肝癌肝炎關(guān)系課件

1、病毒性肝炎與肝細胞癌肝癌肝炎關(guān)系1病毒性肝炎肝癌肝炎關(guān)系1表11999年日本人死亡率死亡數(shù)死亡率（人口10萬対）割合全死因982,031人782.9100%悪性腫瘍290,556人231.629.6%肝疾患16,586人13.21.7%肝臓悪性腫瘍33,816人男性23,492人女性10,324人2001年國民衛(wèi)生動向肝癌肝炎關(guān)系2表11999年日本人死亡率死亡數(shù)死亡率（人口10萬対）割病毒性肝炎概述病毒性肝炎是一種遍及全世界的傳染疾病，它由數(shù)種肝炎病毒所引起，而不同的肝炎病毒在不同的地區(qū)有不同的盛行率。其中一些病毒會更易進展引起慢性感染，並且最終引起惡性變化成為癌癥 (即肝細胞癌)因此，預(yù)防

2、病毒性肝炎感染對疾病預(yù)防工作者而言，是一件世界性的工作。( 吳昭新 By Jau-Shin Wu, M.D., Ph.D.) 肝癌肝炎關(guān)系3病毒性肝炎概述病毒性肝炎是一種遍及全世界的傳染疾病，它由數(shù)種肝炎的歷史 希波克拉底是第一個描述黃疸的人。在第八世紀時，就已經(jīng)有人提出病毒性肝炎具有傳染的特性的看法。到了十七至十九世紀的戰(zhàn)爭時期，有紀錄顯示在軍中及民間爆發(fā)傳染性肝炎 (就是現(xiàn)在的 A 型肝炎)。Lurman 報告，在 1883 年當碼頭工人接種疫苗之後接著爆發(fā)了肝炎 (即經(jīng)由血液傳染的肝炎)。另外，二次大戰(zhàn)期間，在接種痲疹和黃熱病疫苗後，爆發(fā)一連串的肝炎事件。 肝癌肝炎關(guān)系4肝炎的歷史 希波

3、克拉底是第一個描述黃疸的人。在第八世紀時Mac Callum 將病毒性肝炎歸納為兩類型：第一類型 A）型肝炎（傳染性肝炎），第二類型 B）型肝炎（血清型肝炎）。1965 年 Blumberg 在澳洲原住民中發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原 （B 型肝炎表面抗原 HBsAg）。1970 年 Dane 發(fā)現(xiàn)完整的 B 型肝炎病毒顆粒（Dane particle），之後在 1972 年，Magnius 發(fā)現(xiàn) B 型肝炎的 e-抗原（HBeAg）。1973 年， Feinstone 和 Purcell 確認 A 型肝炎病毒。1977 年， Rizzetto 發(fā)現(xiàn) delta 抗原（D 型肝炎病毒 HDV）。1983

4、年， Balayan 由檢體證實 E 型肝炎病毒（HEV）的存在，這些檢體的來源是 1955-1956 年間印度德里地區(qū)發(fā)生經(jīng)由水源傳染的肝炎大流行時所留存下來的。沉寂幾年之後，1988 年 Chiron 研究小組將 C 型肝炎病毒（HCV）選殖並確認出來。在 1995 及 1996 年，Abbott 研究小組和 Genelab 研究小組分別報告發(fā)現(xiàn)了 GBV-C 及 G 型肝炎病毒（HGV）。這兩種病毒經(jīng)過證實是同一種病毒。 肝癌肝炎關(guān)系5Mac Callum 將病毒性肝炎歸納為兩類型：第一類型 肝炎病毒 以急性和慢性的病程引起肝的炎癥反應(yīng) （病毒性肝炎）。 慢性肝炎可能會更進一步變成肝硬化

5、，最後更引起肝癌（肝細胞癌）。 到目前為止（1998），已經(jīng)有六種肝炎病毒被確定出來，分別命名為 A、B、C、D、E 及 G 型肝炎病毒。 肝癌肝炎關(guān)系6肝炎病毒 以急性和慢性的病程引起肝的炎癥反應(yīng) （病毒性肝炎）肝炎的流行病學(xué)-傳染途徑：A 型及 E 型肝炎病毒是藉由口腔糞便的途徑傳染，若感染者能夠活存下來時則可以完全痊癒。B 型、C 型及 D 型肝炎病毒則是經(jīng)由血液途徑傳染，並且會變成慢性肝炎，也會更進一步變成肝硬化及肝癌（肝細胞癌）。G 型肝炎病毒的感染通常是伴隨在 C 型肝炎病毒的感染。 肝癌肝炎關(guān)系7肝炎的流行病學(xué)-傳染途徑：A 型及 E 型肝炎肝癌肝炎關(guān)系8肝癌肝炎關(guān)系8發(fā)病率肝癌

6、肝炎關(guān)系9發(fā)病率肝癌肝炎關(guān)系9我國是病毒性肝炎的高發(fā)地區(qū)，五型病毒性肝炎在國內(nèi)均有發(fā)生和流行。據(jù)衛(wèi)生防疫部門的疫情報告，我國病毒性肝炎的年發(fā)病率為95010萬，在法定傳染病中其發(fā)病率位居第三，僅次于感染性腹瀉和流行性感冒。而根據(jù)1988年美國的疫情報告，其病毒性肝炎的年發(fā)病率僅為23110萬，我國的發(fā)病率為美國的41倍多。 肝癌肝炎關(guān)系10我國是病毒性肝炎的高發(fā)地區(qū)，五型病毒性肝炎在國內(nèi)均有發(fā)生和流 據(jù)19921995年對30個省、市(直)、自治區(qū)145個疾病監(jiān)測點共計67185人血清流行病學(xué)調(diào)查表明，一般人群抗-HAV流行率平均為80.9%；HBsAg流行率平均為9.8%；HBV標志流行率平

7、均為57.6%；抗-HCV流行率平均為3.2%；HBsAg陽性者中抗-H DV流行率平均為1.2%；抗-HEV流行率平均18.0%。據(jù)此推算，我國約9.7億人已感染過HAV；6.9億人已感染HBV，其中1.2億人攜帶HBsAg；38000萬人已感染HCV；140萬人為HBV/HDV聯(lián)合或重疊感染；2.1億人感染過HEV。 肝癌肝炎關(guān)系11 據(jù)19921995年對30個省、市(直)、自治區(qū)1 據(jù)對我國11個城市共計1819例急性散發(fā)性病毒性肝炎病例血清學(xué)分型表明，甲肝占50.6%，乙肝占24.8%，丙肝占4.6%，戊肝占8.6%，未分型占11.4%。 肝癌肝炎關(guān)系12 據(jù)對我國11個城市共計18

8、19例急性散發(fā)性病毒性肝炎病甲型肝炎的感染 我國約有7億8億人感染過甲型肝炎。 年齡愈大，感染率愈高 農(nóng)村高于城市 1988年1月至3月，上海市發(fā)生了一次世界歷史上罕見的甲型肝炎爆發(fā)流行事件。 1月19日開始，發(fā)病人數(shù)與日俱增。2月1日，日發(fā)病量高達19,013例。流行期間的1月30日至2月14日，每天發(fā)病人數(shù)均超過10,000例 肝癌肝炎關(guān)系13甲型肝炎的感染肝癌肝炎關(guān)系13乙型肝炎的感染率 全世界有四億人口受到 B 型肝炎病毒的感染。遠東地區(qū)、東南亞及非洲為高度感染區(qū)，在感染最嚴重的地區(qū)，甚至有 20以上的帶原者。肝癌肝炎關(guān)系14乙型肝炎的感染率肝癌肝炎關(guān)系14肝癌肝炎關(guān)系15肝癌肝炎關(guān)系

9、15肝癌肝炎關(guān)系16肝癌肝炎關(guān)系16據(jù)調(diào)查，我國約有超過1.2億人為乙肝病毒攜帶者 根據(jù)對黑龍江、河北、河南及湖南四省10484人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)為58。據(jù)此推算，約有6億7億人感染過乙型肝炎。肝癌肝炎關(guān)系17據(jù)調(diào)查，我國約有超過1.2億人為乙肝病毒攜帶者 肝癌肝炎關(guān)丙型肝炎 成人的急性病例的 50-70會變成慢性感染。 利用第二代抗 C 型肝炎病毒抗體檢驗試劑所檢驗的全世界的一般成人的 發(fā)生率為 0.6 - 1.5% 。 在我國尚無確切的流行病學(xué)調(diào)查資料。但在輸血后的肝炎中，丙型肝炎的發(fā)生率國外統(tǒng)計為90以上，國內(nèi)約為6080。肝癌肝炎關(guān)系18丙型肝炎肝癌肝炎關(guān)系18 肝癌的流行病學(xué)肝癌肝炎關(guān)系1

10、9 肝癌的流行病學(xué)肝癌肝炎關(guān)系19一、地區(qū)分布高發(fā)區(qū)：非洲撒哈拉南部和遠東 地區(qū)，莫桑比克最高 20/20萬中等地區(qū)：中國、日本、東南亞 10-20/10萬低發(fā)地區(qū)：波蘭、德國等 5-9/10萬少見地區(qū)：北美、加拿大 內(nèi)地; 東南和東北西北、華北和西南 2、廣西扶綏、江蘇啟動、 浙江岱山、福建內(nèi)安等 30/10萬肝癌肝炎關(guān)系21我國肝癌地區(qū)分布特點：肝癌肝炎關(guān)系21二、人群分布 發(fā)病高峰 低發(fā)區(qū)為高年齡組 高發(fā)區(qū)為低年齡組 發(fā)病年齡最年輕的國家是莫桑比 克，平均33 歲，65歲年齡組是 15：1。 我國：上海 高峰在60-70歲，啟動 40-50歲 肝癌肝炎關(guān)系22二、人群分布肝癌肝炎關(guān)系22

11、性別分布：男性女性 2：1 （高發(fā)區(qū) 34：1 ，低發(fā)區(qū) 11.5：1） 我國高發(fā)區(qū)為34：1；低發(fā)區(qū) 12：1 肝癌肝炎關(guān)系23性別分布：男性女性 2：1 肝癌肝炎關(guān)系23肝癌的流行因素肝癌肝炎關(guān)系24肝癌的流行因素肝癌肝炎關(guān)系24一、病毒性肝炎感染能引起肝癌的病毒性肝炎已涉及到乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)與丁型肝炎(HDV)3種據(jù)估計，我國每年急性病毒性肝炎發(fā)病約120萬例；現(xiàn)有慢性肝炎病人約1200萬例；每年因肝病死亡的約30萬例，其中50%為原發(fā)性肝細胞癌，絕大多數(shù)與HBV和HCV有關(guān)。 肝癌肝炎關(guān)系25一、病毒性肝炎感染肝癌肝炎關(guān)系25（一）HBV感染1、流行病學(xué)研究表明，

12、HBV感染與肝癌密切相關(guān)。 肝癌發(fā)生率與HBV攜帶狀態(tài)在地理分布上呈一致現(xiàn)象。高發(fā)區(qū)HBsAg10%,低發(fā)區(qū)0.11.0%肝癌肝炎關(guān)系26（一）HBV感染肝癌肝炎關(guān)系26 我國肝癌病人中約90%有HBV背景,有資料證明，慢性乙型肝炎表面抗原攜帶者患肝細胞肝癌的危險性為陰性人群的40倍。 如上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院統(tǒng)計，其肝癌住院病人中，陽性率為69.1%(992例)，陽性率72.1%，乙肝標志物陽性率達90%以上。 肝癌肝炎關(guān)系27 我國肝癌病人中約90%有HBV背景,有資料證明，慢根據(jù)我國肝癌高發(fā)區(qū)既往調(diào)查資料證實：肝癌多，肝炎亦多，肝硬變也多。如江蘇啟東縣肝癌病人手術(shù)切除標本顯示肝炎、肝硬變的

13、比例高達779(5368)；有不同程度肝炎的竟高達941(6468)。該縣自然人群乙肝病毒表面抗原陽性率2487，而外地人群陽性率只有10左右。 扶綏縣對肝大、肝炎、肝硬變者367例進行了隨訪和前瞻性調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)肝病組肝癌死亡率5731010萬，對照組只占1260410萬，而自然人群中僅占766510萬。另一組報告手術(shù)切除114例肝癌合并肝硬變的高達868。 肝癌肝炎關(guān)系28根據(jù)我國肝癌高發(fā)區(qū)既往調(diào)查資料證實：肝癌多，肝炎亦多日本肝癌病人中陽性率26.9%，陽性率76.2%，非洲黑人肝癌病人中HBV陽性率(184/380)較HCV(110/380)高，提示HBV比HCV在發(fā)病中更重要。肝癌肝

14、炎關(guān)系29日本肝癌病人中陽性率26.9%，陽性率72、動物嗜肝DNA病毒感染與動物肝癌關(guān)系的研究以及分子生物學(xué)和癌基因的研究結(jié)果支持HBV與肝癌的關(guān)系。土撥鼠、地松鼠、北京鴨分別感染土撥鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、北京鴨肝炎病毒，形成慢性過程且易形成HCC，與人類攜帶者發(fā)生的HCC相似。肝癌肝炎關(guān)系302、動物嗜肝DNA病毒感染與動物肝癌關(guān)系的研究以及分子生物學(xué)3、病理學(xué)觀察 病理學(xué)發(fā)現(xiàn)肝癌合并肝硬化多為結(jié)節(jié)性肝硬化。后者與肝炎密切相關(guān)。近年來用地衣紅染色等方法顯示肝癌細胞中有HBsAg存在，另外也證實HBV（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝細胞的DNA中，還建立了能產(chǎn)生HBsAg的人肝癌細胞株。

15、以上事實說明乙型病毒性肝炎與肝癌之間有一定的因果關(guān)系。 肝癌肝炎關(guān)系313、病理學(xué)觀察肝癌肝炎關(guān)系314、我國原發(fā)性肝癌與HBV最為密切，其致癌機理目前尚未確定； HBV-DNA的部分基因可整合入肝細胞的基因中，其所含的增強子和啟動子可激活肝細胞原癌基因而誘發(fā)肝細胞突變致癌，同時乙肝病毒產(chǎn)物()亦有激活細胞癌基因的作用而促使細胞轉(zhuǎn)化。 Mabit等以HBV感染人肝癌細胞（Hepg2細胞）建立了病毒整合后HBV及肝特異性基因表達障礙的研究模型，證明癌組織內(nèi)以整合型HBVDNA為主；而癌旁組織則以游離型HBVDNA為主，提示整合型HBVDNA可能在癌變過程中起重要作用。肝癌肝炎關(guān)系324、我國原發(fā)

16、性肝癌與HBV最為密切，其致癌機理目前尚未確定；HBV的X基因與癌變有關(guān)： HBxAg的反式激活作用：其在細胞內(nèi)的高表達可能改變原癌基因的正常表達，最終導(dǎo)致細胞的轉(zhuǎn)化多階段多因素模式：HBV-DNA整合入細胞DNA僅是一個開始過程，以后因無HBV復(fù)制而逃逸免疫攻擊，從而細胞大量增生，發(fā)生細胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)、外環(huán)境的作用下最終演變成HCC。肝癌肝炎關(guān)系33HBV的X基因與癌變有關(guān)：肝癌肝炎關(guān)系33HBV感染是肝癌的重要危險因素，但并非是肝癌的惟一危險因素，例如丹麥格蘭島的愛斯基摩人HBsAg陽性率很高，但肝癌的發(fā)生率卻很低 4、HBxAg肝癌肝炎關(guān)系34HBV感染是肝癌的重要危險因素，但并非是肝癌

17、的惟一危險因素，（二）HCV感染許多研究表明，在HBV感染率較低的發(fā)達國家或地區(qū)，HCC患者血清抗-HCV陽性率較高，HCV感染可能是這些國家或地區(qū)肝癌的主要危險因素之一。肝癌肝炎關(guān)系35（二）HCV感染許多研究表明，在HBV感染率較低的發(fā)達國家或肝癌患者抗HCV陽性率 ： 陸東東匯總發(fā)達國家14367例HCC 74.14% Purcell 研究無HBV HCC 6080%Tanakak等研究日本人 51%我國HCC患者抗HCV陽性率 7.542.9% HCV與HBV重疊感染對HCC的發(fā)生可能有協(xié)同作用。肝癌肝炎關(guān)系36肝癌患者抗HCV陽性率 ：肝癌肝炎關(guān)系36二、黃曲霉毒素污染（Aflato

18、xin) 黃曲霉毒素有B1、B2、G1、G2、M1、M2等20多種，其中以B1的毒性最大。 AFT與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切： 1、肝癌的地理分布與受AFT污染情況相關(guān) 2、AFT攝入量與肝癌發(fā)病率呈平行關(guān)系 3、食物中AFB1與肝癌死亡率相關(guān) 4、AFB1是一強致癌劑肝癌肝炎關(guān)系37二、黃曲霉毒素污染（Aflatoxin)肝癌肝炎關(guān)系37肯尼亞居民每日黃曲霉毒素攝入量與肝癌發(fā)病率的關(guān)系 高地勢區(qū) 中地勢區(qū) 低地勢區(qū) 飲食中AFT污染樣品數(shù) 39/808 54/808 78/816飲食中AFT平均含量 0.121 0.205 0.351啤酒中AFT污染樣品數(shù) 3/101 4/101 9/101啤酒中

19、AFT平均含量 0.05 0.069 0.167AFT平均攝入量（ng/kg.d) * 4.88 7.84 14.81 李婉先等 1986*統(tǒng)計男性16歲以上肝癌肝炎關(guān)系38肯尼亞居民每日黃曲霉毒素攝入量與肝癌發(fā)病率的關(guān)系肝癌肝炎關(guān)系 食物中AFB1與肝癌死亡率關(guān)系地區(qū) 肝癌死亡率（1/10萬） AFB1相對量（樣本數(shù)）A 8.32 1.00（226）B 9.89 1.89（87）C 15.05 2.00（63）D 15.42 2.66（144）E 15.90 2.39（443）F 16.93 2.69（200）G 23.40 4.37（197）H 25.55 4.35（499） （Yan R

20、Q,1989) 肝癌肝炎關(guān)系39 食物中AFB1與肝癌死亡率關(guān)系肝癌肝炎AFB1暴露與HBV感染對肝癌的發(fā)生有協(xié)同作用。 AFB1、HBsAg與肝癌AFB1 HBsAg 肝癌病例數(shù) 肝癌死亡率 RR污染情況 /年平均人口 （1/10萬）輕 - 0/1530 0輕 + 1/1517 65.92 1.0重 - 2/2029 90.57 1.5重 + 13/2002 649.35 9.89 YeFS1990 對廣西四個地區(qū)調(diào)查 肝癌肝炎關(guān)系40AFB1暴露與HBV感染對肝癌的發(fā)生有協(xié)同作用。 Qian 和Ross等報道，單獨AFB1暴露發(fā)生肝癌的RR為3.4；單獨HBsAg陽性的RR為7.3；兩者共

21、同暴露時RR達59.0 。肝癌肝炎關(guān)系41Qian 和Ross等報道，單獨AFB1暴露發(fā)生肝癌的RR為三、飲水污染許多研究表明飲水污染是肝癌的重要危險因素之一。江蘇啟東居民飲水類型與肝癌的關(guān)系（1973-1982）飲水類型 觀察人年數(shù) 肝癌發(fā)病率（1/10萬） 標化發(fā)病率比（SIR）宅溝（塘）水 63797. 80 147.39 2.636* 泯溝水（灌溉溝） 159333.75 76.57 1.259*河水 76263.25 48.73 0.872井水 233086.75 18.88 0.366 *P0.001 （沈卓才，1985）肝癌肝炎關(guān)系42三、飲水污染肝癌肝炎關(guān)系42飲水污染的原因主

22、要是由于化學(xué)肥料、人畜糞便以及含磷的洗衣廢水等的排入，導(dǎo)致水體富營養(yǎng)化，使藻類大量繁殖，其中最常見的為藍綠藻。其產(chǎn)生生物毒素：肝毒素、神經(jīng)毒素、細胞毒素，肝毒素以微囊藻毒素（MC）和節(jié)球藻毒素為代表。MC有明顯的嗜肝性，是蛋白質(zhì)磷酸酯酶系強烈抑制劑，起促進腫瘤生長作用；而節(jié)球藻毒素不僅有促癌作用，而且也有弱誘癌作用。肝癌肝炎關(guān)系43飲水污染的原因主要是由于化學(xué)肥料、人畜糞便以及含磷的洗衣廢水四、飲酒許多研究表明酒精可能也是肝癌的危險因素之一。其關(guān)系尚不清楚?？赡苁峭ㄟ^酒精性肝硬化而致，也可能是因氧化物和被乙醇激活的微粒體乙醇氧化系統(tǒng)的聯(lián)合作用，對其他致癌物質(zhì)的促進作用所致。有學(xué)者對25個國家1

23、970-1975年的酒精消耗量與后來10年肝癌死亡率的關(guān)系進行研究發(fā)現(xiàn)，酒精的消耗量與肝癌死亡率呈正相關(guān)。美國洛衫磯研究人員研究顯示，每日飲酒80g者，與每日飲酒10g者相比患HCC的OR值為4.2肝癌肝炎關(guān)系44四、飲酒許多研究表明酒精可能也是肝癌的危險因素之一。其關(guān)系尚五、雌激素口服避孕藥與肝癌發(fā)生的關(guān)系尚不肯定。 Mant 和Vessey綜合有關(guān)口服避孕藥與肝癌關(guān)系研究結(jié)果顯示口服避孕藥與肝癌的發(fā)生有關(guān)。Colditz等對166000名婦女進行的12年前見瞻性研究發(fā)現(xiàn)，死于肝癌者10例，曾經(jīng)口服避孕藥者與肝癌之間未見統(tǒng)計學(xué)意義。動物實驗結(jié)果也表現(xiàn)為雙重性。在藥理劑量條件下，可誘發(fā)HCC，

24、而在生理條件下，雌激素又有抑制動物肝癌發(fā)生的作用。肝癌肝炎關(guān)系45五、雌激素口服避孕藥與肝癌發(fā)生的關(guān)系尚不肯定。肝癌肝炎關(guān)系4肝癌的流行因素非常復(fù)雜，許多因素與其發(fā)生有關(guān)，單一因素的作用強度各異。當兩個或兩個以上的危險因素共存時，其致癌效應(yīng)遠遠超過該兩個或兩個以上危險因素的單獨作用效應(yīng)之和，有的呈乘法關(guān)系。肝癌肝炎關(guān)系46肝癌的流行因素非常復(fù)雜，許多因素與其發(fā)生有關(guān)，單一因素的作用六、寄生蟲感染寄生蟲與HCC的關(guān)系尚不清楚。華支睪吸蟲感染被認為是膽管細胞癌的病因之一，它感染 并刺激膽管上皮增生，導(dǎo)致膽管上皮癌。 泰國報道，華支睪吸蟲感染有11%發(fā)生原發(fā)性肝癌。廣西扶綏縣肝癌患者中43.3%有吃

25、魚生史，但肝癌中94.1%為HCC而非膽管上皮癌血吸蟲肝癌肝炎關(guān)系47六、寄生蟲感染寄生蟲與HCC的關(guān)系尚不清楚。華支睪吸蟲感染被乙型肝炎病毒與肝細胞癌肝癌肝炎關(guān)系48乙型肝炎病毒肝癌肝炎關(guān)系48一、概述1963年Blumberg在一名血友病患者血清中發(fā)現(xiàn)一種特殊抗體，該抗體只能與澳大利亞居民的血樣本起反應(yīng)，即命名為澳大利亞抗原。1970年英國學(xué)者Dane通過電鏡觀察到HBV的感染病毒稱Dane顆粒。肝癌肝炎關(guān)系49一、概述肝癌肝炎關(guān)系49肝癌肝炎關(guān)系50肝癌肝炎關(guān)系50二、HBV基因組結(jié)構(gòu)HBVDNA基因呈環(huán)形，由一個不完整的雙鏈DNA組成，完整的叫長鏈，由3200堿基對組成，短鏈相當長鏈的

26、50-80%。長鏈含4個開放讀碼框架：S、D、C、P、X區(qū)。 1、 S基因區(qū)編碼三種蛋白：S、S1、S2，以S最重要，是HBV表面抗原的主要組成成分。S基因的三種蛋白的主要功能是裝配Dane顆粒的主要成分，在感染者血清中存在，刺激機體產(chǎn)生中和抗體。肝癌肝炎關(guān)系51二、HBV基因組結(jié)構(gòu)HBVDNA基因呈環(huán)形，由一個不完整的雙2、C基因區(qū) 編碼乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg)和乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)。3、P基因區(qū) P基因區(qū)占HBVDNA基因序列的絕大部分，編碼乙肝病毒DNA多聚酶，具有強大的逆轉(zhuǎn)錄活性。4、X基因區(qū) 編碼X蛋白或稱乙肝病毒X抗原（HBxAg)肝癌肝炎關(guān)系522、C基因區(qū)

27、肝癌肝炎關(guān)系52HBVX基因編碼的產(chǎn)物HBx蛋白具有反式激活作用，但并不與DNA序列直接結(jié)合，而是通過影響多種轉(zhuǎn)錄因子的表達、翻譯后修飾等途徑，激活同源、異源基因的轉(zhuǎn)錄表達，進而影響細胞生長周期及細胞轉(zhuǎn)化肝癌肝炎關(guān)系53HBVX基因編碼的產(chǎn)物HBx蛋白具有反式激活作用，但并不與D三、HBV致肝癌機制肝癌肝炎關(guān)系54三、HBV致肝癌機制肝癌肝炎關(guān)系54（一）HBV DNA插入激活原癌基因 雖然肝癌組織中原癌基因表達與HBV DNA存在狀態(tài)無關(guān)，但在癌周組織內(nèi)出現(xiàn)游離型HBV DNA ，原癌基因表達增高，提示癌旁組織原癌基因受HBV DNA的某中產(chǎn)物調(diào)控和刺激而過量表達。 HBV DNA 含增強子

28、和啟動子，HBV可整合于細胞內(nèi)原癌基因附近，HBV 基因組的增強子或啟動子激活原癌基因，使 原 癌基肝癌肝炎關(guān)系55（一）HBV DNA插入激活原癌基因 雖然肝癌組織中因異常表達，引起細胞轉(zhuǎn)化。法國學(xué)者證明HBV DNA整合在HCC的hap基因旁，其基因產(chǎn)物與人原癌基因c-erbA產(chǎn)物，在半胱氨酸豐富區(qū)有很強的同源性。（二）HBxAg反式激活細胞基因HBV X基因為病毒調(diào)節(jié)因子，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物X蛋白是病毒基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在體外組織細胞培養(yǎng)時能夠控制、調(diào)節(jié)病毒基因的表達，因此可能干擾宿主細胞生化代謝，影響細胞基因的正常表達而誘發(fā)HCC。肝癌肝炎關(guān)系56因異常表達，引起細胞轉(zhuǎn)化。法國學(xué)者證明HBV

29、 DNA整合在H（三）HBV致癌多階段模式越來越多的資料證明，肝細胞癌變是一個漸進的過程，正常情況下，HBV DNA的整合本身并不足以引起細胞轉(zhuǎn)化。 宿主免疫系統(tǒng)通過細胞或體液免疫介導(dǎo)可清除有HBV復(fù)制的細胞，并引起肝細胞的修復(fù)和再生。而有HBVDNA整合的肝細胞，因無HBV復(fù)制，可逃逸宿主免疫所構(gòu)成的保護性攻擊而存活下來并大量再生。處于細胞分裂期的染色體對DNA重組較敏感，因而病毒DNA與細胞肝癌肝炎關(guān)系57（三）HBV致癌多階段模式越來越多的資料證明，肝細胞癌變是一DNA發(fā)生重組，產(chǎn)生有異常遺傳特性的肝細胞。轉(zhuǎn)化肝細胞在宿主內(nèi)外環(huán)境各種因素的作用下，最終演變成HCC。 HBcAg編碼基因發(fā)

30、生改變或異常，也可使受感染細胞逃逸宿主免疫細胞的保護性攻擊，使病毒感染持續(xù)存在，在各種因素進一步作用下，導(dǎo)致肝細胞轉(zhuǎn)化與癌變。肝癌肝炎關(guān)系58DNA發(fā)生重組，產(chǎn)生有異常遺傳特性的肝細胞。轉(zhuǎn)化肝細胞在宿主丙型肝炎病毒致癌肝癌肝炎關(guān)系59丙型肝炎病毒致癌肝癌肝炎關(guān)系59一、概述1989年Chao等和KUO等成功地利用分子生物學(xué)技術(shù)從HCV感染的黑猩猩血液標本中克隆了基因病毒，同年在東京醫(yī)科大學(xué)成立100周年暨國際非甲非乙型肝炎和血轉(zhuǎn)播的學(xué)術(shù)會議上，正式命名為HVC。肝癌肝炎關(guān)系60一、概述1989年Chao等和KUO等成功地利用分子生物學(xué)技二、HCV與肝癌發(fā)展中國家HCC患者的抗-HCV流行率為833.3% 江蘇啟東市為8% 南非黑人 29% 中國臺灣 33.3%發(fā)達國家HCC與HCV關(guān)系密切，抗-HCV流行率40.275.0%肝癌肝炎關(guān)系61二、HCV與肝癌肝癌肝炎關(guān)系611990年美國Hasan等回顧性研究了59例HBsAg陰性