中藥經皮給藥技術講稿

1、關于中藥經皮給藥技術第1頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四一、概念 經皮給藥系統(tǒng) （transdermal drug deli very system,TDDS）又稱為經皮治療系 統(tǒng)（transdermal therapeutic system， TTS）指藥物以一定的速率通過皮膚發(fā) 揮全身作用的一類控釋制劑。 第2頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四二、特點 1、可避免藥物受胃腸道生理因素的影響，以及藥物對胃腸道的刺激，還能避免肝臟的首過效應，減少用藥的個體差異； 2. 給藥后能在較長時間內維持恒定、可控的血藥濃度，減少了給藥次數(shù)； 3. 使用方

2、便，可以隨時去除給藥系統(tǒng)，終止給藥。T T S第3頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四T T S三、發(fā)展中藥的外治法內經1981年東莨菪堿透皮吸收貼劑問世，經皮給藥系統(tǒng)作為新型透皮吸收制劑成為制劑技術的研究熱點。第4頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四四、經皮吸收、作用機制 皮膚的結構與生理 T T S表 皮真 皮主要障礙無吸收吸收很快 皮下組織脂溶性藥物的貯庫 皮膚附屬器 第5頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四T T S皮膚的結構第6頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四四、經皮吸收、作用機制經皮吸收途徑

3、T T S 表皮吸收 主要途徑 皮膚附屬器吸收 對一些離子型藥物及水溶性的大分子重要 第7頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四四、經皮吸收、作用機制 影響經皮吸收的因素 皮膚因素 藥物制劑因素 其他影響因素 藥物在皮膚內的擴散動力學 T T S第8頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四五、促進藥物經皮吸收的方法與技術 藥劑學方法 物理學方法 化學方法（結構改造）T T S經皮吸收促進劑制劑技術 關鍵促進藥物對皮膚的滲透第9頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四 六、經皮給藥制劑的組成及制備1、經皮給藥系統(tǒng)的類型儲庫型與骨架型經皮給藥

4、系統(tǒng)T T S第10頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四六、經皮給藥制劑的組成及制備T T S、基質組成材料均質膜乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）控釋膜材料微孔膜聚丙烯 骨架材料聚硅氧烷、聚乙烯醇、醋酸纖維素、聚氨酯等。壓敏膠常用有聚異丁烯類、丙烯酸酯類、硅橡膠三類。根據藥物性質、在壓敏膠基質中的溶解度、分散系數(shù)及滲透系數(shù)選擇合適的壓敏膠。 背襯材料與保護膜 聚氯乙稀、聚丙烯、鋁箔等，背襯膜多用其復合膜。 第11頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四六、經皮給藥制劑的組成及制備T T S、制備制備工藝過程中涉及涂布、充填、澆鑄、層合、干燥等步驟。涂膜復合工

5、藝充填熱合工藝骨架粘合工藝方法第12頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四六、經皮給藥制劑的組成及制備T T S涂膜復合工藝 是將藥物分散在高分子材料,如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜，加熱烘干，使溶劑揮發(fā)，可進行第二層膜 或多層膜的涂布，蓋上保護膜，即可；也可制成含藥的高分子材料膜，與各層膜黏合而成。第13頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四六、經皮給藥制劑的組成及制備T T S充填熱合工藝 是在定形機械中，在背襯膜和控釋膜之間定量填充藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠黏劑層的保護膜而成。第14頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四

6、六、經皮給藥制劑的組成及制備T T S骨架粘合工藝 是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻成型，經切割，粘帖于背襯膜上，加上保護膜而成。第15頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四六、經皮給藥制劑的組成及制備 T T S凝膠膏劑（巴布劑）、定義凝膠膏劑是指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質混勻后涂布于布上制成的外用制劑。、組成背襯層、膏體層和保護膜。、基質粘合劑、保濕劑、填充劑 第16頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四六、經皮給藥制劑的組成及制備 T T S 黏合劑：是凝膠膏劑產生黏性的主要物質，常用聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮

7、等。 保濕劑：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。 填充劑：用量一般為基質的20%，微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、二氧化肽、氧化鋅等。第17頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四六、經皮給藥制劑的組成及制備（五）、制備T T S、研究內容中藥凝膠膏劑的研究包括基質配方、工藝條件、有效成分的滲透、制劑的藥效學、質量標準等方面。 第18頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四七、經皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究T T S體外實驗實驗裝置皮膚的選擇及處理接受液的選擇 溫度控制體內實驗 分析體液或體外殘留量.測定體液藥物濃度HPLC、GC同位素標記 方法第19頁，共59

8、頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四八、經皮吸收制劑的質量評價1、體外質量評價制劑通則粘性（粘附力、內聚粘力、快粘力）體外釋放度體外經皮滲透實驗 2、 體內質量評價 T T S第20頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四九、中藥經皮給藥制劑研究（一） 1、中藥有效成分TTS的開發(fā) 苦參總堿、青藤堿、青蒿琥酯等藥物成分開發(fā)為透皮貼劑。 例：青藤堿貼片 對青藤堿TTS透皮吸收試驗方法、制劑處方、工藝、經皮滲透行為等進行了相關研究。 T T S第21頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四TDD制法（貼片結構）透皮速率常數(shù)J（g/cm2h）1PVA膜

9、層（藥物貯庫層，含處方量促透劑）外鋪含藥壓敏膠層（含處方量促透劑）253.222僅制備PVA藥物膜，以考察PVA膜中青藤堿的滲透皮膚行為183.223為含藥PVA膜層再外鋪空白壓敏膠84.454僅為含藥壓敏膠層265.02表202 不同結構的青藤堿TTS制劑經皮滲透行為的比較青藤堿貼片第22頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四九、中藥經皮給藥制劑研究（二）2、中藥復方TTS的開發(fā)例：復方骨質增生貼劑T T S第23頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四T T S第24頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四九、中藥經皮給藥制劑研究（三

10、）3、中藥經皮作用與穴位作用 中藥穴位敷貼療法是中醫(yī)學的重要組成部分，臨床觀察提示穴位外敷具有特殊的藥物穴位效應。 T T S 完第25頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四 完 ！第26頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四四、經皮吸收、作用機制(一)T T S 表皮吸收 藥物透過角質層和活性表皮進入真皮，被毛細血管吸收進入體循環(huán)的過程。第27頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四四、經皮吸收、作用機制(一)T T S 表皮吸收 在表皮吸收途徑中，富含類脂的角質層是主要的屏障，由于角質層細胞擴散阻力大，藥物分子主要由細胞間擴散通過角

11、質層。角質層細胞間是類脂雙分子層形成的多層脂質雙分子層，類脂分子的親水部分結合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子與烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性藥物經角質層細胞間的親水區(qū)滲透，非極性藥物經疏水區(qū)滲透。back第28頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四八、經皮吸收制劑的質量評價（一） 1、體外釋放度的測定方法：漿碟法、柱筒法、往復柱筒法。（美國藥典） T T Sgo第29頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四八、經皮吸收制劑的質量評價（二）2、體外釋放度的評價T T S釋放度檢查評判結果試驗次數(shù)樣品量結果評判16全部樣品的釋放量在規(guī)定范圍內為合格，如有樣品在范圍之外

12、，進行第二次試驗。262次試驗共12個樣品的釋放量平均值應在規(guī)定范圍內，沒有一個樣品超出規(guī)定范圍的10為合格，否則進行第三次試驗。3123次共取24個樣品的釋放量平均值應在規(guī)定范圍內，超出范圍10的應不多于2個，且沒有超出范圍20的樣品，即為合格。go第30頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四J 透皮速率Km/r 、Dm 和Ka/m 、Da分別為藥物在控釋膜與儲庫介質之間和壓敏膠與控釋膜之間的分配系數(shù)和擴散系數(shù) T T S八、經皮吸收制劑的質量評價（三）3、藥物的釋放 具限速膜的儲庫型經皮給藥系統(tǒng)的釋放 骨架型經皮給藥系統(tǒng)的釋放 A 每個單位體積的含藥 總量 Cs 、DV

13、 藥物在骨架中 的飽和濃度與擴散系數(shù)T 為釋放時間M 藥物的釋放量back第31頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四八、經皮吸收制劑的質量評價（四） 體內質量評價 體內評價主要是生物利用度的測定，通常是對受試者的血液或尿液進行分析。T T S 尿藥法 血藥法back第32頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四皮膚因素T T S 1、皮膚病變 皮膚病變常伴隨著角質層缺陷，使藥物易于穿透，吸收有所增加。一般潰瘍皮膚對許多藥物的滲透性為正常皮膚的3-5倍。 許多化學試劑能顯著改變皮膚的屏障性質，破壞角質層的結構，可用作滲透促進劑促進藥物的吸收，如二甲基亞砜（

14、DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）等。第33頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四皮膚因素T T S 2、皮膚水化 皮膚的角質層能吸水使皮膚水化，水分含量可從正常值10%25%增加到50%70%，引起角質層細胞彭脹，使結構變的疏松，細胞間隙的含水量增加，皮膚的滲透性變大。 促進皮膚水化的方法：用藥部位覆蓋敷料，或使用具有密封作用的基質（凡士林、脂肪及油等），中醫(yī)外治法中采用熏洗法也可使皮膚濕潤，增加水化作用。第34頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四皮膚因素T T S 3、皮膚溫度 皮膚溫度增加,血管擴張,血流量增加,吸收也增加

15、.皮膚溫度上升10,其穿透性可提高1.43.0倍。 。第35頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四 4、皮膚代謝 酶、微生物能代謝通過皮膚的藥物，使其發(fā)生失活、激活或與組織成分反應。(前體藥物的設計) 5、皮膚部位 不同部位的皮膚滲透性的大小一般為：陰囊耳后腋窩頭皮手臂腿部胸部。T T S皮膚因素第36頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四皮膚因素中藥經皮給藥制劑的用藥部位 非穴位給藥 穴位給藥 T T S第37頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四皮膚因素T T S 6、種屬差異 動物種屬不同，則吸收存在差異，小豬和猴子與人相似。

16、7、其他 年齡、性別不同，則皮膚的結構、生理條件不同，滲透、吸收能力也存在差異。如嬰兒皮膚的滲透性較大，老年人則差。back第38頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四T T S藥物制劑因素藥物因素溶解特性分子量 脂溶性水溶性 大則穿透慢，小好劑型因素 脂溶性水溶性 脂溶性水溶性 軟、硬膏劑霜劑粉水劑-制劑形式乳劑型動物油脂植物油烴類-基質 back第39頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四 應用面積 應用次數(shù) 貼敷、涂抹時間長短T T S其他影響因素back與藥物吸收的量成正比第40頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四體內擴散動

17、力學T T S 被動擴散過程，常用Fick 擴散定律來描述。 J 透皮速率 D 擴散系數(shù) K 分配系數(shù)C 皮膚兩側的濃度差 h 皮膚厚度 Dk/h 稱作滲透系數(shù)P =P C go第41頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四體內擴散動力學T T S皮膚總的擴散阻力RT為每層組織擴散阻力之和.腳注SC、E和D分別是角質層、活性表皮和真皮表皮途徑 附屬器途徑 F為滲透途徑的面積分數(shù)，腳注SC、vt和f分別表示角質層、活性組織與附屬器途徑 back第42頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四藥劑學方法 經皮吸收促進劑 T T S 1、經皮吸收促進劑應具備的條件

18、易鋪展，無藥理作用，無毒、無刺激性及無過敏反應，與皮膚有較好的相容性； 起效快，去除后皮膚能恢復正常的屏障功能； 不引起體內營養(yǎng)物質和水分通過皮膚損失； 理化性質與藥物及基質無配伍禁忌； 無色、無臭。 go第43頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四藥劑學方法2、經皮吸收促進劑的作用機制 破壞高度有序排列的皮膚角質層結構， 增加角質細胞間脂質的流動性； 與角質層細胞蛋白作用，促進皮膚水化； 脫脂，減小皮膚的滲透阻力，增加藥 物、共滲透促進劑、共溶劑分配進入 角質層。T T Sgo第44頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四藥劑學方法3、經皮吸收促進劑種類

19、T T S月桂氮卓酮及其同系物 在制劑中應用廣泛，國外的商品名Azone。 醇類有機溶劑類 酯類（醋酸乙酯） 亞砜類（DMSO、DCMS）有機酸及其酯 常用的有油酸（Oleic acid,OA）吡咯酮類go第45頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四藥劑學方法3、經皮吸收促進劑種類T T S表面活性劑 促滲效果：陰離子型陽離子型非離子型萜類及促進透皮吸收的中藥 多是天然物質，為揮發(fā)油的組分（薄荷醇、冰片） 有研究發(fā)現(xiàn)氮酮和冰片均能明顯促進雷公藤涂膜劑中有效成分的透皮吸收，二者合用還能產生協(xié)同作用。復合促透劑 back第46頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，

20、星期四制 劑 技 術 1、制備脂質體 脂質體是將藥物包封于類脂質雙分子層形成的 薄膜中間制成的超微型球狀載體制劑。T T S 與細胞膜結構相似，與角質層親和力強，易于穿透皮膚角質層，促進藥物的經皮滲透 go第47頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四 制 劑 技 術 2、制備磷脂復合物 將天然活性成分與磷脂在一定條件下復合,得到天然活性成分磷脂復合物,具有較強的親脂性,試驗證實,藥理作用更強。 3、其它 環(huán)糊精包合、制備微乳等方法。T T Sback第48頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四 物理學方法 1、離子導入概念離子導入（Iontophores

21、is）是通過在皮膚上應用適當?shù)闹绷麟姸黾铀幬锓肿油高^皮膚進入機體的過程。 機制 電場力的作用 、電滲流作用、電流誘導引起皮膚滲透性增加。組成離子導入儀、電極、藥物貯庫等。影響因素電學因素、藥物因素 應用尤適于難以穿透皮膚的大分子多肽類藥物和離子型藥物的透皮給藥。由半枝蓮、益母草等組成的前列舒合劑離子透皮導入的實驗研究中，結合益母草堿在處方中的作用，提示治療時應考慮使用正離子導入。 T T Sback第49頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四2、電致孔電致孔法（Electroporation）是采用瞬時的高電壓脈沖電場在細胞膜等脂質雙分子層形成暫時的、可逆的親水性孔道而增

22、加細胞及細胞膜的滲透性的過程。 3、超聲導入超聲導入法（Phonophoresis 或Sonophoresis）即超聲波法，是指藥物分子在超聲波的空化等作用下，引起皮膚結構發(fā)生改變而增加藥物透皮或進入軟組織的過程。可用于生物大分子多肽類藥物的導入。物理學方法T T S第50頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四七、經皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究T T S單室擴散池二室擴散池流通擴散池實驗裝置 go第51頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四透皮擴散實驗儀back第52頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四七、經皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究T T S動物皮膚用于經皮滲透研究的動物有小鼠、裸鼠、豚鼠、大鼠、兔、狗、豬、猩猩、猴、蛇等。合成膜纖維素膜、硅橡膠膜、聚氨脂膜等，主要用于研究藥物的理化性質、介質的PH值、藥物與輔料的相互作用等對滲透的影響1、皮膚的選擇第53頁，共59頁，2022年，5月20日，16點54分，星期四七、經皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究T T S組織工程化皮膚以人表皮細胞或成纖細胞