腫瘤標志物在類風濕性關節(jié)炎伴間質性肺病中的表達及臨床意義

1、腫瘤標志物在類風濕性關節(jié)炎伴間質性肺病中的表達及臨床意義夏俊波，嚴秀娟，任振義，陳 灝 ，王嬌莉 （310006杭州，杭州市第一人民醫(yī)院呼吸科）【摘要】 目的 探討腫瘤標志物在類風濕性關節(jié)炎伴間質性肺?。≧A-ILD）中的表達及其臨床意義。方法 收集杭州市第一人民醫(yī)院2008年1月至2011年1月住院的82例類風濕關節(jié)炎患者。根據(jù)是否伴有間質性肺病，將其分為RA-ILD組（38例）和RA組（44例），檢測兩組患者血清腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原15-3（CA15-3）、糖蛋白抗原19-9（CA19-9）水平，抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體水平和肺功能包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力

2、呼氣量（FEV1）、一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值百分比，分析兩組患者腫瘤標志物表達差異以及RA-ILD組腫瘤標志物與肺功能、抗CCP抗體相關性。采用SPSS12.0軟件進行統(tǒng)計分析，兩組間比較采用t檢驗，相關性檢驗采用Spearman相關分析。結果 RA-ILD組外周血CEA、CA15-3、CA19-9水平均顯著高于RA組（P0.01）；RA-ILD組FVC、FEV1和DLco占預計值百分比均顯著低于RA組（P0.01），但是RA-ILD組抗CCP抗體水平與RA組比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。RA-ILD組CEA水平與FVC、FEV1和DLco呈負相關( r值分別為0.499、0.

3、576、0.512，均P 0.0l)，但CEA、CA15-3和CA19-9均與抗CCP抗體無相關性（r值分別為0.192、0.264、0.268，均P0.05）。結論 腫瘤標志物CEA、CA15-3和CA19-9在RA-ILD中表達升高， CEA可能反應RA-ILD肺功能受損的嚴重程度，可能與關節(jié)損害無密切相關性?！娟P鍵詞】 類風濕性關節(jié)炎；間質性肺?。荒[瘤標志物；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體【中圖法分類號】R563.1+3；R593.22 【文獻標識碼】AExpression Clinical value and clinical value expression of tumor markers in

4、 HYPERLINK app:ds:rheumatoid%20arthritis t _self rheumatoid arthritis accompanied with interstitial lung diseases Xia Junbo, ，Yan XiuJjuan, ，Ren Zhenyi, ，Chen Hao, ，Wang Jiaoli (Department of Pulmonary MedicineRespiratory Diseases, Hangzhou First Peoples Hospital, . Hangzhou, Zhejiang Province, 3100

5、06, China)Abstract Objective To explore theclinical value expression and clinical value expression of tumor markers in HYPERLINK app:ds:rheumatoid%20arthritis t _self rheumatoid arthritis accompanied with interstitial lung diseases. Methods Eighty-two RA inpatients in our were recruited in Hangzhou

6、First Peoples Hhospital from January, 2009 to January, 2011 were recruited in this study. Among these RA patients, Thirty-eight38 were accompanied bywith interstitial lung diseases, and the left 44forty-four were not. Tumor markers (TMs), such as CEA, CA15-3, CA19-9, and pulmonary function indexes,

7、including forced expiratory volume (FVC), first second forced expiratory volume (FEV1), carbon monoxide diffusion capacity (DLco), and anti-CCP antibody were detected in all of patients. Correlation between the expression of these markers TMs and pulmonary function indexes, level of anti-CCP antibod

8、y was analyzed by Spearman Rank Correlation. Results Serum levels of CEA, CA15-3 and CA19-9 in RA-ILD group were significantly increased higher in RA-ILD group than in RA group ( P0.01). The percentage of predicted value for FVC, FEV1 and DLco was significantly decreased lower in RA-ILD group than i

9、n RA group ( P0.05). Serum CEA level was inversely correlated with FVC( r0.499, P 0.0l), FEV1( r0.576, P0.01) and DLco (r=0.512, P18歲。（2）所有患者符合1987年美國風濕病學會( American College of Rheumatology, ACR)關于RA分類診斷標準3：晨僵至少持續(xù)1 h，超過6周；3個或3個區(qū)域以上關節(jié)部位的關節(jié)炎，超過6周；手關節(jié)炎，腕、掌指或近端指間關節(jié)中至少有1個關節(jié)腫脹，超過6周；對稱性關節(jié)腫，超過6周；類風濕結節(jié)；放射學改變

10、；類風濕因子陽性。（3）不伴有其他結締組織病。（4）不合并肺部感染，肺部和其他器官腫瘤。具有下列肺部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）特征的RA患者被認為合并ILD：（1）毛玻璃影；（2）網(wǎng)格影；（3）蜂窩影。根據(jù)RA患者是否合并ILD分為RA伴ILD組（RA-ILD組）和RA不伴ILD組（RA組）。RA-ILD組38人，其中男性16人，女性22人，平均年齡(68.2010.26)歲。RA組44人，其中男性18人，女性26人，平均年齡(70.1814.26)歲。兩組患者患病時間（16.128.23年 Vs 18.686.28年 ），糖皮質激素用量（強的松或等效劑量的

11、其他激素）（10.242.68 Vs 12.623.22 mg/d），年齡，性別等方面差異無統(tǒng)計學意義（均P0.05）。所有患者簽署知情同意書。1.2 主要試劑與儀器CEA、CA19-9和CA15-3試劑盒購自雅培（上海）貿(mào)易有限公司，抗CCP抗體ELISA檢測試劑盒購自上海川翔生物科技有限公司?；瘜W發(fā)光儀（Architect I2000 SR，雅培公司），肺功能儀（Jaeger公司 德國)，酶標儀（(Model 550，Bio-Rad公司）。1.3 檢測方法取患者入院次日清晨空腹靜脈血5 ml，37 水浴30 min，1000 rpm r/min 離心分離血清，腫瘤標志物檢測采用化學發(fā)光免疫

12、法進行測定。判定方法: 根據(jù)試劑盒說明書，CEA5. 0 ng/ml; CA19-9 37.0 U/ml ; CA15-330 U/ml均代表陰性。按照ELISA試劑盒說明書，采用雙抗夾心法測定抗CCP抗體?；颊呷朐捍稳詹裳蟛捎玫聡穹喂δ軆x檢測受試者用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣量（FEV1）和一氧化碳彌散量（DLCO），實驗方法參照肺功能儀操作說明進行，質量控制參照文獻41.4 統(tǒng)計學方法運用SPSS 12.0軟件包進行統(tǒng)計。所有數(shù)據(jù)以均數(shù)標準差（s）表示，兩組腫瘤標志物水平、肺功能指標和抗CCP水平比較采用t檢驗，相關性檢驗采用Spearman相關分析。以P0.05為差異具有統(tǒng)

13、計學意義。2 結果2.1 2組患者血清腫瘤標志物及抗CCP抗體水平比較RA-ILD組CEA、CA15-3和CA19-9表達水平顯著高于RA組（P0.01），但RA-ILD組抗CCP抗體水平與RA組比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。見表1。表1 兩組患者血清腫瘤標志物及抗CCP抗體水平比較(s)組別nCEA（g/ml）CA15-3（U/ml）CA19-9（U/ml）抗CCP抗體（kU）RA-ILD組386.242.196.121272.2612.3680.28122.32RA組442.240.9810.524.388.763.62720.28148.22a: P0.01，與RA組比較2.2 兩

14、組患者肺功能指標比較RA-ILD組患者FVC占預計值百分比，F(xiàn)EV1占預計值百分比和DLco占預計值百分比分別為（52.2812.34）、（46.2814.32）和（32.5816.62），而RA組分別為（84.2812.34）、（88.2813.36）和（84.5815.38），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P0.01）。2.3 腫瘤標志物與肺功能及抗CCP抗體相關性分析RA-ILD組CEA水平與FVC、FEV1和DLco呈負相關( r0.499、0.576、0.512，P 0.0l)，而CA15-3( r0.108、0.206、0.124，P0.05)和CA19-9( r0.243、0.189、

15、0.119，P0.05)水平與FVC、FEV1和DLco無相關性。RA-ILD組CEA、CA15-3和CA19-9均與抗CCP抗體無相關性( r0.192、0.264、0.268，P0.03 討論RA是一種累及周圍關節(jié)為主的多系統(tǒng)炎癥性的自身免疫病，肺臟是最常見的受累部位。宋淑菊5等研究報道，20RA患者有肺部X線異常，38.8%有肺功能異常，32.9有高分辨CT異常。間質性肺?。↖LD）是類風濕肺最為常見肺部損害6,13。ILD是一組異質性疾病，病理學上以肺泡、間質的炎癥和纖維化為功能特征。雖然有創(chuàng)的病理檢查對確定診斷、疾病活動性和評估預后必不可少，但是因為取材有創(chuàng)傷性，很難為患者接受。因此

16、，目前臨床上對ILD的診斷主要倚重病史、體征、肺功能和影像學改變，但是這樣的診斷評估模式并不符合循征醫(yī)學的要求。近年來陸續(xù)有研究證實某些與ILD相關的血清學非損傷性標志可能有一定幫助，其中血清腫瘤標志物是研究的焦點12。腫瘤標志物主要指癌細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質，或是宿主對體內(nèi)新生物反應而產(chǎn)生并進入到體液或組織中的物質。這些物質在炎癥損傷過程也能產(chǎn)生，但是它們產(chǎn)生的機制目前還不十分清楚，可能由增生的肺泡上皮細胞分泌入血。本研究中RA-ILD患者血清腫瘤標志物CEA、CA15-3和CA19-9表達水平也普遍升高，而RA患者腫瘤指標均在正常范圍內(nèi)，但也有研究發(fā)現(xiàn)RA患者外周血腫瘤指標升高

17、1。這兩個研究結果的不一致還有待進一步更深入的研究。近年來的臨床觀察也發(fā)現(xiàn)結締組織病伴間質性肺?。–onnective tissue diseases with interstitial lung diseases，CTD-ILD）患者外周血腫瘤標志物升高。Yamamoto等3研究了包括類風濕關節(jié)炎、多肌炎/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥伴發(fā)的間質性肺病，發(fā)現(xiàn)在不伴間質性肺炎病人中CA19-9 的陽性率為2.3 %，而在伴有間質性肺炎病人中的陽性率為28.6 % ，并與DLco呈負相關，在經(jīng)過免疫抑制劑治療后CA19-9下降。Amoura等7檢測了102例多肌炎/皮肌炎患者的血清CEA和CA15-3水平

18、，發(fā)現(xiàn)在伴發(fā)間質性肺炎的患者中血清CEA和CA15-3的水平明顯升高，而在排除那些最終檢出腫瘤的病人之后這兩個指標在伴有或不伴有間質性肺病組的差異仍具顯著意義，提示CA15-3可以作為多肌炎/皮肌炎伴發(fā)間質性肺病的觀察指標之一。與上述兩個研究不同的是我們的研究發(fā)現(xiàn)CEA，CA15-3和CA19-9均明顯升高，這可能與不同的結締組織病累及肺間質的病理機制不同有關。本研究發(fā)現(xiàn)RA-ILD患者肺功能降低，尤其是DLco明顯降低，提示彌散功能減退是彌漫性肺間質纖維化最早期也是最常見的病理生理變化，主要是由于通氣血流比例失調、彌散距離增加以及肺毛細血管床和血流量的減少所致，反應RA-ILD肺部損害的嚴重

19、程度。RA-ILD患者FVC、FEV1和DLco的降低與CEA水平密切相關，提示CEA水平在一定程度上可以反應RA-ILD肺臟損害嚴重程度。但本研究顯示RA-ILD患者FVC、FEV1和DLco與CA15-3及CA19-9水平無相關性，與以往的報道不一致6，尚有待于我們收集更多的臨床樣本量進一步研究?？笴CP抗體用于診斷RA具有高度敏感性和特異性8,9。而且，由于抗CCP抗體能夠預測伴有關節(jié)破壞的RA患者預后和正常人群發(fā)生RA的可能性，因此抗CCP抗體在RA診斷和病情評估中起到重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)RA-ILD和RA患者抗CCP抗體水平無顯著差異，而且與腫瘤標志物無相關性，這說明腫瘤標志物的升高

20、與RA本身炎癥活動無關，與RA所致的間質性肺病有關。近來的研究也發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體與RA伴ILD和支氣管病變并無相關性10,11，說明抗CCP抗體可能并不參與RA的關節(jié)外損害。因此，CEA可能反應RA-ILD肺功能受損的嚴重程度，而與RA的關節(jié)損害程度可能無關。本研究中38例RA-ILD患者均進行腫瘤排查，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤跡象。但是RA- ILD患者未來發(fā)生腫瘤的風險是否高于RA患者還需要進一步隨訪觀察?？傊?，本研究的結果提示，腫瘤標志物CEA、CA15-3和CA19-9在RA-ILD中表達升高， CEA可能反應RA-ILD肺功能受損的嚴重程度，可能與關節(jié)損害無密切相關性。參考文獻：1 Bergam

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