幽門螺桿菌治療失敗原因分析及防治對策課件

1、幽門螺桿菌治療失敗原因分析及防治對策三門縣人民醫(yī)院 黎宏章一、幽門螺桿菌基本知識Hp致病因子及其致病作用： 與Hp定植有關(guān)的致病因子 以損傷胃粘膜為主的致病因子 炎癥和免疫損傷有關(guān)的致病因子 其他致病因子。（一） Hp定植有關(guān)的致病因子1.鞭毛：Hp一端有46根單極帶鞘鞭毛,這是Hp特殊 的動力裝置, Hp的動力對于其定植是必需 的。 2.尿素酶：其產(chǎn)生的“氨云”圍繞在Hp的周圍,使細(xì)菌 周圍呈中性環(huán)境,保護(hù)Hp免遭胃酸侵襲。 3.本身的粘附特性：能通過改變上皮細(xì)胞的骨架直 接損傷胃粘膜,這可能與Hp粘附到上皮細(xì)胞后 形成的粘附墊座有關(guān),使微絨毛減少或消失。 （二）以損傷胃粘膜為主的致病因子1

2、.空泡毒素(VacA): Hp的VacA基因在所有Hp菌株中均存在。2.細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白質(zhì)(CagA): Hp僅有60%左右菌株有空泡毒素(VacA)表達(dá)。Hp菌株：I型(VacA+，CagA+) 毒力強(qiáng) 型(VacA-，CagA-) 無毒力或 毒力弱（三）與炎癥和免疫損傷有關(guān)的致病因子尿素酶脂多糖細(xì)胞毒素?zé)嵝菘说鞍?Hsp)過氧化氫酶過氧化物歧化酶iceA基因(7)醇脫氫酶：能氧化乙醇為乙醛，乙醛對胃黏膜有直接損傷作 用。 (8)細(xì)胞毒素：有空泡細(xì)胞毒素（VacA，其基因?yàn)関acA）和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA，其基因?yàn)閏agA）兩種。所有的Hp都有vacA基因，只有60%的Hp有cagA基

3、因，但不同變異和亞型可使cagA基因不表達(dá)、或表達(dá)的VacA無活性。VacA：引起細(xì)胞空泡樣變性，是通過作用于胃黏膜細(xì)胞膜 上的H+-K+-ATP酶，使離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能發(fā)生紊 亂，影響離子間的轉(zhuǎn)運(yùn)，破壞細(xì)胞的正常功能而形 成的； VacA對H+-K+-ATP酶的影響會導(dǎo)致泌酸功能的改變； VacA不僅影響細(xì)胞增生，還影響胃黏膜細(xì)胞中生長 因子的調(diào)節(jié)機(jī)制，抑制細(xì)胞的修復(fù)。CagA：確切功能目前尚不清楚。 2細(xì)胞因子： 可誘導(dǎo)出IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-、 IFN、EGF等一系列細(xì)胞因子表達(dá)的上調(diào)。這些細(xì)胞因子 構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的炎癥免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在Hp相關(guān)胃黏膜

4、損害 機(jī)制中發(fā)揮重要作用。3自由基： Hp主要通過對中性粒細(xì)胞的趨化、激活導(dǎo)致呼吸爆發(fā)而產(chǎn)生大量自由基。自由基不僅通過細(xì)胞毒作用導(dǎo)致細(xì)胞損傷，還可通過生長信號的傳導(dǎo)參與上皮細(xì)胞的生長、增生以調(diào)控炎癥的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)自由基還是胃黏膜上皮癌變的啟動因子及促進(jìn)因子，誘發(fā)致癌及致突變作用，還可通過DNA氧化損傷的毒性產(chǎn)物促使腫瘤形成。 二、Hp根除治療失敗的主要原因:（1）Hp菌株本身的因素；（2）宿主因素；（3）環(huán)境因素；（4）其它因素。 在Hp根除失敗的諸多原因中其主要原因是Hp對抗生素產(chǎn)生耐藥性。1Hp耐藥性是導(dǎo)致根除失敗的主要原因： Hp通過其自身染色體的突變，可對多種抗生素產(chǎn)生耐藥，尤其是H

5、p對甲硝唑和克拉霉素耐藥的廣泛流行，是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因，雖然發(fā)現(xiàn)Hp對阿莫西林耐藥率雖然很低，但也呈增加趨勢。在Hp根除治療失敗的病人中還有相當(dāng)多的病人不能用Hp耐藥解釋，而是與其他原因有關(guān)。（一） Hp菌株本身的因素Hp耐藥現(xiàn)狀Hp 對常用抗生素耐藥率逐年上升，其中對甲硝唑的耐藥是導(dǎo)致Hp 根除失敗的重要原因。Megraud 報(bào)道：Hp 對甲硝唑耐藥率在發(fā)展中國家為50%-80%，明顯高于發(fā)達(dá)國家（9%-12%），Hp 對克拉霉素耐藥性也逐漸增加，使含克拉霉素治療方案的療效亦有下降趨勢。北京地區(qū)Hp 對抗生素的耐藥情況甲硝唑從1999 年6.3%，至2005 年上升到79.2%

6、； 克拉霉素從1999 年的10%上升到2005 年的41.9%。上海地區(qū)Hp 的耐藥率也在不斷增加，甲硝唑耐藥在1995 年到1999 年間，從42上升到70，克拉霉素耐藥也從0 上升到10%。我院Hp耐藥情況2Hp球形變： 在對Hp的治療中，我們經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)用抗生素治療過的慢性胃炎病人胃黏膜病理組織中存在大量球形Hp，這種球形變Hp對抗生素不敏感，目前認(rèn)為球變Hp以兩種形式存在：一種是已經(jīng)死亡或變性的Hp，另一種是雖未死亡，但不能培養(yǎng)傳代的非生長活躍期的Hp。在停用抗生素2-4 周或更長時(shí)間后就會恢復(fù)原來的的活性，這種球形Hp不僅是Hp根除失敗的重要原因，而且還具有傳染性。4Hp根除治療效果

7、與Hp定植部位有關(guān)： 通常認(rèn)為存在于細(xì)胞內(nèi)、胃底部、胃竇與胃體交界區(qū)的Hp不容易被根除而導(dǎo)致治療的失敗。在胃竇與胃體交界區(qū)的Hp可能會逃脫抗生素，由于交界區(qū)的組織結(jié)構(gòu)不同于胃竇或者胃體，使得定植于該部位的Hp生物學(xué)行為發(fā)生改變，從而使其對抗生素不敏感。有研究還發(fā)現(xiàn)，在單獨(dú)使用抑酸劑治療時(shí)，定植在胃竇的Hp數(shù)量明顯降低，而胃體的Hp 數(shù)量則明顯升高，若在治療前使用質(zhì)子泵抑制劑后再行根除治療的則會降低Hp根除療效。進(jìn)入黏液細(xì)胞內(nèi)的Hp對抗生素的敏感性降低則更容易導(dǎo)致Hp根除治療的失敗。有研究資料表明進(jìn)入胃黏膜上皮空泡內(nèi)的Hp存活的半衰期約24 小時(shí)，而且還有可能返回到細(xì)胞外重新定植。5Hp定植密度

8、對Hp根除的影響： Hp根除效果與胃內(nèi)Hp定植數(shù)量有關(guān)。由于胃內(nèi)定植Hp的數(shù)量多，這種巨大的細(xì)菌負(fù)荷會產(chǎn)生接種物效應(yīng)，使Hp黏附于胃黏膜細(xì)胞并形成一層對其有保護(hù)作用的生物被膜，而且部分細(xì)菌則會進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，因而Hp不能與抗生素接觸而導(dǎo)致治療失敗。大量的細(xì)菌負(fù)荷還會導(dǎo)致Hp表型耐藥株的產(chǎn)生，這種表型耐藥株為非復(fù)制期的休眠菌群，當(dāng)抗生素治療中斷后這種表型類藥株仍然可以復(fù)蘇。6不同基因型Hp菌株的混合感染： Hp菌株具有廣泛的異質(zhì)性，通常情況下，不同病人總是感染基因型不同的菌株，現(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，同一病人也可感染一株以上的菌株，即存在Hp菌株的混合感染。這種混合感染可以是菌株表型如黏附特異性、

9、對抗生素的耐藥性、空泡毒素的產(chǎn)生等的不同，也可以是基因型的不同。菌株基因型的不同可以是基因型的完全不同，也可以是基因型的輕微差異或僅有某個(gè)基因的不同。運(yùn)用各種先進(jìn)的分子生物學(xué)方法，研究者發(fā)現(xiàn)混合感染不僅存在于胃內(nèi)的不同部位，同一部位也可同時(shí)存在不同菌株的混合感染。在菌株表型的混合感染中，具有特別重要臨床意義的就是細(xì)菌對抗生素的耐藥性。甲硝唑耐藥的混合感染很常見，這也是導(dǎo)致Hp根除失敗的原因之一。（二）宿主因素1Hp 根除與宿主基因型關(guān)系: 細(xì)胞色素P450（CYP）2C19 基因多態(tài)性影響含PPI 治療方案的療效，由于PPI 的代謝主要通過CYP 2C19 途徑，強(qiáng)代謝型者（野生型，wt/wt

10、）PPI清除率高，血藥濃度明顯低于弱代謝者（純合子，mt/mt），所以CYP2C19 的強(qiáng)代謝型也是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因。另外P-糖蛋白(MDR1)的基因多態(tài)性也與含PPI 的治療方案的療效有關(guān)。2Hp根除與胃內(nèi)pH 關(guān)系： 抗生素體外抑菌濃度與體內(nèi)抗菌活性并非完全一致，某些抗生素在酸性環(huán)境下明顯降低其抗菌活性，所以Hp根除治療中通常同時(shí)加用抑酸藥，目前推薦首選的三聯(lián)療法為PPI+兩種抗生素，說明Hp根除效果與胃內(nèi)pH密切相關(guān)。很多抗生素（如阿莫西林和克拉酶素）對Hp的最小抑菌濃度（MIC）都依賴于胃內(nèi)的pH 值，當(dāng)pH降低時(shí)MIC增加，一般體外試驗(yàn)在測定抗生素的MIC 時(shí)要求pH達(dá)

11、到7.0。PPI 加抗生素聯(lián)合治療目的是為了提高胃內(nèi)pH，從而增強(qiáng)抗生素活性。3Hp 根除與不同臨床疾病關(guān)系： 十二指腸潰瘍（DU）患者的Hp 根除率高于非潰瘍性消化不良（NUD）的患者。在法國的一項(xiàng)薈萃分析研究中，對2751 例患者進(jìn)行了分析，其中25.8%的患者根除失敗， DU 患者的Hp 根除失敗率為21.9%明顯低于 NUD 患者的失敗率33.7% ，而藥物敏感試驗(yàn)提示DU 患者對克拉霉素的耐藥率明顯低于NUD 患者，這也是導(dǎo)致NUD 患者Hp 根除率降低的主要原因。5Hp 根除與口腔Hp 感染的關(guān)系： 有研究資料顯示對口腔Hp 檢測證實(shí)口腔多部位存在Hp，以牙斑中居多，并呈一定規(guī)律分

12、布，Hp 主要存在于后牙牙齦下的菌斑中，提示口腔Hp 可能是胃內(nèi)Hp 感染的重要來源?？谇粌?nèi)Hp 與胃內(nèi)Hp 存在一定相關(guān)性，有學(xué)者用PCR 技術(shù)及限制性內(nèi)切酶分析15 例患者的胃黏膜積牙菌斑的Hp，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中13 例顯示口腔和胃兩個(gè)部位的菌株具有相同酶切圖譜，而其中4 例在口腔、胃、十二指腸三處的菌珠酶切圖譜均一樣，還有研究顯示在根除Hp 時(shí)若同時(shí)潔治口腔，則明顯提高Hp 根除率，其研究提示口腔Hp 存在是Hp 根除失敗的原因之一。通常的Hp 根除治療-即全身用藥治療并不能根除口腔Hp或者作用甚微，尤其是牙菌斑微生物具有獨(dú)特的“生物膜”結(jié)構(gòu)，藥物難以達(dá)到而發(fā)揮抗菌作用，所以口腔Hp 感染也

13、是Hp 根除失敗和Hp 復(fù)發(fā)或再感染的重要原因。6Hp 根除與患者依從性： 患者對Hp 根除治療的依從性差也是Hp 根除失敗的重要原因之一。通常病人希望服藥時(shí)間短、品種少、劑量小、無藥物副作用并且藥價(jià)便宜等。但常規(guī)的PPI 三聯(lián)就使相當(dāng)一部分病人因服藥后引起口苦、上腹不適、腹脹等不良反應(yīng)而不愿繼續(xù)服用。有研究表明在采用Maastricht 2-2000 的標(biāo)準(zhǔn)方案治療時(shí)，病人因依從性差而影響到Hp 的根除率。（三） 環(huán)境因素按常規(guī)在Hp 根除治療4 周后對患者檢測Hp以確定其Hp是否根除，但在這4 周中，患者就有可能已經(jīng)復(fù)發(fā)或者再感染，除了上述口腔內(nèi)Hp 感染有關(guān)之外還與環(huán)境因素相關(guān)。中國Hp

14、流行病學(xué)調(diào)查研究提示Hp感染主要與生活環(huán)境及生活習(xí)慣有關(guān)，且存在明顯的人群或家庭的集聚性，提示Hp的重要傳播途徑是人人的傳播，而經(jīng)濟(jì)狀況和衛(wèi)生條件差、文化程度低、居住擁擠以及水源不潔等因素都是Hp感染或者再感染的高危因素。（四）其它因素1不規(guī)范治療是導(dǎo)致Hp 根除失敗的重要原因 ：在Hp 感染治療中還存在一些臨床問題，其中一個(gè)重要的問題是對Hp 的非規(guī)范化治療：包括藥物的選擇、劑量、療程及服藥方法等，不是按照國內(nèi)外對Hp若干問題處理的共識意見進(jìn)行處理，因而容易導(dǎo)致Hp球形變及其耐藥菌株的產(chǎn)生。2治療前病人已經(jīng)服用抑制胃酸的藥物如H2RA 和PPI 等，因而導(dǎo)改Hp 對抗生素不敏感。三、 幽門螺

15、桿菌根除失敗原因防治策略（一）避免幽門螺桿菌耐藥菌株的產(chǎn)生 Hp耐藥菌株的產(chǎn)生是Hp根除失敗的重要原因，因此對Hp陽性的患者，在初次治療時(shí)應(yīng)爭取成功地根治Hp，盡量避免Hp耐藥菌菌株的產(chǎn)生。為了減少Hp繼發(fā)耐藥性，可考慮采取以下措施：1嚴(yán)格掌握Hp根除治療的適應(yīng)證： 哪些人需要治療應(yīng)根據(jù)2008年關(guān)于Hp感染處理若干問題共識意見的要求來進(jìn)行處理。2治療規(guī)范化： 關(guān)于治方案及療程，應(yīng)盡量按照我國Hp感染處理共識意見中推薦的方案及療程進(jìn)行，當(dāng)然也要結(jié)合每一個(gè)病人的具體情進(jìn)行個(gè)體化處理。3聯(lián)合用藥，避免使用單一抗生素治療： 任何單一抗生素都很難達(dá)到根除效果，而且容易使Hp產(chǎn)生耐藥性?？股嘏c鉍制劑或

16、PPI 聯(lián)合應(yīng)用不僅能減少Hp耐藥菌株的產(chǎn)生，而且還能增加抗生素的活性以及增大抗生素在胃內(nèi)的藥物濃度，尤其對受胃酸影響的藥如阿莫西林和克拉霉素等與PPI 聯(lián)用比與鉍劑聯(lián)用更有效。4如有條件在治療前做藥物敏感試驗(yàn)： 這不僅能指導(dǎo)對抗生素的選擇，而且能減少Hp 耐藥菌株的產(chǎn)生。（二）尋找根治幽門螺桿菌的新藥和新方法1鉍制劑在Hp 耐藥株中的作用： 對耐藥Hp菌株的體外MIC 研究結(jié)果表明：對甲硝唑或克拉霉素耐藥的Hp菌株，當(dāng)加上鉍劑之后，其MIC 濃度明顯降低, Hp從耐藥變成敏感，其研究結(jié)果不僅證實(shí)了鉍制劑對抗生素敏感的Hp菌株有殺菌作用,而且對甲硝唑和克拉霉素耐藥的Hp菌株也有殺菌作用，同時(shí)也

17、揭示了PPI 三聯(lián)加上鉍制劑組成的四聯(lián)療法可以作為一線治療失敗后的補(bǔ)救治療的理論依據(jù)。由于鉍劑顆粒能在Hp細(xì)胞壁周圍聚集并形成較高濃度，所以鉍劑對降低Hp負(fù)荷量有效，因而在Hp治療失敗時(shí)PPI 三聯(lián)+鉍劑的四聯(lián)療法可以作為首選的補(bǔ)救治療方案。2中醫(yī)中藥在Hp 感染治療中的作用： 近年來有研究表明某些中藥如三七、大黃、桂枝、元胡、連翹、黨參、黃芩、白芍、烏藥、黃連等有殺抑Hp 的作用。3序貫療法： 序貫療法又叫10d 療法，前5d 為PPI+阿莫西林：后5d 為PPI+克拉霉素+甲硝性/替硝唑，均為2 次/d，國外已有不少這方面研究報(bào)道，國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)甚少，有待進(jìn)一步研究。4個(gè)性化治療：（1）對有Hp表型耐藥者可再次使用相同抗生素治療，但應(yīng) 適當(dāng)拖長抗生素治療時(shí)間，其療程可以10天或14天。（2）為了提高Hp根除率，減少Hp繼發(fā)耐藥，四聯(lián)療法也可以 作為首次治療，有研究表明：四聯(lián)療法的Hp 根除率明