臨床藥理學(xué)總論研究生課件

1、臨床藥理學(xué)Clinical Pharmacology濰坊醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 史立宏臨床藥理學(xué)總論研究生1臨床藥理學(xué)Clinical Pharmacology濰坊醫(yī) 總 論主要內(nèi)容：臨床藥理學(xué)概念、發(fā)展概況、主要研究?jī)?nèi)容和主要職能臨床試驗(yàn)、期的主要內(nèi)容臨床藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要方法人體試驗(yàn)必須遵循的最高宗旨和根本原則臨床藥理學(xué)總論研究生2 總 論主要內(nèi)容：臨床藥理學(xué)總論研究生2clinical pharmacology： 藥理學(xué)的分支，是研究藥物在人體內(nèi)的作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過(guò)程的一門(mén)交叉學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用的規(guī)律等。概念

2、臨床藥理學(xué)總論研究生3clinical pharmacology： 促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)與臨床結(jié)合指導(dǎo)臨床合理用藥推動(dòng)醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展目 標(biāo)臨床藥理學(xué)總論研究生4促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合目 標(biāo)臨床藥理學(xué)總論研究生4主要任務(wù)對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)(TDM)調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；通過(guò)醫(yī)療與會(huì)診，合理使用藥物，改善病人的治療臨床藥理學(xué)總論研究生5主要任務(wù)對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)第1節(jié) 臨床藥理學(xué)發(fā)展概況臨床藥理學(xué)總論研究生6第1節(jié) 臨床藥理學(xué)發(fā)展概況臨床藥理學(xué)總論研究生6臨床藥理學(xué)總論研究生7臨床藥理學(xué)總

3、論研究生7一、國(guó)外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介概 述20世紀(jì)30年代 提出臨床藥理學(xué)概念1947年 美國(guó)首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Cold教授為院士1954年美國(guó)John Hopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理室1972年 瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國(guó)學(xué)者進(jìn)修臨床藥理學(xué)總論研究生8一、國(guó)外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介概 述臨床藥理學(xué)總論研究生819世紀(jì)60-70年代各國(guó)先后成立 臨床藥理學(xué)會(huì)國(guó)際藥理聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué) 的發(fā)展特地建立了臨床藥理專(zhuān)業(yè)組1980年 英國(guó) 第一屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué) 會(huì)議，以后每

4、3年召開(kāi)一次。 機(jī)構(gòu)建設(shè)及國(guó)際會(huì)議臨床藥理學(xué)總論研究生9 機(jī)構(gòu)建設(shè)及國(guó)際會(huì)議臨床藥理學(xué)總論研究生9二、我國(guó)臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介1、建立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年 衛(wèi)生部在北醫(yī)成立臨床藥理研究所1984年 衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來(lái)全國(guó)先后在北京、上海、安徽、江蘇等地籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)臨床藥理學(xué)總論研究生10二、我國(guó)臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介1、建立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)臨床藥理2、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、專(zhuān)著、學(xué)術(shù)交流1982 成立了“中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)”，出版著作臨床藥理學(xué)上、下冊(cè)，徐叔云主編) 臨床藥理學(xué)李家泰主編 臨床藥理學(xué)徐叔云主編 1985年，經(jīng)國(guó)家科委批準(zhǔn)中國(guó)

5、臨床藥理學(xué)雜志創(chuàng)刊。自1979年以來(lái)，先后舉行了7次全國(guó)性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會(huì)。臨床藥理學(xué)總論研究生112、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、專(zhuān)著、學(xué)術(shù)交流1982 成立了“中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥理3、建立藥物臨床研究基地1983年以來(lái)先后組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨床藥理基地。國(guó)家藥物臨床研究基地匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等學(xué)科的專(zhuān)業(yè)人員到臨床藥理的研究中來(lái)，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補(bǔ)充原有的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評(píng)專(zhuān)家?guī)臁ＥR床藥理學(xué)總論研究生123、建立藥物臨床研究基地1983年以來(lái)先后組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨第2節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容 臨床藥理學(xué)總論研

6、究生13第2節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容 臨床藥理學(xué)總論研究生13 研究?jī)?nèi)容藥效學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究毒理學(xué)研究臨床試驗(yàn)藥物相互作用研究臨床藥理學(xué)總論研究生14 研究?jī)?nèi)容藥效學(xué)研究臨床藥理學(xué)總論研究生14一、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究 藥效學(xué)：研究藥物對(duì)人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。 藥物人體臨床藥理學(xué)總論研究生15一、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究 藥效學(xué)：藥 物機(jī) 體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）作用、作用機(jī)理吸收、分布、代謝、排泄臨床藥理學(xué)總論研究生16藥 物機(jī) 體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

7、藥物代謝動(dòng)力學(xué)作用、作用機(jī)理吸收、靶點(diǎn)結(jié)合 藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(yīng)藥理作用(action) 作用機(jī)制(action mechanism) 興奮exicitation抑制inhibition臨床藥理學(xué)總論研究生17靶點(diǎn)藥物機(jī)體生理、效應(yīng)藥理作用(action) 作用機(jī)制興奮藥效學(xué)研究目的確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。臨床藥理學(xué)總論研究生18藥效學(xué)研究目的確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身上能得到最 量反應(yīng)量效曲線ECminEC50Emax效價(jià)效能臨床藥理學(xué)總論研究生19 量反應(yīng)量效曲線ECmi

8、n臨床藥理學(xué)總論研究生19Dose Response Curve臨床藥理學(xué)總論研究生20Dose Response Curve臨床藥理學(xué)總論研究生2lowhigh toxicterminationdurationonsetTherapeutic responseSigns of toxicityNo identifiable responseDrug concentration at blood plasma 時(shí)量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的曲線.time臨床藥理學(xué)總論研究生21lowhigh toxicterminationdurat最高安全濃度最小有效濃度血

9、 藥 濃 度時(shí) 間03691215182124臨床藥理學(xué)總論研究生22最高安全濃度最小有效濃度血 藥 濃 度時(shí) 臨床藥理學(xué)總論研究生23臨床藥理學(xué)總論研究生23臨床藥理學(xué)總論研究生24臨床藥理學(xué)總論研究生24 影響藥物作用的因素 任何實(shí)驗(yàn)研究或臨床研究都是在某種一定的條件(藥物制劑，用藥方案，機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境等)下進(jìn)行的，如果條件改變，則個(gè)體差異就會(huì)更為明顯。在臨床用藥時(shí)必須考慮可能影響藥物作用的各種因素，研究用藥的個(gè)體化(individualization)，才能得到良好效果。能影響藥物作用的主要因素為藥物、機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境條件等。臨床藥理學(xué)總論研究生25 影響藥物作用的因素 臨床藥理學(xué)總論研究

10、生25藥物方面的因素 劑量問(wèn)題 藥物劑型問(wèn)題 制藥工藝問(wèn)題 復(fù)方制劑(成藥)問(wèn)題臨床藥理學(xué)總論研究生26藥物方面的因素 劑量問(wèn)題臨床藥理學(xué)總論研究生26機(jī)體方面的因素 年齡 老年人及兒童期尤應(yīng)注意 性別 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：脂肪組織、血漿蛋白、酶 精神因素：安慰劑(placebo)，設(shè)置對(duì)照組、采 用單盲法或雙盲法等 疾病因素 遺傳因素、種族差異與種屬差異 臨床藥理學(xué)總論研究生27機(jī)體方面的因素 年齡 老年人及兒童期尤應(yīng)注意臨床藥理學(xué)環(huán)境條件方面的因素 給藥途徑 給藥時(shí)間和次數(shù)：戊巴比妥190mg/Kg，14點(diǎn)給藥大鼠全部死亡，23凌晨1點(diǎn)給藥則全部存活。 反復(fù)用藥：耐受性、依賴(lài)性 聯(lián)合用藥和藥物的相互

11、作用 ：協(xié)同、拮抗 吸煙、嗜酒與環(huán)境污染問(wèn)題：影響代謝酶臨床藥理學(xué)總論研究生28環(huán)境條件方面的因素 給藥途徑臨床藥理學(xué)總論研究生28 藥物的相互作用非常復(fù)雜，既有利，也可能造成損害。不同病人因個(gè)體差異對(duì)藥物作用的敏感性也不同，這就使情況更為復(fù)雜。因此，用藥方案要強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，堅(jiān)持“可用可不用的藥物盡量不用”的原則，最少的藥物達(dá)到預(yù)期的目的。這里所說(shuō)的“少用藥”并非考慮節(jié)約或經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，主要的是要盡量減少藥物對(duì)機(jī)體功能的不必要的干預(yù)和影響。臨床藥理學(xué)總論研究生29 藥物的相互作用非常復(fù)雜，既有利，也可能造成損害。不同二、藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究 藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics) 研究藥物在正

12、常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。 機(jī)體藥物 體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律臨床藥理學(xué)總論研究生30二、藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究 藥動(dòng)學(xué)(pharma臨床藥理學(xué)總論研究生31臨床藥理學(xué)總論研究生31 吸 收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過(guò)程。通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。臨床藥理學(xué)總論研究生32 吸 收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過(guò)程。臨床藥理學(xué)總論transmembrane transportation of drugs脂質(zhì)雙分子層臨床藥理學(xué)總論研究生33transmemb

13、rane transportation o靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入舌下直腸 肌注皮下口服皮膚 臨床藥理學(xué)總論研究生34靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程臨床藥理學(xué)總論研究生34影響藥物吸收的因素1胃腸道pH值：分子型藥物比離子型藥物易于吸收2胃排空速率：胃排空速率主要受內(nèi)容物影響3首關(guān)效應(yīng)臨床藥理學(xué)總論研究生35影響藥物吸收的因素1胃腸道pH值：分子型藥物比離子型藥物易首關(guān)效應(yīng)（First Pass Effect） 藥物在通過(guò)腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過(guò)滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。臨床藥理學(xué)總論研究生36首關(guān)效應(yīng)（First Pass Effect） 首過(guò)效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K1

14、2K21隔室1（中央室）隔室2（肝門(mén)脈）K10K20iv/impo/ip K21K20, 藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng) K20K21, 藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0 K21K20, 藥物生物利用度在100與0之間臨床藥理學(xué)總論研究生37首過(guò)效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1隔室2K10K20iv生物利用度(bioavailability)用藥代動(dòng)力學(xué)原理來(lái)研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評(píng)價(jià)一種制劑有效性的常用指標(biāo)。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對(duì)藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。 臨床藥理學(xué)總論研究生38生物利用度(bioavailability)用藥代

15、動(dòng)力學(xué)原理生物利用度分類(lèi)： 絕對(duì)生物利用度： 被試口服制劑與其靜脈注射劑的曲線下 面積之比 相對(duì)生物利用度： 被試藥制劑與其參比制劑口服后的曲線 下面積之比臨床藥理學(xué)總論研究生39生物利用度分類(lèi)：臨床藥理學(xué)總論研究生39TimeBlood Drug ConcentrationArea 1Area 2CmaxCavg臨床藥理學(xué)總論研究生40TimeBlood Drug ConcentrationAr 分 布 藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱(chēng)為分布。藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系 臨床藥理學(xué)總論研究生41 分 布 藥物吸收進(jìn)入循

16、環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤(pán)屏障臨床藥理學(xué)總論研究生42血漿蛋白結(jié)合率臨床藥理學(xué)總論研究生42血漿蛋白結(jié)合率以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。注意：1.對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增2.兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。臨床藥理學(xué)總論研究生43血漿蛋白結(jié)合率以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示臨床藥理學(xué)總論藥物向組織分布及蓄積藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬于被動(dòng)擴(kuò)散一般認(rèn)為分子量

17、在200800之間的藥物容易透過(guò)血管微孔。某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。臨床藥理學(xué)總論研究生44藥物向組織分布及蓄積藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬 代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這也稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無(wú)活性物質(zhì)；可能從無(wú)藥理活性的物質(zhì)變?yōu)橛谢钚缘拇x物；有時(shí)生成不同活性的代謝物；甚至有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)。代謝過(guò)程并不等于解毒過(guò)程！臨床藥理學(xué)總論研究生45 代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這也稱(chēng)為藥物的代謝影響因素 a年齡 b遺傳差異 c病理狀態(tài) d藥物誘

18、導(dǎo)和抑制臨床藥理學(xué)總論研究生46藥物的代謝影響因素 a年齡 臨床藥理學(xué)總論研究生46 排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排 泄器官排出體外的過(guò)程稱(chēng)為排泄。途徑：藥物可通過(guò)腎、肺、膽囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。臨床藥理學(xué)總論研究生47 排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排 泄三、毒理學(xué)(toxicology)研究 定義：在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過(guò)程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。臨床藥理學(xué)總論研究生48三、毒理學(xué)(toxicology)研究 定義：在研究藥物

19、療效四、臨床試驗(yàn)(clinical trial) 評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過(guò)臨床試驗(yàn)做出最后判斷 我國(guó)1999年5月1日實(shí)施藥品審批辦法將我國(guó)新藥的臨床試驗(yàn)分為四期臨床藥理學(xué)總論研究生49四、臨床試驗(yàn)(clinical trial) 評(píng)價(jià)新藥的療效期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性做出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量；臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)總論研究生50期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn) 隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一

20、步評(píng)價(jià)有效性、安全性；期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測(cè) 在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見(jiàn)不良反應(yīng))。臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)總論研究生51期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)總論研究臨床藥理學(xué)總論研究生52臨床藥理學(xué)總論研究生52臨床藥理學(xué)總論研究生53臨床藥理學(xué)總論研究生53合成篩選The Long Road to a New MedicineI期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究設(shè)計(jì)申請(qǐng)證書(shū)上市100001臨床藥理學(xué)總論研究生54合成篩選The Long Road to a New Med 新藥（化合物）的開(kāi)發(fā)過(guò)程產(chǎn) 品

21、 監(jiān) 督臨 床 試 驗(yàn)（人 體）臨 床 前試 驗(yàn)（動(dòng) 物）合 成 檢 驗(yàn) 與 篩 選研 究 階 段 產(chǎn)品介紹注冊(cè)年12-55-1010-20 化合物10，000 - 30，000化合物11211109876543210Source：PMA 期 期 期 期臨床藥理學(xué)總論研究生55 新藥（化合物）的開(kāi)發(fā)過(guò)程產(chǎn) 品 監(jiān) 督臨 床 試 驗(yàn)臨 床 五、藥物相互作用研究 drug interaction：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。包括：藥物作用的增強(qiáng)或減弱，作用時(shí)間延長(zhǎng)或縮短有益的治療或有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的

22、不良反應(yīng)。臨床藥理學(xué)總論研究生56 五、藥物相互作用研究 drug interaction：指強(qiáng)力結(jié)合藥 被置換藥 結(jié)果 長(zhǎng)效磺胺藥、水楊酸類(lèi)、香豆素類(lèi) 磺酰脲類(lèi) 血糖過(guò)低保泰松、水楊酸類(lèi)香豆素類(lèi) 凝血時(shí)間延長(zhǎng)、出血 乙胺嘧啶奎寧 奎寧毒性增強(qiáng)速效磺胺類(lèi)、水楊酸類(lèi) 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增強(qiáng) 臨床上常見(jiàn)藥物相互作用影響血漿蛋白結(jié)合臨床藥理學(xué)總論研究生57強(qiáng)力結(jié)合藥 被置換藥 結(jié)果 長(zhǎng)效磺胺藥、水楊酸類(lèi)、 磺酰脲類(lèi)影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運(yùn)動(dòng)復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機(jī)制結(jié)果Drug BDrug ADrug B + Drug A臨床藥理學(xué)總論研究生58影響藥物吸收的相互作

23、用pH較快或較慢吸收機(jī)制結(jié)果Drug B聯(lián)合用藥數(shù) (種)不良反應(yīng)發(fā)生率 (%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類(lèi)數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率臨床藥理學(xué)總論研究生59聯(lián)合用藥數(shù) (種)不良反應(yīng)發(fā)生率 (%)2-546-1010第3節(jié) 臨床藥理學(xué)的職能 臨床藥理學(xué)總論研究生60第3節(jié) 臨床藥理學(xué)的職能 臨床藥理學(xué)總論研究生職能 ：新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)監(jiān)察承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開(kāi)展臨床藥理服務(wù)臨床藥理學(xué)總論研究生61職能 ：臨床藥理學(xué)總論研究生611、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)歷史發(fā)展：20世紀(jì)80年代以來(lái)，西方發(fā)達(dá)國(guó)家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理

24、規(guī)范”(good clinical practice，GCP)1991年以來(lái)，美國(guó)、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國(guó)規(guī)范問(wèn)題，每隔2年舉行一次國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議1993年WHO公布藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范臨床藥理學(xué)總論研究生621、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)歷史發(fā)展：臨床藥理學(xué)總論研究生62我國(guó)1992年開(kāi)始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行1999年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織專(zhuān)家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。臨床藥理學(xué)總論研究生63我國(guó)1992年開(kāi)始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi) 新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是- 臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)藥品注冊(cè)管理審評(píng)辦法將新藥臨床試驗(yàn)分為、和期必須獲國(guó)家藥

25、品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求 注意：最基本的要求是安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。臨床藥理學(xué)總論研究生64 新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是- Apply to all phases臨床藥理學(xué)總論研究生65Apply to all phases臨床藥理學(xué)總論研究生6臨床藥理學(xué)總論研究生66臨床藥理學(xué)總論研究生662、市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則藥物

26、再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國(guó)家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)臨床藥理學(xué)總論研究生672、市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)工作分類(lèi)：根據(jù)上市藥物已存在的問(wèn)題，設(shè)計(jì)臨床研究方案進(jìn)行對(duì)比研究進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)臨床藥理學(xué)總論研究生68市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)工作分類(lèi)：根據(jù)上市藥物已存在的問(wèn)題，設(shè)計(jì)臨床3、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識(shí)。由于新藥臨床前各種因素的制約，對(duì)其ADRs譜的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過(guò)藥物的上市后監(jiān)察，完成

27、對(duì)一個(gè)新藥的全面評(píng)價(jià) 臨床藥理學(xué)總論研究生693、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代 西方國(guó)家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國(guó)、美國(guó)等西方國(guó)家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國(guó)際網(wǎng)絡(luò)，WHO囯際藥物監(jiān)察合作中心，該中心不僅收集各成員國(guó)的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。臨床藥理學(xué)總論研究生70藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代 西方國(guó)家發(fā)生沙利 近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件 年代 藥 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人

28、（美） 1937 磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女?huà)?00多例生殖器官男性化（美） 19541956 有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法) 19591961 反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生200010000人，（德、西歐） 19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬(wàn)余例的亞急性髓鞘-視神經(jīng)病變 (日本) 其他 甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，阿司匹林(應(yīng)用 39-50)確證可致胃出血，氯霉毒應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。 臨床藥理學(xué)總論研究生71 近六十年發(fā)生的藥物毒性我國(guó)自19

29、89年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)1997年10月正式加入WHO囯際藥物監(jiān)察合作中心，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國(guó)際義務(wù)臨床藥理學(xué)總論研究生72我國(guó)自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物4、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作我國(guó)的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學(xué)專(zhuān)業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國(guó)社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。臨床藥理學(xué)總論研究生734、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作我國(guó)的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)必須采取積極措施：建立完善臨床藥理學(xué)專(zhuān)業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士的培養(yǎng)體系在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理

30、學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論與研究方法必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)臨床藥理學(xué)總論研究生74必須采取積極措施：建立完善臨床藥理學(xué)專(zhuān)業(yè)人才學(xué)士、碩士、博5、開(kāi)展臨床藥理服務(wù) 承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù) 開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計(jì)劃臨床藥理會(huì)診，指導(dǎo)臨床合理用藥臨床藥理學(xué)總論研究生755、開(kāi)展臨床藥理服務(wù) 承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)臨床藥理學(xué)總第4節(jié) 新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)臨床藥理學(xué)總論研究生76第4節(jié) 新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)臨床藥理學(xué)總論研究生76概 念：新藥指未曾在我國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管

31、理。 臨床藥理學(xué)總論研究生77概 念：臨床藥理學(xué)總論研究生77臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段只有通過(guò)臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否安全有效發(fā)現(xiàn)新藥或老藥新用途和某些罕見(jiàn)不良反應(yīng)是藥政管理部門(mén)批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)臨床藥理學(xué)總論研究生78臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段只有通過(guò)臨床藥理研究階我國(guó)的新藥臨床試驗(yàn)分四期：期臨床試驗(yàn) 是在人體進(jìn)行新藥研究的起始期，主要目的是研究人對(duì)新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，提出新藥安全有效的給藥方案。 期臨床試驗(yàn) 為隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對(duì)該

32、藥的有效性安全性作出初步評(píng)價(jià)。臨床藥理學(xué)總論研究生79我國(guó)的新藥臨床試驗(yàn)分四期：期臨床試驗(yàn) 是在人體進(jìn)行新藥研期臨床試驗(yàn) 是期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。要求在期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。 多中心臨床試驗(yàn)單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個(gè)。每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對(duì)此階段的各項(xiàng)要求與期基本相似，但一般不要求雙盲法。臨床藥理學(xué)總論研究生80期臨床試驗(yàn) 是期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行期臨床試驗(yàn) (上市后監(jiān)察)postmarketing surveillance 進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥

33、上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對(duì)新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值做出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。 臨床藥理學(xué)總論研究生81期臨床試驗(yàn) (上市后監(jiān)察)臨床藥理學(xué)總論研究生81期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：擴(kuò)大臨床試驗(yàn)特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：針對(duì)特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察臨床藥理學(xué)總論研究生82期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：擴(kuò)大臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)總論研究生反應(yīng)停-海豹兒臨床藥理學(xué)總論研究生83反應(yīng)停-海豹兒臨

34、床藥理學(xué)總論研究生83 志愿書(shū)簽署 合格的研究人員 道德委員會(huì)批準(zhǔn) 臨床問(wèn)題 統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì) 有效解決 按計(jì)劃草案執(zhí)行 藥物質(zhì)量檢驗(yàn)證明 不良反應(yīng)報(bào)告 質(zhì)量保證 資料收集與核實(shí) 準(zhǔn)確的總結(jié) 可靠的統(tǒng)計(jì)分析 研 究 草 案開(kāi) 發(fā) 計(jì) 劃上市銷(xiāo)售申請(qǐng)?jiān)?驗(yàn) 監(jiān) 督- 期試驗(yàn)記錄準(zhǔn)確研究報(bào)告書(shū)研 究 草 案開(kāi) 發(fā) 計(jì) 劃臨床藥理學(xué)總論研究生84 研 究 草 案開(kāi) 發(fā) 計(jì) 劃上市第5節(jié) 臨床試驗(yàn)方法學(xué)臨床藥理學(xué)總論研究生85第5節(jié) 臨床試驗(yàn)方法學(xué)臨床藥理學(xué)總論研究生85臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三種因素：疾病本身的變異性；同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；病人和研究者的偏因，即主觀性。 因此，臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中也

35、必須遵循Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照”三項(xiàng)基本原則。臨床藥理學(xué)總論研究生86臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三種因素：臨床藥理學(xué)總論研究生861.對(duì)照 設(shè)置對(duì)照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對(duì)照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。臨床藥理學(xué)總論研究生871.對(duì)照 設(shè)置對(duì)照是為受試新藥提供可以比較的參比值。臨床藥理對(duì)照的必要性-沒(méi)有比較就沒(méi)有鑒別疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？臨床藥理學(xué)總論研究生88對(duì)照的必要性-沒(méi)有比較就沒(méi)有鑒別疾病的自愈傾向100名隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)

36、 將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)單易行；實(shí)驗(yàn)條件如能?chē)?yán)格控制，基本可排除與藥物作用無(wú)關(guān)的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來(lái)源較為方便。缺點(diǎn)：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗(yàn)規(guī)模大、耗時(shí)久、花費(fèi)大，臨床藥理學(xué)總論研究生89隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn) 將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組交叉對(duì)照試驗(yàn) 同一患者進(jìn)行自身對(duì)照試驗(yàn)，也可在不同患者中進(jìn)行組間交叉對(duì)照試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：易于實(shí)施；可保持試驗(yàn)條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過(guò)交叉可使之得到平衡缺點(diǎn)：受試藥的藥效應(yīng)是顯效迅速者；延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；患者必須對(duì)

37、所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反應(yīng)(如過(guò)敏等)；用藥時(shí)間較長(zhǎng)，病例中途脫落的可能性增加臨床藥理學(xué)總論研究生90交叉對(duì)照試驗(yàn) 同一患者進(jìn)行自身對(duì)照試驗(yàn)，也可在不同患者中進(jìn)行序貫對(duì)照試驗(yàn) 將受試者配對(duì)后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對(duì)試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：例數(shù)最少，耗時(shí)最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)；可以盡快判別出無(wú)療效或療效差的藥物并中止試驗(yàn)缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；兩藥療效差別較大者較適用臨床藥理學(xué)總論研究生91序貫對(duì)照試驗(yàn) 將受試者配對(duì)后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對(duì)2.隨機(jī) 目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀意志或

38、客觀條件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對(duì)隨機(jī)并非能滿(mǎn)足設(shè)計(jì)需要 臨床藥理學(xué)總論研究生922.隨機(jī) 目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀意志或感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解 隨 機(jī)服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：設(shè)計(jì)：結(jié)論：臨床藥理學(xué)總論研究生93感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解單純隨機(jī)抽樣 最簡(jiǎn)便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。臨床藥理學(xué)總論研究生94單純隨機(jī)抽樣 最簡(jiǎn)便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。臨床藥理學(xué)總均衡隨機(jī) 又稱(chēng)分層隨機(jī)其原則是先將易控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對(duì)那些難控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影