新藥臨床前藥效學(xué)評價下課件

1、新藥臨床前藥效學(xué)評價(下) -體內(nèi)藥效研究 2016年9月新藥臨床前藥效學(xué)評價(下) 目錄一 實驗動物模型概述二 實驗動物的選擇三 試驗動物模型的建立四 給藥途徑及計量五 結(jié)語 目錄一 實驗動物模型概述 動物模型一般分為自發(fā)性動物模型（難得）及誘發(fā)性或?qū)嶒炐詣游锬Ｐ停ǔＲ姡﹥纱箢?。模型選擇考慮與臨床的相關(guān)性： 敏感動物 發(fā)病機制 致傷因素 損傷程度其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認(rèn)性一 實驗動物模型概述 動物模型一般分為自發(fā)性動物模型（難得）及誘發(fā)性或?qū)?自發(fā)性動物模型：突變系的遺傳疾病和近交系的腫瘤模型，如高血糖小鼠、肥胖癥小鼠、高血壓大鼠等。實驗性動物模型：通過化學(xué)、物理、生物等因素，

2、人工誘發(fā)器官、組織或全身性損害，如動物發(fā)熱模型、動物佐劑性關(guān)節(jié)炎模型、四氧嘧啶所致糖尿病大鼠等。4自發(fā)性動物模型：突變系的遺傳疾病和近交系的腫瘤模型，如高血動物模型的意義1、避免了人體實驗造成的風(fēng)險和倫理問題2、利于研究發(fā)病率低，病程長的疾病3、可嚴(yán)格控制實驗條件，排除復(fù)雜因素4、樣品收集方便，結(jié)果分析容易動物模型的意義1、避免了人體實驗造成的風(fēng)險和倫理問題6實驗動物的三個特殊要求人工培育，遺傳背景清楚生活環(huán)境設(shè)施應(yīng)達(dá)國標(biāo)中的等級標(biāo)準(zhǔn)專門用于科研、教學(xué)、生產(chǎn)、檢定、實驗等常用實驗動物小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠（倉鼠）、兔、犬、猴、貓、小型豬、雞等。6實驗動物的三個特殊要求7實驗動物的一般選擇原則1

3、.選用與實驗動物模型要求相適應(yīng)的實驗動物規(guī)格（年齡、體重、性別等）2.無特殊要求的，選成年健康動物，各種動物體重為：小鼠，1822g；大鼠，150g250g；家兔，1.52.5kg；比格犬，810kg；每一批動物體重相差不超過20%。3.選用解剖、生理特點符合實驗?zāi)康囊蟮膶嶒瀯游铩Ｍ贩N不同品系的動物存在特殊的反應(yīng)，應(yīng)注意選擇應(yīng)用。如Wistar大鼠、SD大鼠等。7實驗動物的一般選擇原則1.選用與實驗動物模型要求相適應(yīng)的實84. 選用與人的機能、代謝、機構(gòu)和疾病特點相似的動物。（獼猴、犬、貓、豬等）5.選用人獸共患疾病的實驗動物和傳統(tǒng)應(yīng)用的實驗動物（SARS:果子貍,禽流感：雞）6.實驗動物

4、的選擇和應(yīng)用需注意符合相應(yīng)的國際規(guī)范（GLP、3R原則）84. 選用與人的機能、代謝、機構(gòu)和疾病特點相似的動物。（獼9動物實驗應(yīng)注意的問題遵循國際“”原則替代（replacement）減少（reduction） 優(yōu)化（refinement） 善待動物自我保護(hù)9動物實驗應(yīng)注意的問題遵循國際“”原則二 實驗動物的選擇動物選擇依據(jù)符合要求，品系清楚成年健康，雌雄各半特定模型，特定動物 二 實驗動物的選擇動物選擇依據(jù) 昆明種：白化小鼠封閉群 主要生物學(xué)特征：繁殖率和存活率高抗病率和適應(yīng)性強 廣泛用于藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，如鎮(zhèn)痛抗炎、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)系統(tǒng)等實驗1. 常用實驗動物介紹1. 常用實驗動物介紹C5

5、7BL：黑色小鼠近交系 主要生物學(xué)特性：乳腺癌自然發(fā)病率低對放射線中度抵抗對結(jié)核桿菌敏感遺傳背景清楚，基因組測序完成常用于轉(zhuǎn)基因小鼠的制備,腫瘤學(xué)和遺傳學(xué)的研究。C57BL：黑色小鼠近交系裸小鼠突變系主要生物學(xué)特性：先天性胸腺發(fā)育缺陷無被毛T細(xì)胞功能缺失主要用于免疫學(xué)、腫瘤學(xué)研究和單克隆抗體的制備。裸小鼠突變系SD：白化大鼠封閉群主要生物學(xué)特性：對疾病抵抗力較強自發(fā)性腫瘤的發(fā)病率較低對性激素敏感性高廣泛用于藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，如高血壓、鎮(zhèn)痛抗炎、內(nèi)分泌、藥物依賴性等實驗SD：白化大鼠封閉群短毛豚鼠主要生物學(xué)特性豚鼠嗅覺、聽覺較發(fā)達(dá)不能合成維生素C豚鼠易引發(fā)速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)抗病能

6、力較差應(yīng)用于過敏反應(yīng)、皮膚刺激試驗、平喘、鎮(zhèn)咳、局部麻醉藥等研究短毛豚鼠新西蘭兔生物學(xué)特性聽覺和嗅覺靈敏性成熟期因品種而異對致熱物質(zhì)敏感主要用于心血管病、熱源、消化道炎癥等實驗新西蘭兔比格犬國際上標(biāo)準(zhǔn)實驗用犬。 性情溫順、易于馴服和抓捕抗病能力強遺傳性能穩(wěn)定，對實驗反應(yīng)一致。常用于高血壓、條件反射、消化系統(tǒng)、腦血管病等實驗比格犬獼猴生物學(xué)特性大腦發(fā)達(dá)生理生殖與人非常接近易感某些人類傳染病 常用于藥物依賴性、疫苗、行為科學(xué)和神經(jīng)生理等實驗新藥臨床前藥效學(xué)評價下課件2. 動物的預(yù)篩大部分動物只要選用符合實驗動物管理要求的動物就行。但有些藥理實驗還必須首先將這些動物進(jìn)行過篩，即預(yù)篩。選擇在一定藥理反

7、應(yīng)指標(biāo)內(nèi)的動物，以免因個體差異太大而影響結(jié)果的評判，然后進(jìn)行隨機分組試驗。如觀察藥物對小鼠游泳、學(xué)習(xí)記憶和抗癲癇藥的轉(zhuǎn)棒試驗等，都應(yīng)先進(jìn)行預(yù)篩。類似的還有鎮(zhèn)痛試驗用小鼠；鎮(zhèn)咳試驗用豚鼠進(jìn)行電刺激嗽時約有5的豚鼠可對刺激無反應(yīng)或不能發(fā)生復(fù)制反應(yīng)，這些動物也應(yīng)棄去；利尿藥與抗慢性腎衰藥試驗用大鼠也需預(yù)篩，測定無蛋白尿者方可入選使用。2. 動物的預(yù)篩大部分動物只要選用符合實驗動物管理要求的動物3. 年齡的選擇一般選用成年動物。但有些實驗要選用年齡不同的動物。如觀察藥物對生長、發(fā)育、內(nèi)分泌等作用時，以幼年動物為好；而觀察抗衰老作用時，則宜用老年動物或衰老過程較快的模型動物。病毒性心肌炎體外模型的心肌細(xì)

8、胞需用新生34 天SD大鼠的心臟所得的細(xì)胞懸液，病毒性心肌炎在體模型宜用34周齡BABLC 雄性小鼠，ip柯薩奇B3病毒感染而成；豚鼠致喘不僅要用純種，而且體重宜小于200g的豚鼠引喘較敏感；抗腫瘤的藥物中細(xì)胞毒類藥物藥敏試驗用大鼠宜用34周齡，約5070g較宜；鴨乙型肝炎病毒試驗需用1日齡北京雛鴨；減肥藥試驗用剛斷乳的SD大鼠，約50g，用于營養(yǎng)性肥胖模型。若是下丘腦性肥胖模型則用新生乳鼠，自出生頭一天起sc l5谷氨酸鈉造模。3. 年齡的選擇一般選用成年動物。但有些實驗要選用年齡不同的4. 性別的選擇 臨床前藥效學(xué)試驗通常用雌雄各半動物。但不少藥效學(xué)試驗需用雄性動物:如抗癲癇藥的癲癇模型動

9、物；抗動脈粥樣硬化藥和調(diào)血脂藥的實驗動物；精神藥藥效試驗的動物；抗血小板聚集藥常用雄性兔和大鼠，以避免雌性動物的性周期對實驗結(jié)果的影響；抗凝血藥最好用雄性動物；中毒性心肌炎在體模型用Wistar雄性大鼠。觀察藥物對呼吸道分泌的影響一般用雄性小鼠；利尿藥及抗利尿藥實驗用 大鼠；抗腎病藥造模用雄性大鼠、兔或犬；抗結(jié)石藥、抗前列腺增生藥和腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的有關(guān)代謝試驗等均用雄性動物；抗痛風(fēng)關(guān)節(jié)藥動物模型用雄性大鼠和兔；抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥和抗炎免疫藥的藥效學(xué)實驗也用雄性動物；抗梅毒螺旋體藥用新西蘭含兔；抗神經(jīng)毒藥藥效學(xué)試驗一般也用雄性動物。 4. 性別的選擇 臨床前藥效學(xué)試驗通常用雌雄各半動物。有些

10、藥效學(xué)試驗宜用雌性動物。如藥物對雌性動物內(nèi)分泌及生殖系統(tǒng)的作用當(dāng)然用雌性動物。此外，鎮(zhèn)痛藥試驗的熱板法和足跖刺激法，由于陰囊部位對熱較敏感，不用雄鼠而用雌性鼠。 有些藥效學(xué)試驗宜用雌性動物。如藥物對雌性動物內(nèi)分泌及生殖系統(tǒng)5. 種屬異同性動物和人、不同動物之間、同一動物不同品系之間對藥物的反應(yīng)均有相似性的一面和差異性的另一面。正確認(rèn)識這種異同性，對正確評估藥效學(xué)評價的結(jié)果意義重大。既不因相似性而一味迷信實驗藥效學(xué)結(jié)果好壞就決定臨床療效的優(yōu)劣；也不因差異性就忽視認(rèn)真完成藥效學(xué)試驗，錯誤地強調(diào)最終的判斷；豈不知，一般來講，動物身上做不出藥效學(xué)結(jié)果是不能批準(zhǔn)上臨床的。新藥評價發(fā)展到今天，臨床前評價是

11、上臨 床的基礎(chǔ)和依據(jù)，必須嚴(yán)肅認(rèn)真去完成。 5. 種屬異同性動物和人、不同動物之間、同一動物不同品系之間5.1 人與動物的差異回顧新藥評價歷史，就發(fā)現(xiàn)不少藥物在動物實驗無效，而臨床應(yīng)用不差。如環(huán)絲氨酸對動物感染結(jié)核無效，但對結(jié)核病人卻肯定有效；保泰松在動物實驗中未見有消炎作用，但對人卻有肯定療效。當(dāng)然也有相反的例子，動物實驗有效，臨床應(yīng)用無效。如芐基青霉素對動物感染有效，對人卻很差。還有對動物療效較差，而對人卻較好。如丁二醇二甲烷磺酸酯(馬利蘭、白消安)對動物白血病療效較差，但對人的慢性髓性白血病的療效卻較好。5.1 人與動物的差異回顧新藥評價歷史，就發(fā)現(xiàn)不少藥物在動物魯卡因局部應(yīng)用，對人是局

12、麻作用，對馬卻是中樞興奮作用；肌松劑琥珀酰膽堿和十烴季銨對人呈去極化型阻斷作用，而對大鼠、兔和豚鼠卻表現(xiàn)為雙相阻斷作用；腎上腺素能誘導(dǎo)人的血小板聚集，但對大鼠無此作用；丙咪嗪對人有抗抑郁作用，對小鼠和兔無此作用；杜冷丁對人比嗎啡安全，但動物卻不如嗎啡安全；人注射組胺引起血壓升高，而大鼠和貓則血壓下降；人對催吐藥敏感，但鼠類和兔不引起嘔吐；抗5-HT藥溴麥角酰胺對大鼠的足趾浮腫有抗炎消腫作用，但對人卻無此作用；別嘌呤醇治療人的痛風(fēng)、高尿酸血癥效果很好，因它能抑制黃嘌呤氧化酶，但在批準(zhǔn)上臨床時費了很長時間，因?qū)游餆o效，究其原因是人對嘌呤代謝的最終產(chǎn)物排泄的是尿酸，而其它哺乳動物是將嘌呤分解成尿囊

13、素后排泄。 魯卡因局部應(yīng)用，對人是局麻作用，對馬卻是中樞興奮作用； 5.2 動物之間的差異嗎啡對狗和猴引起抑制，但對老虎和貓卻引起興奮；嚙齒類動物(大鼠、家兔、豚鼠和小鼠)不引起嘔吐，但鴿子、狗和貓則對嘔吐敏感；家兔注射組織胺后引起血壓升高，而貓和大鼠則血壓降低；貓對司可林和十烴季銨呈去極化型阻斷作用，而兔、豚鼠和大白鼠則常表現(xiàn)為雙相阻斷作用；治療心功能不全的藥物不宜用大鼠作藥效學(xué)試驗，因為它對強心甙和磷酸二酯酶抑制的強心反應(yīng)不敏感，而二者又常作為陽性對照藥，前者如地高辛，后者如甲腈吡啶，此外，有些新藥本身也可能屬于這二類； 5.2 動物之間的差異嗎啡對狗和猴引起抑制，但對老虎和貓卻引腎上腺素

14、能誘導(dǎo)兔血小板聚集但不能誘導(dǎo)大鼠血小板聚集，因為大鼠血小板無PAF受體；狗無論清醒或麻醉狀態(tài)，對各種刺激(化學(xué)、機械、電、迷走神經(jīng))均敏感，可引起咳嗽反應(yīng)，而豚鼠僅對化學(xué)和機械刺激敏感，大、小鼠則因變異太大而不宜采用；利尿藥和抗利尿藥實驗宜選擇大鼠或犬，不宜用小鼠或兔；抗血吸蟲藥常用小鼠、兔或犬，不宜用大鼠；解熱藥實驗宜首選兔等等。正是由于動物種屬差異性很大，因而目前趨向于采用反應(yīng)比較特異的多種所謂“專家式”動物，而不是用一兩種“全能”動物。如豚鼠常用作過敏試驗及維生素C缺乏癥試驗；家兔用于皮膚及眼的刺激試驗；鴨用于引起白內(nèi)障的藥物及病毒性肝炎治療的模型。 腎上腺素能誘導(dǎo)兔血小板聚集但不能誘導(dǎo)

15、大鼠血小板聚集，因為大鼠5.3 品系之間的差異不同種屬動物對藥物反應(yīng)有差異性，就是同一種動物的不同品系有時也有藥物反應(yīng)的不同。這種反應(yīng)的差異是由遺傳因素決定的。如黑色家兔多數(shù)都有抗阿托品作用，白色家兔無此作用，因前者有控制阿托品酯酶的基因；KL系小白鼠對胰島素的耐藥性比其它系列的小白鼠高l0倍；大鼠Sprague-Dawley、Wistar、Holtzman和Long-Evans等系列，研究發(fā)現(xiàn)酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥的作用在Long-Evans大鼠中最強；而丙咪嗪的抗利血平作用則以Long-Evans最低。 5.3 品系之間的差異不同種屬動物對藥物反應(yīng)有差異性，就是同克服動物品系差異的辦法是采用同一

16、品系的動物?，F(xiàn)在國際上公認(rèn)的小鼠近交系約有252個品系，大鼠也有200多個品系，豚鼠和家兔也有10多個品系。如有些動物有自發(fā)疾病，這種疾病與人體疾病也有某些相同之處，可以用這些自發(fā)疾病的模型動物來評價藥物。如有多種特殊疾病的小鼠，如高癌鼠、低癌鼠、糖尿鼠、自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)、先天性肌萎縮病鼠等，可進(jìn)行特殊藥效學(xué)評價。 克服動物品系差異的辦法是采用同一品系的動物?，F(xiàn)在國際上公認(rèn)的三 種 情 況有合適的動物模型，如抗感染、鎮(zhèn)痛、移植性腫瘤等無較好的動物模型，如銀屑病、暈動病、藥物依賴等無恰當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ停缇癫?、神?jīng)官能癥、頭痛等三 實驗動物模型的建立 所謂合適就是指能反映臨床疾病的病理生

17、理過程，能反應(yīng)藥理作用的本質(zhì)。模型動物一般要選用與人體解剖、生理反應(yīng)和機能類似的動物，不同動物模型選擇不同的動物。三 種 情 況三 實驗動物模型的建立 所謂1. 藥效學(xué)實驗動物模型(一)動物模型的治療結(jié)果與人體試用結(jié)果基本相同。這占大多數(shù)，否則也就失去了制造動物模型的意義了。如抗感染動物模型(家兔的梅毒病和結(jié)核性腦膜炎，豚鼠的真菌感染模型等)；可移植性腫瘤動物模型(B16黑色素瘤，Lewis肺癌等)；小鼠鎮(zhèn)痛模型(熱板法和扭體法等)；豚鼠過敏性氣喘模型；大鼠高血壓模型(SHR自發(fā)性高血壓大鼠、腎動脈結(jié)扎型模型和Doca模型等)；寄生蟲感染模型(鼠瘧原蟲及猴瘧原蟲模型)；各種心律失常模型；糖尿病

18、模型和胃潰瘍模型；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型等等。 1. 藥效學(xué)實驗動物模型(一)動物模型的治療結(jié)果與人體試用結(jié)2. 藥效學(xué)實驗動物模型(二)無合適的模型或不大好建立，前者如銀屑病、禿發(fā)、頸椎病、骨質(zhì)增生、痔瘡、紅斑性狼瘡和視網(wǎng)膜炎等，可采用一些間接指標(biāo)，如改善皮膚微循環(huán)，測量毛發(fā)生長速度、數(shù)量與彈性，測定皮膚膠原蛋白含量及觀察眼結(jié)膜的微循環(huán)等；后者如冠心病、癲癇、慢性萎縮性胃炎等，雖然也評選了一些藥物，但與人體相比，在病原及病理上總還有相當(dāng)差距，更要經(jīng)過多種方法驗證，特別是臨床驗證后才能肯定。 2. 藥效學(xué)實驗動物模型(二)無合適的模型或不大好建立，前者3. 藥效學(xué)實驗動物模型(三)第三種情況是有些

19、疾病在動物迄今無法建立，如神經(jīng)官能癥、精神病、眩暈癥、四肢麻木、夜尿和幻覺等?？傊畬λ幚碜饔靡唧w分析，大量查閱文獻(xiàn)，結(jié)合客觀實際進(jìn)行藥效學(xué)動物模型的試驗設(shè)計。3. 藥效學(xué)實驗動物模型(三)第三種情況是有些疾病在動物迄今4. 藥效學(xué)動物模型的注意事項藥效學(xué)動物模型，一般來說，以整體動物為好，我國藥效學(xué)指導(dǎo)原則也指出，至少有一種整體動物模型。但也并非不能用離體實驗?zāi)Ｐ?，只要特異性好，能反映藥理作用的本質(zhì)就行。如青蛙坐骨神經(jīng)腓腸肌標(biāo)本可用作橫紋肌松弛藥的藥效學(xué)評選； 離體器官可以作為藥效學(xué)評選模型，在試管內(nèi)也可評選藥物的藥理作用。如抗寄生蟲藥和抗微生物藥物大部分先在試管內(nèi)看藥效。很多作用于酶的藥物

20、(單胺氧化酶抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、膽堿酯酶抑制劑及其重活化劑)都可先在試管內(nèi)觀察它們對酶的作用強度和形式。 4. 藥效學(xué)動物模型的注意事項藥效學(xué)動物模型，一般來說，以整 要注意整體動物模型和各種體外模型的藥理反應(yīng)之間的差別。如很多簡單的酚化物和芳香胺在體外百分之幾的濃度就能抑制結(jié)核桿菌的生長，而在體內(nèi)無效。如果Domark不是及早在感染小鼠上做實驗，那么磺胺藥也不會被他發(fā)現(xiàn)，因后者在體外作用極弱。瘧原蟲雖有體外(惡性瘧原蟲體外培養(yǎng)成功)和體內(nèi)二種方法，但主要是靠體內(nèi)；對病毒，體外過篩有效藥很多，而體內(nèi)無效。體外試驗受pH、滲透壓等因素的影響較多較大。 要注意整體動物模型和各種體外模型的藥理反

21、應(yīng)之間的差別。 為此藥理工作者對模型本身必須進(jìn)行認(rèn)真的研究，應(yīng)選擇與人體反應(yīng)比較接近的動物模型。建立模型應(yīng)根據(jù)人體發(fā)病機制來建立。如果模型本身成問題，然后對著這個錯誤的靶子去用藥，當(dāng)然得不出正確的結(jié)果來。一般來講，更強調(diào)整體模型。在利用體外模型評選時，需反復(fù)探討模型本身的基礎(chǔ)。一定要在體內(nèi)和體外，動物和人體的各方面效應(yīng)之間不斷驗證。發(fā)現(xiàn)矛盾時再深入分析原因，從中找出比較能代表人體反應(yīng)情況的模型進(jìn)行試驗。所以，一個藥效評價往往需要用幾個模型，而且在評價工作的不同階段反復(fù)進(jìn)行。切忌單憑個別動物指標(biāo)就作出是與否的結(jié)論。要知道無效藥物用于臨床同樣是害人害己，浪費有限的資金。 為此藥理工作者對模型本身必

22、須進(jìn)行認(rèn)真的研究，應(yīng)選擇與人體反灌胃 ig (po) 靜脈內(nèi) iv 皮下注射 sc腹腔內(nèi)注射 ip側(cè)腦室內(nèi)注射 icv局部用(皮膚；鼻內(nèi)；直腸內(nèi))動物試驗須與臨床上擬采用的一致！實際操作中如何固定如何給藥1.給藥途徑 四 給藥途徑及計量灌胃 ig (po) 靜脈內(nèi) 不同動物不同給藥途徑常用容量和最大容量(mL)給藥途徑小鼠大鼠豚鼠家兔犬平均體重20g200g400g1.5kg12kgig 灌胃0.2-1.01.0-4.01.0-5.05-1050-100ip腹腔內(nèi)注射0.2-1.01.0-3.02.0-5.05-105-15im肌內(nèi)注射0.1-0.20.2-0.50.2-0.50.5-12-5

23、iv靜脈內(nèi)注射0.2-0.51.0-2.01.0-5.03-1035-50sc皮下注射0.1-0.50.5-1.00.5-2.01-33-10不同動物不同給藥途徑常用容量和最大容量(mL)給藥途徑小鼠大可參考：體外試驗結(jié)果 同類藥物的有效劑量 急性毒性試驗結(jié)果 預(yù)試驗結(jié)果劑量設(shè)置合理與否的標(biāo)準(zhǔn)： 能否得到有效劑量范圍，包括起效劑量、最佳有效劑量和量效關(guān)系。 開始給藥時間、給藥持續(xù)時間和給藥間隔非常重要。2. 劑量設(shè)置2. 劑量設(shè)置40如何確定藥效學(xué)試驗的劑量？臨床等效劑量：根據(jù)體表面積折算法在同等體表面積單位時的劑量。（適用于安全系數(shù)小的藥物如抗癌藥等）根據(jù)臨床用量的體重計算（常用）：根據(jù)人用

24、劑量按體重計算。根據(jù)半數(shù)致死量（LD50）計算：可用其1/201/10做為有效劑量的預(yù)摸。(具有合理的安全窗)根據(jù)文獻(xiàn)估計劑量40如何確定藥效學(xué)試驗的劑量？臨床等效劑量：根據(jù)體表面積折算41考慮長毒劑量設(shè)計：藥效試驗高劑量組應(yīng)低于長毒試驗的中劑量組或低劑量組，為此藥效試驗的高劑量組，不宜超過人用量的20倍(指大鼠試驗)。根據(jù)預(yù)試驗測定劑量：通過預(yù)試驗找出最小有效量，再做正式試驗。預(yù)試驗應(yīng)以等效劑量為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行預(yù)摸。正式實驗時常常以等效劑量作為中劑量，大、中、小劑量差為23的等比級數(shù)為宜。如0.1,0.3和1 mg/kg；1, 3和10 mg/kg；10, 30和100 mg/kg；41考慮長毒劑

25、量設(shè)計：藥效試驗高劑量組應(yīng)低于長毒試驗的中劑量42不同種屬動物和人用劑量之間如何換算？方法1 按公斤體重?fù)Q算 B種動物劑量（mg/kg)=wA種動物劑量（mg/kg) 例：已知小鼠對某藥的最大耐受量為20 mg/kg，計算家兔的給藥劑量。 查表1，A種動物為小鼠，B種動物為家兔，交叉點為折算系數(shù)w=0.37，故家兔給藥劑量為 0.3720mg/kg=7.4mg/kg 1.5kg家兔用藥量為11.1mg。42不同種屬動物和人用劑量之間如何換算？方法1 按公斤體43表動物與人體的每公斤體重等效劑量折算系數(shù)表折算系數(shù)小鼠大鼠豚鼠兔貓犬人(0.02kg)(0.2kg)(0.4kg)(1.5kg)(2kg)(12kg)(60kg)B種動物或成人小鼠(0.02kg)1.001.401.602.702.204.809.01大鼠(0.2kg)0.701.001.141.882.303.606.25豚鼠(0.kg)0.610.871.001.652.053.005.55兔(1.5kg)0.370.520.601.001.231.763.30貓(2kg)0.300.420.480.811.001.442.70犬(12kg)0.210