白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的應(yīng)用課件

1、白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的應(yīng)用白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的應(yīng)用0102目錄CONTENT白蛋白紫杉醇的作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)延時(shí)符白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的應(yīng)用0102目錄CONTENT白蛋白紫杉醇的作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)延時(shí)符01延時(shí)符白蛋白結(jié)合型紫杉醇的 作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)01延時(shí)符白蛋白結(jié)合型紫杉醇的紫杉類藥物研發(fā)歷程紫杉醇發(fā)現(xiàn)紫杉醇開始研究紫杉醇獲得FDA批準(zhǔn)多西紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇上市1967年20181983年1992年1996年2005史清文.天然藥物化學(xué)史話：紫杉醇J.中草藥.2011.42(10):1878-1884Kingstone D G I,et al.The taxane.diterp

2、enoidsJ.Prog Chen Org Nat Prod,1993,61:1-206紫杉類藥物研發(fā)歷程紫杉醇發(fā)現(xiàn)紫杉醇開始研究紫杉醇獲得FDA批84%降低療效增加毒性使用不便延時(shí)符紫杉醇及多西紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，但是高度不溶于水, 需要使用助溶劑（如聚乙烯蓖麻油等），從而會(huì)導(dǎo)致傳統(tǒng)紫杉類藥物存在局限性超敏反應(yīng)增加骨髓抑制增加神經(jīng)毒性助溶劑包裹紫杉醇降低生物利用度助溶劑影響合并藥物療效（如蒽環(huán)類）需要激素、抗過敏預(yù)處理需要長(zhǎng)時(shí)間輸注需要特殊輸液裝置84%降低療效增加毒性使用不便延時(shí)符紫杉醇及多西紫杉醇是一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇平均 130 nm進(jìn)入血液循環(huán)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞紫杉醇白蛋白SPA

3、RC腫瘤間質(zhì)gp60 受體白蛋白-紫杉醇復(fù)合物與SPARC的結(jié)合在腫瘤中累積SPARC腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞膜穴樣凹陷和囊泡與gp60受體結(jié)合跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)形成囊泡穿過內(nèi)皮細(xì)胞與SPARC結(jié)合進(jìn)入腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡白蛋白結(jié)合型紫杉醇的獨(dú)特作用機(jī)制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，靶向腫瘤白蛋白結(jié)合型紫杉醇平均 進(jìn)入血液循環(huán)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞紫杉醇白移植瘤小鼠接受等劑量白蛋白紫杉醇和溶劑型紫杉醇白蛋白紫杉醇組腫瘤組織中紫杉醇藥物暴露劑量比泰素組高33%白蛋白結(jié)合型紫杉醇溶劑型紫杉醇(nCi/g)紫杉醇 時(shí)間（h）Desai et al. Clin Cancer Res.2006;12:1317-1324.腫瘤中白蛋白紫杉

4、醇的曲線下面積(AUC)是傳統(tǒng)紫杉醇的1.33倍 (P 0.0001)靶向聚集于腫瘤組織移植瘤小鼠接受等劑量白蛋白紫杉醇和溶劑型紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫84%提高療效減少毒性使用方便延時(shí)符將紫杉醇與白蛋白結(jié)合，解決了溶解性問題, 不再需要使用助溶劑（如聚乙烯蓖麻油等），從而正常組織濃度低4度骨髓抑制更少神經(jīng)病變恢復(fù)快可提高劑量腫瘤組織濃度高不用激素、抗過敏預(yù)處理輸注時(shí)間僅需30分鐘不需要特殊輸液裝置白蛋白結(jié)合型紫杉醇的創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)84%提高療效減少毒性使用方便延時(shí)符將紫杉醇與白蛋白結(jié)合，解02延時(shí)符白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期胃癌中的應(yīng)用02延時(shí)符白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白紫杉醇二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌在日本獲批

5、白蛋白紫杉醇二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌在日本獲批Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,et al. Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer. CancerSci. 2014 Jul;105(7):812-7.主要終點(diǎn): 疾病控制率(ORR); 次要終點(diǎn):疾病控制率(DCR)，無進(jìn)展生存期(PFS), 總生存期(OS), 安全性研究目的：評(píng)估白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線線治療

6、不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌的療效及安全性年齡20-74歲ECOG PS：0-2分組織學(xué): 胃腺癌經(jīng)過一次含氟尿嘧啶的治療并復(fù)發(fā)或進(jìn)展N=56白蛋白結(jié)合型紫杉醇 260mg/m2, d1, Q3W靜脈滴注30分鐘, 無需進(jìn)行預(yù)處理PD或不可耐受的毒性白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌日本批準(zhǔn)白蛋白紫杉醇用于胃癌治療的期研究Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,e顯著提高晚期胃癌患者的客觀緩解率(ORR)白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌變量N%完全緩解CR11.9部分緩解PR1425.9疾病穩(wěn)定SD1731.9疾病進(jìn)展PD2138.9未評(píng)價(jià)11.9總緩解率

7、ORR,% (95% CI）27.8(16.5 - 41.6)疾病控制率DCR,% (95% CI)59.3(45.0 - 72.4)Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,et al. Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer. CancerSci. 2014 Jul;105(7):812-7.顯著提高晚期胃癌患者的客觀緩解率(ORR)白蛋白結(jié)合型紫杉醇延長(zhǎng)晚期

8、胃癌患者的PFS和OS白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌變量時(shí)間95%CI中位無進(jìn)展生存期PFS，月2.92.4-3.6中位總生存期，月9.26.9-11.4Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,et al. Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer. CancerSci. 2014 Jul;105(7):812-7.延長(zhǎng)晚期胃癌患者的PFS和OS白

9、蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可不良反應(yīng)耐受性良好白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,et al. Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer. CancerSci. 2014 Jul;105(7):812-7.3、4級(jí)不良反應(yīng)：49.1%患者發(fā)生3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，1例患者發(fā)生4級(jí)貧血和9例患者發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減

10、少；23.6%患者發(fā)生3度外周神經(jīng)病變不良反應(yīng)耐受性良好白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性紫杉醇在晚期轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的推薦一線治療中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì).胃癌診療指南2018.V1.人民衛(wèi)生出版社紫杉醇在晚期轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的推薦一線治療中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指紫杉醇在晚期轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的推薦二線治療中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì).胃癌診療指南2018.V1.人民衛(wèi)生出版社紫杉醇在晚期轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的推薦二線治療中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指白蛋白結(jié)合型紫杉醇 vs 溶劑型紫杉醇Takashima A, Shitara K, Fujitani K, et al. Peritoneal me

11、tastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer: anexploratory analysis of the phase III ABSOLUTE trial. Gastric Cancer. 2018 May 31研究目的：研究白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療晚期胃癌有效性的預(yù)測(cè)因素ABSOLUTE亞組分析:二線治療晚期胃癌的開放、隨機(jī)、非劣效、期臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)為PFS，TTF,ORR,DCR,SD等晚期胃癌（n=4

12、83）R=1:1白蛋白紫杉醇每周（w-nab-PTX）：白蛋白結(jié)合型紫杉醇 100mg/m2，D1,8,15, Q28dN=240溶劑型紫杉醇每周(w-sb-PTX)：溶劑型紫杉醇 80mg/m2，D1,8,15, Q28dN=243腹膜轉(zhuǎn)移（PM）組無腹膜轉(zhuǎn)移（no PM）組PM 組no PM 組白蛋白結(jié)合型紫杉醇 vs 溶劑型紫杉醇Takashima AABSOLUTE亞組分析:二線治療晚期胃癌的開放、隨機(jī)、非劣效、期臨床試驗(yàn)白蛋白紫杉醇顯著延長(zhǎng)腹膜轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的PFS在腹膜轉(zhuǎn)移（PM）組，白蛋白紫杉醇單周方案獲得更高的ORR率40%，溶劑型紫杉醇ORR為16.4%（P=0.0172）

13、在PM組，中位PFS在白蛋白紫杉醇組和溶劑型紫杉醇組分別為5.7月和3.7月（HR0.62;95%CI0.46-0.85;P=0.0024）Takashima A, Shitara K, Fujitani K, et al. Peritoneal metastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer: anexploratory analysis of the phase III ABSOLUTE trial. Gastric Cancer

14、. 2018 May 31ABSOLUTE亞組分析:二線治療晚期胃癌的開放、隨機(jī)、非劣白蛋白紫杉醇顯著延長(zhǎng)腹膜轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的0STakashima A, Shitara K, Fujitani K, et al. Peritoneal metastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer: anexploratory analysis of the phase III ABSOLUTE trial. Gastric Cancer. 20

15、18 May 31ABSOLUTE亞組分析:二線治療晚期胃癌的開放、隨機(jī)、非劣效、期臨床試驗(yàn)分 組HR95%CIPPM組(w-nab-PTX) vs (w-sb-PTX)0.630.45-0.880.0060分 組HRa95%CIaPPM組(w-nab-PTX) vs (w-sb-PTX)0590.42-0.830.0023a: 矯正預(yù)后因素在腹膜轉(zhuǎn)移組，白蛋白紫杉醇組的中位總生存為9.9月，優(yōu)于溶劑型紫杉醇組的8.7月（HR0.63;95%CI 0.45-0.88;P=0.0060）白蛋白紫杉醇顯著延長(zhǎng)腹膜轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的0STakashi第5版日本胃癌治療指南推薦：白蛋白紫杉醇用于晚期胃

16、癌二線治療胡祥.第5版日本胃癌治療指南拔萃.J中國(guó)實(shí)用外科雜志.2018.38(4):396-406日本胃癌學(xué)會(huì)。胃癌治療指南M.5版.東京：金原出版株式會(huì)社，2018.第5版日本胃癌治療指南推薦：白蛋白紫杉醇用于晚期胃癌二線治療 國(guó)內(nèi)：白蛋白紫杉醇聯(lián)合S-1一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌II期研究徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)開展的II 期臨床試驗(yàn)，從2012 年至 2015 年間共招募 73 例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，45 例男性，28 例女性，中位年齡 53 歲，ECOG 評(píng)分 0-2。首要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）、總生存（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。治療方案S-1：

17、1-14 天每天兩次口服 ，劑量根據(jù) BSA 分為 40 mg (BSA 1.25 m2)、50 mg (1.25 BSA1.50 m2) and 60 mg (BSA 1.50 m2)；白蛋白紫杉醇 Nab-PTX：第 1 和 8 天使用 ，劑量為 120mg/m2，靜脈輸注 30 分鐘；21 天為一個(gè)化療周期He MM, et al. Phase II clinical trial of S-1 plus nanoparticle albumin-bound paclitaxel in untreated patients with metastatic gastric cancer. C

18、ancer Sci. 2018 Nov;109(11):3575-3582. 近期療效評(píng)價(jià)N%完全緩解CR45.5部分緩解PR3953.4疾病穩(wěn)定SD2128.8疾病進(jìn)展PD45.5未評(píng)價(jià)56.8總緩解率 ORR,% (95% CI）58.9(47.3 - 70.5)疾病控制率DCR,% (95% CI)87.7(79.9 - 95.4)客觀緩解率58.9%,疾病控制率87.7% 國(guó)內(nèi)：白蛋白紫杉醇聯(lián)合S-1一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌I改善轉(zhuǎn)移性胃癌患者的PFS和OS白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S-1一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌He MM, et al. Phase II clinical trial of S-1

19、plus nanoparticle albumin-bound paclitaxel in untreated patients with metastatic gastric cancer. Cancer Sci. 2018 Nov;109(11):3575-3582. 研究初期預(yù)設(shè)的PFS為8個(gè)月（相對(duì)于DCF方案5.7月），實(shí)際中位PFS達(dá)到9.63月，OS 14.6月。改善轉(zhuǎn)移性胃癌患者的PFS和OS白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S-1安全耐受性良好白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S-1一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌He MM, et al. Phase II clinical trial of S-1 plus

20、nanoparticle albumin-bound paclitaxel in untreated patients with metastatic gastric cancer. Cancer Sci. 2018 Nov;109(11):3575-3582. 大部分 AEs 較輕，無治療相關(guān)死亡。22 例患者（30.1%）出現(xiàn) 3 級(jí) AEs，僅有 1 例出現(xiàn) 4 級(jí) AE，表現(xiàn)為嗜中性粒細(xì)胞減少。3 級(jí) AEs 包括白細(xì)胞減少 (13.7%)，嗜中性粒細(xì)胞減少 (12.3%)， 貧血 (5.5%)，血小板減少 (1.4%)，腹瀉 (6.8%)，嘔吐 (2.7%), 口炎 (1.4%)，周圍神經(jīng)病變 (1.4%) 和手足綜合癥 (1.4%)。安全耐受性良好白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S-1一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌研究樣本N=人群治療線數(shù)研究階段單藥/聯(lián)合方案ORROS陳嘉201219經(jīng)氟尿嘧啶類治療后復(fù)發(fā)或難治的晚期胃癌患者一線III期