂多糖，i.p.） 圖2累積量的分泌到膽汁中鹽酸非索非那定 與生理鹽水組大鼠肝臟灌注（以前）或1 （2.5

22、），（）或5毫克/公斤（脂多糖，i.p.）688 Y 等。2006作者學(xué)報(bào)編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司 結(jié)合，血液流到結(jié)算的器官，如腎臟 清除藥物、尿ph值和流速。疾病有能力的地方 改變一個(gè)或更多的這些生理變量，有 藥物的清除可能導(dǎo)致改變的潛力，在療效或藥物毒性的變化。情況就是這樣。 無論是藥物是用來治療疾病本身或合并癥。嚴(yán) 重的炎癥或免疫反應(yīng)過程中，如通過注射內(nèi)毒素引起的，有可能是重要的心血管變化影響血管 滲透，血壓和血流量的結(jié)算機(jī)構(gòu)， 以及在血漿蛋白的變化。二十五這些影響有可能影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。沿著 這一點(diǎn)，它越來越成為公認(rèn)的炎癥可 影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)，這可能是一個(gè) 在改變

23、藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的重要機(jī)制 炎性疾病患者。事實(shí)上，眾多的轉(zhuǎn)運(yùn)，以及藥物代謝 酶，在炎癥反應(yīng)開始后下調(diào)，可能很難解釋其 中的哪一種。機(jī)制是負(fù)責(zé)觀察對藥物的處置的任何改變。事 實(shí)上，有一個(gè)缺乏研究，實(shí)際上 試圖與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA的變化改變藥物 性情一個(gè)選項(xiàng)，可以用來嘗試識(shí)別 運(yùn)輸是負(fù)責(zé)減少間隙管理非常特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物或抑制劑。使用此 的方法，Goralski等人。結(jié)論：肝功能下調(diào) 小管mdr1a而不是正弦Oatp2負(fù)責(zé)減少膽汁排泄地高辛vivofollowing炎癥在中樞 神經(jīng)系統(tǒng)。十三然而，這些作者沒有確定的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)下調(diào)的可 能性比其他膜可能在觀察到的反應(yīng)中起作用。最近的體內(nèi)研究支持的建議，

24、炎癥 侮辱可以在膽道間隙通過一個(gè)組合的影響 減少肝臟攝取和外排機(jī)制。22、23結(jié)果目前的研究證實(shí)，炎癥損傷可導(dǎo)致 降低膽道清除轉(zhuǎn)運(yùn)底物。此外， IPL模型有許多優(yōu)點(diǎn)，有助于闡明 這可能會(huì)受到各種因素的貢獻(xiàn)作用。雖然 IPL比使用肝細(xì)胞模型研究轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性變化 更具生理意義，它具有優(yōu)勢。在vivomodels，它是不太可能的因素的影響 降低血壓和心率，這可能導(dǎo)致大大減少一些藥物的清除率，特別是高提取率 的藥物。同樣，在血漿蛋白是典型的急性時(shí)相反應(yīng)。 血漿蛋白水平的改變可以導(dǎo)致總的變化 這是高度結(jié)合的藥物清除，甚至在沒有任何 影響藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體。與IPL 技術(shù)，每個(gè)肝灌注在一個(gè)恒定的30毫升/

25、分鐘的 速度，這大大減少了 LPS或細(xì)胞因子誘導(dǎo)的心血管改 變對肝清除率的影響，而且沒有蛋白質(zhì)。在灌流液可能對間隙的影響。在 此外，分布容積（Vd）,因此，可以 由血管通透性變化的影響，流體的變化和改變 蛋白結(jié)合使用在vivomodel。使用IPL等因素 大大減少。肝外間隙的影響， 水合狀態(tài)和炎癥介質(zhì)或其他水平 可能競爭轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的內(nèi)源性物質(zhì) 也避免與IPL。因此，使用IPL,肝外 條件是規(guī)范化治療組和任何之間 在間隙的變化更可能是由于改建 在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，而不是其他生理因素。 進(jìn)行IPL時(shí)，肝存活率的監(jiān)測 通過各種手段很重要。特別是低膽汁流量（即V 5pL/mi n）可以是一些潛在的指示 的

26、問題，包括不充分的灌注，肝臟損害時(shí) 手術(shù)（如通過缺氧）或膽汁位置不正確 套管。然而，它也被稱為內(nèi)毒素血癥可降低 膽汁流量，已被歸因于膽鹽的作用 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。二十六這可能會(huì)導(dǎo)致問題使用IPL時(shí) 探討膽道清除內(nèi)毒素注射后，因?yàn)?低膽汁流量可能是LPS的管理結(jié)果 與程序相關(guān)的技術(shù)問題。如果是這樣的話 觀察到初始膽汁流速在肝臟從LPS處理 動(dòng)物低（特別是在5毫克/公斤，LPS組）。 然而，當(dāng)肝臟灌注15 min為允許 平衡期，膽汁流量增加5以上p升/分鐘。 一個(gè)可能的解釋就是老鼠，因此肝臟， 在手術(shù)前進(jìn)行脫水，從而影響膽汁流量，但 一旦灌注開始肝能補(bǔ)充水分和， 因此，膽汁流量增加。這個(gè)假設(shè)是符合的。 觀

27、察體重可達(dá)10%通常是出現(xiàn)在lpstreated鼠。 另外，在灌注液中的?；悄懰徕c 可能刺激膽汁流動(dòng)。無論什么機(jī)制，非索非那 定配置LPS和控制之間的差異 在當(dāng)時(shí)沒有得到動(dòng)物的差異 組間膽汁流率。這表明減少 非索非那定的間隙是特異性下調(diào)的結(jié)果 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而不是肝功能的一個(gè)更一般的還原。 再次，這提供了一個(gè)優(yōu)勢，在vivomodels，哪 里一個(gè)動(dòng)物的一般健康狀況有顯著的潛力 影響氯，使其難以闡明的意義 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)下調(diào)。在L的減少：P和B：我比的測定 作為本研究的一部分建議的下調(diào) 淚小管和正弦運(yùn)輸是負(fù)責(zé)觀察 間隙減小。l減少P與表面活性的抑制作用一致, 而減少了 B：我是一致的 降低P-gp的活

28、性二十四并與表達(dá)降低線 這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LPS管理報(bào)告 其他研究人員。14 - 17從上面的，很明顯，內(nèi)毒素血癥可以減少肝非索非那定間隙由于減少在淚小管（即P-gp）和正弦（即OATP）運(yùn)輸。 Fexofenadine被選為模型藥物，因?yàn)樗遣淮x 在很大程度上，先前證明在肝膽管清除的研究 中是有用的。所獲得的結(jié)果 目前的研究對任何藥物或代謝產(chǎn)物，一個(gè)是相 關(guān)的Oatp和/或P-gp的底物，通過廣泛 膽道途徑。本研究描述了在24小時(shí)后在間隙變化 LPS注射。該領(lǐng)域的其他工作多，以上的討論, 報(bào)告在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其在mRNA的變化 發(fā)炎性侮辱的24小時(shí)。它還需要確定如何 多久轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)后恢復(fù)正常 最初的侮

29、辱。同樣的，大部分的工作都集中在 肝臟。進(jìn)一步的研究，探討炎癥的影響 對器官如小腸藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，腎臟和大腦 是必要的。影響LPS對非索非那定的性格6892006作者學(xué)報(bào)編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司 結(jié)論注射LPS引起的非索非那定間隙減少中 注射后24小時(shí)IPL。本研究表明 兩淚小管和正弦運(yùn)輸原因下調(diào) 減少非肝膽清除其他可能的OATP與P-gp底物。確認(rèn)作者承認(rèn)的大學(xué)提供資金南澳大利亞衛(wèi)生科學(xué)研究資助計(jì)劃師。引用1。摩根等在炎癥和調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450 感染.藥物代謝。rev.1997； 29： 1129 - 88。2。Davey AK。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的變化在藥物的臨 床意義代謝。J.藥學(xué)。實(shí)

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