臨床藥理學(xué)緒論,藥理學(xué)課件

1、臨床藥理學(xué) Clinical Pharmacology北京市石景山醫(yī)院臨床藥理學(xué)教研室李光輝第一章 緒論臨床藥理學(xué)定義 臨床藥理學(xué)（clinica1 pharmacology）是以人體為對(duì)象，研究藥物與機(jī)體（包括人體和病原體）相互作用規(guī)律的學(xué)科。這種相互作用包括藥物對(duì)機(jī)體的作用和機(jī)體對(duì)藥物的作用。臨床藥理學(xué)既是藥理學(xué)的一個(gè)分支，也是臨床醫(yī)學(xué)的一個(gè)分支。臨床藥理學(xué)涉及到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的研究領(lǐng)域，是一門具有廣泛學(xué)科交叉特點(diǎn)的橋梁學(xué)科。醫(yī)藥古人的智慧醫(yī) 外框是方，懂醫(yī)第一要懂醫(yī)理，醫(yī)理要方正。矢是箭，指針灸。殳shu，也是一種武器，用藥如用兵，有人認(rèn)為是手在水下摸東西，代表按摩。 “酉”字

2、，酒，醪lao糟，是古代最原始的藥。 藥藥字,上面是草,下面是音樂的樂,藥主和諧.中藥方子講究和諧,就是講究配伍。合理用藥。國(guó)外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介 20世紀(jì)30年代 提出臨床藥理學(xué)概念 1947年 美國(guó)首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Cold教授為院士 1954年 John Hopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理室 1972年 瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國(guó)學(xué)者進(jìn)修國(guó)外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介機(jī)構(gòu)建設(shè)及國(guó)際會(huì)議1967年 意大利于在歐洲第一個(gè)成立了全國(guó)臨床藥理學(xué)會(huì)1971年 美國(guó)也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)國(guó)際藥理聯(lián)合會(huì)(IU

3、PHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組1980年 在英國(guó)倫敦召開了第一屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1983年和1986年分別在美國(guó)華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議，以后大約3年召開一次國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議我國(guó)臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介1982年 在北京成立了“中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)”1985年 經(jīng)國(guó)家科委批準(zhǔn)中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志創(chuàng)刊衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國(guó)研究力量較強(qiáng)、人員素質(zhì)較高、技術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機(jī)構(gòu)，組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨床藥理基地。基礎(chǔ)藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)的區(qū)別科別研究對(duì)象研究側(cè)重基礎(chǔ)藥理學(xué)動(dòng)物藥理學(xué)的基本概

4、念和原理，藥效，藥動(dòng)學(xué)基本概念藥物與機(jī)體相互作用的基本原理臨床藥理學(xué)人以基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)研究范圍廣臨床藥效學(xué)，臨床藥動(dòng)學(xué)，新藥臨床試驗(yàn)，臨床療效評(píng)價(jià)，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),藥物相互作用等臨床藥理學(xué)的任務(wù)臨床藥理學(xué)的研究為臨床合理用藥提供依據(jù)，是藥物治療學(xué)的基礎(chǔ)；從新藥研究的角度看，臨床藥理學(xué)也是新藥研究的最后階段，針對(duì)新藥在人體的療效、體內(nèi)過程及安全性等作出評(píng)價(jià)，制定給藥方案，為藥物的生產(chǎn)、管理以及指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。臨床藥理學(xué)的主要內(nèi)容臨床藥效學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué)藥物不良反應(yīng)臨床藥物試驗(yàn)藥物相互作用研究臨床藥理學(xué)的主要內(nèi)容臨床藥效學(xué)（pharmacodynamics）藥物對(duì)機(jī)體生理、生化

5、機(jī)能引起的變化或效應(yīng)及 其原理或機(jī)制 藥物 機(jī)體臨床藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics) 藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的 規(guī)律機(jī)體 藥物臨床藥理學(xué)的主要內(nèi)容藥物不良反應(yīng) Adverse Drug Reactions(ADRS) 合格的藥品在正常的用法、用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。 危害反應(yīng)停、聾啞兒、四環(huán)素牙據(jù)衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推算，中國(guó)每年因藥物不良反應(yīng)住院的病人達(dá)萬，在住院病人中，每年約有萬人死于藥物不良反應(yīng)，藥源性疾病的死亡人數(shù)竟是主要傳染病死亡人數(shù)的倍，且有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。 美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所IOM2006年7月公布研究報(bào)告稱,全美每年共有近150萬人

6、深受ADRS之害,由此造成的額外花費(fèi)高達(dá)35億美元。 臨床藥理學(xué)的主要內(nèi)容藥物相互作用研究武俠小說中的蒙汗藥與解藥 曼陀羅花主要成份為莨菪堿、東莨菪堿及少量阿托品，而起麻醉作用的主要成份是東莨菪堿。由于它的主要作用是可使肌肉松弛，汗腺分泌受抑制，所以古人將此藥取名為“蒙汗藥”是極為確切的。臨床藥理學(xué)的主要內(nèi)容臨床藥物試驗(yàn)藥品管理法明確規(guī)定，新藥必須經(jīng)過臨床試驗(yàn)或臨床驗(yàn)證。藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范Good Clinical Practice GCP臨床藥理學(xué)與藥物治療學(xué)藥物治療學(xué)( Pharmacotherapeutics) 側(cè)重于研究藥物的應(yīng)用問題，著重研究在疾病防治中選擇藥物和用藥方法以及制

7、定藥物治療方案等實(shí)際問題。藥物治療過程(Drug therapy)藥物治療是臨床治療疾病的基本手段,是指應(yīng)用藥物對(duì)疾病進(jìn)行的治療。藥物治療過程包括從選擇藥物，確定劑量、劑型和給藥途徑開始，直至糾正疾病狀態(tài)的全過程。藥物治療過程該過程可以分解為：藥劑學(xué)階段藥代動(dòng)力學(xué)階段藥效動(dòng)力學(xué)階段藥物治療學(xué)階段近年來問世的控釋系統(tǒng)（controlled-re1ease system）、靶向釋藥系統(tǒng)(targeting derived system)、透皮給藥系統(tǒng)（transdermal forms）等新劑型具有緩釋、控釋或靶向釋藥等特點(diǎn)，使藥物吸收的規(guī)律發(fā)生明顯改變。治療學(xué)階段 藥物通過藥理作用對(duì)病變部位或疾

8、病的病理生理過程產(chǎn)生影響，從而產(chǎn)生治療作用。新藥的分類化學(xué)藥品新藥分為五類GCP原則GCP：Good Clinical Practice藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范GCP的核心概念藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定方案設(shè)計(jì)組織實(shí)施監(jiān)查，稽查記錄，分析總結(jié)和報(bào)告GCP的目的保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全試驗(yàn)資料完整，準(zhǔn)確，公正，結(jié)果科學(xué)可靠與臨床試驗(yàn)相關(guān)者臨床試驗(yàn)受試者倫理委員會(huì)申辦者研究者藥政管理部門新藥的臨床研究臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)（Phase I clinical trial)II期臨床試驗(yàn)（Phase II clinical trial)III期臨床試驗(yàn)（Phase III

9、clinical trial)IV期臨床試驗(yàn)（Phase IV clinical trial)生物等效性試驗(yàn) 兩種藥品在相同條件下等劑量給藥時(shí)，二者的生物利 用度相同I期臨床試驗(yàn)（Phase I clinical trial) 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是在人體上進(jìn)行新藥研究的起始期，為制定給藥方案提供依據(jù)耐受性 （Tolerance）藥代動(dòng)力學(xué)（ Pharmacokinetics）生物利用度和生物等效性（Bioavailibility & Bioequivalence)II期臨床試驗(yàn)（Phase II clinical trial)隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥有效性，安全性做出初

10、步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量.III期臨床試驗(yàn)（Phase III clinical trial) 擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照的原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性，安全性。IV期臨床試驗(yàn)（Phase IV clinical trial) 新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。 藥品撤市 康泰克 拜斯停各期臨床試驗(yàn)基本要求臨床分期研究?jī)?nèi)容受試者試驗(yàn)例數(shù)與要求內(nèi)涵I耐受性藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度和生物等效性健康人（必要時(shí)用患者）20-30例初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)II多中心臨床試驗(yàn)患者100對(duì)治療作用初步評(píng)價(jià)階段III擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)患者300例治療作

11、用確定階段IV上市后監(jiān)查患者開放試驗(yàn)2000例申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段新藥臨床試驗(yàn)中應(yīng)該注意的幾個(gè)問題1.盲法試驗(yàn)(blind trial tecnique)單盲試驗(yàn) 醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲，患者設(shè)盲，試驗(yàn)藥與對(duì)照藥外觀有區(qū)別雙盲試驗(yàn) 醫(yī)護(hù)人員和患者設(shè)盲，試驗(yàn)藥與對(duì)照藥外觀無區(qū)別2.安慰劑(Placebo) 概念:沒有藥理活性的物質(zhì),常用作臨床對(duì)照組的陰性對(duì)照試驗(yàn). 安慰劑效應(yīng)本來病態(tài)，癥狀應(yīng)有的自然變動(dòng)（包括機(jī)體的自然治愈力和惡化）暗示效果精神作用觀察時(shí)產(chǎn)生的傾向性其他3.四性原則代表性重復(fù)性隨機(jī)性合理性臨床藥理學(xué)與合理用藥合理用藥 rational drug use安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)抗生素

12、濫用與細(xì)菌耐藥性20世紀(jì)40年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物。當(dāng)時(shí)若某人患了肺結(jié)核，那么就意味著此人不久就會(huì)離開人世。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。有人斷言，人類戰(zhàn)勝細(xì)菌的時(shí)代已經(jīng)到來?？股貫E用與細(xì)菌耐藥性細(xì)菌道高一尺，魔高一丈。人與細(xì)菌的較量永遠(yuǎn)處于弱勢(shì)。無論多高級(jí)的抗生素一旦面世，其耐藥菌株旋即產(chǎn)生。人類所能做的只是盡可能的延長(zhǎng)它的使用壽命。2007年世界衛(wèi)生報(bào)告將細(xì)菌耐藥列為威脅人類安全的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題之一?？股貫E用與細(xì)菌耐藥性21世紀(jì)人類將面臨三大病原微生物的威脅:耐多藥結(jié)核菌、艾滋

13、病病毒、醫(yī)院感染的耐藥菌株，其中耐藥菌的發(fā)展速度令人觸目驚心。20世紀(jì)20年代，醫(yī)院感染的主要是鏈球菌。而到了90年代，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、腸球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、真菌等多種耐藥菌。喹諾酮類抗生素進(jìn)入我國(guó)僅僅20多年，耐藥率已經(jīng)達(dá)60%70%。大量耐藥菌的產(chǎn)生，使難治性感染越來越多、治療感染性疾病的費(fèi)用越來越高。 難治性肺結(jié)核引起結(jié)核病的結(jié)核桿菌是一種非常容易發(fā)生變異以致產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌。1944年，鏈霉素開始用于結(jié)核病的治療，很快就產(chǎn)生了耐藥菌株。1948年，氨硫脲投入抗結(jié)核病治療,與對(duì)氨基水楊酸合用，抗癆效果很好。但是沒過多久，結(jié)核菌也對(duì)它們產(chǎn)生了耐藥。1952年異煙肼（商品名：雷米封）投入臨床，3種藥物聯(lián)用，治療效果更好。但僅僅過了3年時(shí)間，到了1955年，人們發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌又產(chǎn)生了耐