他汀預防缺血性卒中1課件

1、他汀類藥物預防缺血性卒中/TIA中國專家建議他汀預防缺血性卒中/TIA的機制和證據(jù) 腦卒中病人腦卒中人數(shù)(1000)0100020003000400050006000700080001990200020102020（年）中國亞洲全球世界衛(wèi)生組織估計數(shù)字腦卒中：不斷增加的人群02040608010012014016019851990199520002005（年）死亡率逐年上升死亡率(/10萬)中國慢性病報告2006心與腦的對話：神經(jīng)科醫(yī)生的尷尬血脂調(diào)控是卒中防治的重要手段腦卒中治療中他汀類藥物使用的混亂與不足血脂與卒中關(guān)系有爭議，缺乏可操作的指南06年7月-9月，經(jīng)過3次專家討論完成建議為什么要

2、建議?膽固醇與卒中是否相關(guān)?建議回答的第一個問題：LDL-C卒中？冠心病既往對于血管病的認識血脂異常腦卒中高血壓病理學機制提示：膽固醇與卒中有相關(guān)性LDL-C在斑塊形成中的作用LDL-C血管腔內(nèi)膜中膜LDL-C被氧化修飾oxLDL-C巨噬細胞單核細胞泡沫細胞淋巴細胞脂質(zhì)核心平滑肌細胞膠原纖維LDL-C在斑塊形成中的作用血管腔內(nèi)膜中膜淋巴細胞免疫反應泡沫細胞死亡破裂脂質(zhì)核心生長脂質(zhì)核心鈣化大脂質(zhì)核心纖維帽血小板聚集富含平滑肌細胞的厚纖維帽穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊特點：薄纖維帽大量巨噬細胞浸潤平滑肌細胞變少大脂質(zhì)核無明顯狹窄A.薄纖維帽B.大脂質(zhì)核心00.51.01.52.02.53.0160(4.1)

3、 160-199 (4.1-5.2) 200-239 (5.2-6.2) 240-279 (6.2-7.2) 280(7.2)血清膽固醇mg/dL (mmol/L)缺血性卒中死亡相對危險350977,M,F/U6y,對多種混雜因素校正后Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910. 膽固醇水平與缺血性卒中相關(guān)缺血性卒中危險比率總膽固醇水平(mmol/L)Int J Epidemiol. 2003;32:563-572亞太地區(qū)29項前瞻性研究薈萃分析 在冠心病人群中，隨著TC水平增高，缺血性卒中的危險也增加 TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒

4、中危險增加254.55.05.56.06.50.81.01.21.4012345=180中國LDL-C水平與缺血性心腦血管病有關(guān)急性缺血性腦卒中急性冠心病急性冠心病和缺血性腦卒中急性出血性腦卒中總心血管事件趙冬，中國人群10年心血管病發(fā)病危險的評估和應用 心臟病學實踐2004-規(guī)范化治療15-25頁危險比率LDL-C水平(mg/dl)他汀預防缺血性卒中/TIA專家建議(一) 血脂異常是缺血性腦卒中/TIA的重要危險因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA風險增加。 膽固醇與卒中的關(guān)系降低膽固醇可以減少卒中/TIA風險嗎?建議回答的第二個問題：LDL-C卒中？非他汀試驗他汀試驗50250

5、-25-5050250-25-50卒中變化（)10203010203040膽固醇變化膽固醇變化降低膽固醇不一定減少卒中的發(fā)生HELSINKILRCOSLOPOSCHUPJOHNCDP2WHOy=4.5+0.12x R2=0.0005y=-15-0.69x R2=0.20LIPIDWOSCOPS4SCAREMIRACLNapole PD et al. European Heart Journal. 2002;23:1908-1921穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊巨噬細胞平滑肌細胞免疫反應脂質(zhì)核心氧化LDL改善內(nèi)皮細胞功能減少血流應激減少血小板聚集抗栓增強纖溶降低LDL-C獲益35-80%降壓減少心梗減少左室附壁

6、血栓他汀他汀類藥物預防卒中的機制他汀預防缺血性卒中/TIA專家建議(二) 現(xiàn)有證據(jù)表明，對有卒中風險的動脈粥樣硬化人群，在低膽固醇膳食治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合他汀類藥物治療，可以通過調(diào)脂及調(diào)脂以外的多種機制顯著降低發(fā)生缺血性卒中/TIA風險。降膽固醇治療與卒中風險降低他汀試驗腦卒中一級預防薈萃分析ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALL TRIALS匯總分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85)試驗1.0他汀更好對照更好1.20.80.60.4

7、0.2Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.26項實驗，包括90,000病人的薈萃分析他汀能夠減少21%卒中危險性他汀類藥物在卒中一級預防中的研究冠心病患者組 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT)高膽固醇血癥患者組 (WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組 (AFCAPS/TEXCAPS)老年患者組 (PROSPER, HPS)高血壓患者組 (ALLHAT, HPS, ASCOT)糖尿病患者組（CARDS, HPS)降壓聯(lián)合降脂治療的里程碑研究Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-

8、1158.ASCOT研究設(shè)計19,342名高血壓患者，年齡40-79歲，伴有3個其它心血管危險因素隨機接受-阻滯劑利尿劑或CCB ACEI10,305名患者，總膽固醇6.5mmol/L(250mg/dl)5168名患者立普妥10mg5137名患者安慰劑主要終點：非致死性心肌梗死和致死性冠心病隨機Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.降壓治療立普妥10mg降脂治療40%冠心病立普妥降膽固醇治療可在降壓治療的基礎(chǔ)上進一步顯著降低冠心病和腦卒中腦卒中16%27%36%Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.阿托

9、伐他汀糖尿病協(xié)作研究Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.阿托伐他汀 10 mg/ 天安慰劑304個主要終點事件6周安慰劑基線期CARDS 研究設(shè)計安慰劑入選患者(n=2838)在英國和愛爾蘭132所研究中心登記注冊2型糖尿病，無心梗和冠心病病史至少一個其它冠心病危險因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6

10、.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75歲21 (1.5%)24 (1.7%)51 (3.6%)83 (5.8%)立普妥*48% (11-69)39 (2.8%)腦卒中31% (-16-59)34 (2.4%)冠脈血管重建36% (9-55)77 (5.5%)急性冠脈事件37% (17-52)p=0.001127 (9.0%)主要終點 危險性比率 危險降低 (CI)安慰劑*事件* N (% 隨機化后病人).2.4.6.811.2立普妥更好 安慰劑更好CARDS:立普妥降低糖尿病卒中風險48%Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al.

11、 Diabet Med. 2002;19:201-211.20,536 名高危患者 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心臟保護研究 (HPS)冠心病7,414糖尿病2,912其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病=6,748中風=3,280辛伐他汀 (10,269)安慰

12、劑(10,267)類型 缺血性卒中290409 出血性卒中5153 未知類型103134嚴重程度 致死性96119 重度4251 中度107155 輕度138189未知6171所有卒中444 (4.3%)585 (5.7%)危險比率(95% CI)他汀更好安慰劑更好25%2P0.000010.60.81.01.21.40.4Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.HPS：辛伐他汀降低卒中的發(fā)生GAIN (德國阿托伐他汀IVUS) 研究131名PCI術(shù)后患者隨機接受阿托伐他?。⑵胀祝?0-80mg/日與常規(guī)

13、治療一年阿托伐他汀組LDL-C降低42%(平均劑量36mg/天），常規(guī)治療組降低16%阿托伐他汀組斑塊體積縮小，而且高回聲指數(shù)增加（提示斑塊密度和纖維組織增加）Schartl M et al, Circulation 2001; 104: 387-392.Peter Libby et al, Am J cadiol 2003; 91 (suppl): 4B-8B.高回聲指數(shù)變化百分比(%) Source: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.阿托伐他汀組常規(guī)治療組0102030405042%10%阿托伐他汀組： LDL-C：15586mg/dL常

14、規(guī)治療組：LDL-C：166140mg/dL阿托伐他汀治療組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風險。GAIN研究顯示：阿托伐他汀能夠穩(wěn)定斑塊，減少斑塊破裂危險Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.LDL-C降低10%，IMT減少0.73%/年LDL-C降低幅度（%）PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII

15、(C)MARS(C)URD(C)IMT變化（%/年）LPD(C)他汀預防缺血性卒中/TIA專家建議(三)有缺血性卒中/TIA危險的人群，如果有血脂異常，應參照中國成人血脂異常防治指南及相關(guān)指南調(diào)控血脂，包括改變生活方式，合理膳食，及使用他汀類等藥物。膽固醇水平正常伴有不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的卒中高危患者，推薦他汀類藥物治療，通過他汀類藥物調(diào)脂外的機制，減少卒中/TIA風險。他汀對卒中的一級預防他汀在缺血性卒中/TIA二級預防中有證據(jù)嗎?建議回答的第四個問題：試驗患者數(shù)(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASC

16、OT-LLA10,3051,0019.7PPP19,7685532.8HPS20,536328015.7*有腦血管病史的患者 來自CARE、LIPID和WOSCOPS的總數(shù)據(jù) 由百分比計算得出TIA：短暫腦缺血發(fā)作； PPP：普伐他汀研究綜合分析TNT：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington

17、RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.既往他汀研究入選患者有腦卒中史者極少Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.HPS:未顯示辛伐他汀40mg預防再發(fā)卒中辛伐他汀安慰劑10.410.3024681012已有腦血管病史n=3280無腦血管病史n=17,256卒中再發(fā)率 (%)再發(fā)事件169再發(fā)事件170*P.05

18、.4.8*3.2發(fā)生事件275發(fā)生事件415積極降膽固醇預防卒中再發(fā)SPARCL 針對新的患者群：有卒中/TIA史但無冠心病1Some patients with prior stroke2Mixed primary and secondary CVD patient populations無卒中病史有卒中史CHD史以前無CHD4S LIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL阿托伐他汀 80 mg/ 天安慰劑540個主要終點事件平均隨訪5年入選患者全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LD

19、L-C100mg/dl并190mg/dlSPARCL：研究設(shè)計4732名患者雙盲階段主要終點致死或非致死腦卒中TIA短暫性腦缺血；CHD冠心?。籐DL-C低密度脂蛋白膽固醇The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395阿托伐他汀安慰劑年齡（年）63.062.5男性60.359.0正在吸煙19.119.3SBP/DBP, mmHg139/82138/81入選時事件 TIA29.931.8 卒中70.068.2 缺血性96.396.7 出血性2.73.0 其它0.90.4高血壓62.461.4糖尿病16.716.9頸動脈狹窄20

20、.921.7注：單位基線特征The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.伴隨*使用的藥物阿托伐他汀安慰劑抗血小板藥物93.6%94.1%抗高血壓藥物*68.7%69.2%他汀類藥物*11.4%25.4% 阿托伐他汀5.1%13.0% 辛伐他汀4.7%11.0*伴隨藥物隨機化時和隨機化后任何時間服用的藥物*ACEI, 二氫吡啶衍生物，受體阻滯劑，血管緊張素II拮抗劑，利尿劑*隨訪期間患者使用的非研究用他汀The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.安慰劑129m

21、g/dl阿托伐他汀73mg/dl治療后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040隨訪期間LDL-C變化1月基線3月6月1年2年3年4年5年6年研究結(jié)束基線LDL-C：133mg/dl1%*治療效果使用COX比率風險模型對地域、入選時的事件、從入選時事件開始的時間、性別和基線年齡均進行了預設(shè)分析調(diào)整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.主要終點：致死或非致死卒中1612840致死或非致死卒中(%)隨機分組后時間（年）0123456安慰劑阿托伐他汀16調(diào)整后HR(95%

22、CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03*治療效果使用COX比率風險模型對地域、入選時的事件、從入選時事件開始的時間、性別和基線年齡均進行了預設(shè)分析調(diào)整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.阿托伐他汀N（）安慰劑N（）HR（95CI）*P值預設(shè)分析主要終點265 (11.2)311 (13.1)0.84(0.71, 0.99)0.03 致死性卒中24 (1.0)41 (1.7)0.57(0.35, 0.95)0.03 非致死卒中274 (10.4)280 (11.8)0.87(0.73, 1.03)0.1

23、1事后分析缺血性卒中218 (9.2)274 (11.6)0.78(0.66, 0.94)0.01出血性卒中55 (2.3)33 (1.4)1.66(1.08, 2.55)0.02致死性出血性卒中17(0.7)18(0.7)*治療效果使用COX比率風險模型對地域、入選時的事件、從入選時事件開始的時間、性別和基線年齡均進行了預設(shè)分析調(diào)整預設(shè)分析和事后分析The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.次要終點：卒中或TIA23隨機分組后時間（年）0123456252015105卒中或TIA(%)0*治療效果使用COX比率風險模型對地

24、域、入選時的事件、從入選時事件開始的時間、性別和基線年齡均進行了預設(shè)分析調(diào)整安慰劑阿托伐他汀調(diào)整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P3倍正常上限51/2319 (2.0)11/2323 (0.4)CPK10倍正常上限2/2319 (0.1)0/2319 (0.0)橫紋肌不良事件 肌痛129/2365 (5.5)141/2366 (6.0) 肌病7/2365 (0.3)7/2366 (0.3) 橫紋肌溶解2/2365 (0.1)3/2366 (0.1)The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.結(jié)論SPA

25、RCL這一獨特的里程碑研究證實，阿托伐他汀80mg/天，顯著降低近期發(fā)生過卒中/TIA而無冠心病史患者的再發(fā)卒中風險。阿托伐他汀80mg/天與安慰劑相比，出血性卒中發(fā)生率略有升高，但總體是獲益的。The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.不同二級預防人群要區(qū)別對待高危人群：冠心病或冠心病等危癥，10年冠心病風險超過20%其LDL-C目標應100mg/dl(2.6mmol/L)極高危人群：10年冠心病風險也超過20%

26、，除冠心病外，同時合并多種危險因素如，糖尿病、持續(xù)吸煙等，或急性冠脈綜合征患者其LDL-C目標應2.6mmol/L(100mg/dL)者，建議他汀類藥物治療，將LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)以下，并定期監(jiān)測血脂水平。對于有確切的大動脈粥樣硬化證據(jù)，或有動脈-動脈栓塞證據(jù)的缺血性卒中/TIA極高?；颊吆桶橛卸喾N危險因素的缺血性卒中/TIA的極高危患者（伴有冠心病/糖尿病/不能戒斷吸煙/代謝綜合征之一者），均推薦強化他汀治療，應將LDL-C降至2.1mmol/L(80mg/dL)以下，或LDL-C降低幅度在40%以上，并定期監(jiān)測血脂水平。他汀對卒中的二級預防他汀應用的具體臨床

27、問題他汀的劑量選擇他汀的用藥時機他汀的治療療程不同他汀，作用不盡相同現(xiàn)有他汀降LDL-C 30-40%所需劑量(標準劑量)從標準劑量起，劑量每增加一倍，LDL-C 水平降低約6%NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39劑量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀10mg37%20mg35%40mg37%37%80mg33%33%現(xiàn)有他汀降LDL-C幅度40%所需劑量(強化劑量) Law MR. BMJ 2003:326;1-7164項臨床試驗中他汀類藥物降脂療效對比，治療組24,000人，安慰劑組14,000人劑量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他

28、汀10mg20mg43%40mg49%80mg55%42%45%美國前瞻性研究：針對首次缺血性卒中患者發(fā)病即給予降脂治療650例患者，57例（8.8%）給予降脂治療其中90.9%使用他汀類藥物結(jié)果：降脂治療組住院期間臨床惡化的比例明顯低于對照組90天死亡率低于對照組Mitchell S.V. Elkind, Alexander C. Flint, Robert R. Sciacca et al.Lipid-lowering agent use at ischemic stroke onset is associated with decreased mortality. Neurology 2

29、005;65:253-258他汀用藥時機：The sooner, the better提示降脂治療特別是他汀類藥物對急性IS有保護作用，改善急性缺血性卒中的預后急性期使用他汀的證據(jù)多項研究表明：他汀可以改善急性期卒中患者臨床預后436例IS分析，22%入院時服用他汀，轉(zhuǎn)歸優(yōu)于對照組前瞻性研究，167例發(fā)病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3個月后轉(zhuǎn)歸優(yōu)于對照組回顧性研究，比較卒中前服用(129)，卒中后4w內(nèi)服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能預后，卒中前服用他汀組有顯著改善預后的趨勢，而卒中后服用組顯著優(yōu)于未用藥組852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中發(fā)病4周內(nèi)使用

30、他汀，卒中后使用他汀組的預后優(yōu)于卒中后未使用他汀組；卒中后4周內(nèi)使用他汀可以改善急性卒中90天預后SPARCL研究：入選卒中/TIA患者6個月，支持缺血性卒中/TIA后盡早使用他汀的觀點Yoon SS, et al. BMC Medicine.2004,2:4. Meritxell Gomis, et al. Storke.2004;35:1117-1123.Moonis M, et al. Stroke. 2005;36:1298-1300.急性期使用他汀不僅改善預后，而且提高治療依從性提高他汀類藥物治療的依從性，是提高卒中一級預防和二級預防質(zhì)量的關(guān)鍵研究表明，患者入院即開始他汀治療可以，顯

31、著提高出院后6個月他汀服用依從性3倍之多入院即開始他汀治療，是縮小指南與實踐之間差距的有效手段In Hospital Initiation of Lipid-Lowering Therapy After Coronary Intervention as a Predictor of Long-term Unilization. Herbert D. Aronowk Gian M. Novaro, Michael S. Lauer. Et al. Arch Intern Med,2003;163:2576-2582長期強化降脂給病人帶來更大的獲益58項他汀臨床試驗：治療組n76,359；安慰劑組

32、n71,962Law MR. BMJ, 2003;326:1423缺血性卒中/TIA患者應根據(jù)基線LDL-C水平和目標值，建議早期選用合適的他汀種類和劑量治療。有研究證據(jù)支持對于缺血性卒中/TIA的患者，建議長期持續(xù)他汀類藥物治療。在兼顧安全性的基礎(chǔ)上，使LDL-C水平長期控制在目標值內(nèi)，能夠更有效地減少卒中/TIA的風險。 他汀預防缺血性卒中/TIA專家建議(五)他汀的使用劑量、時機和療程他汀安全性我們擔心什么?他汀治療與腦出血他汀治療與肝、肌肉損害Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909

33、.他汀更好 安慰劑更好 *他汀 vs 常規(guī)治療試驗危險比率 (95% Cl) HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有腦出血 (95% Cl)HR 0.90 (0.65-1.22), P=.151.00.50.20.053.010.0META分析：90,000人群的他汀研究沒有增加腦出血薈萃分析：他汀治療不會增加腦出血流行病學：只有舒張壓高，膽固醇極低的病人顱內(nèi)出血風險增加膽固醇水平(mg/dL)卒中發(fā)生率（1/10,000)Iso H, et al. N Engl J Med 1989;320:904DBP90mmHgDBP90mmHgDBP3倍正常上限的人數(shù)110肝功能衰竭人數(shù)0.1 - 0.5他汀治療的肝臟毒性 結(jié)論：肝功能衰竭的發(fā)生率，使用他汀者與普通人群相似在已上市的他汀中，嚴重肝毒性事件少見接受他汀治療者應考慮常規(guī)監(jiān)測肝功能Jacobson