多發(fā)性硬化藥物治療

1、關(guān)于多發(fā)性硬化的藥物治療第1頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三病例介紹患者：張xx, 女，49歲，身高155cm，體重74kg。BMI：30.8體表面積：1.795m2M2=0.0061H（cm）+0.0128T（kg）-0.1529M2m=0.0057H（cm）+0.0121T（kg）+0.082M2f=0.0073H（cm）+0.0127T（kg）-0.2106第2頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三病例介紹既往史：雙眼交替發(fā)作視神經(jīng)炎病史26年，發(fā)作3次以上，曾于外院口服激素治療，癥狀可緩解；多發(fā)性硬化病史1年，給予激素治療后好轉(zhuǎn)；高血壓病史

2、3年，最高血壓達155/80mmHg，規(guī)律口服硝苯地平控釋片30mg，qd，鹽酸阿羅洛爾片10mg，bid。血脂代謝異常病史3年，平素口服立普妥20mg，qn。2014年9月多發(fā)性硬化發(fā)作。第3頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三病例介紹現(xiàn)病史：2015-9-1無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木，伴有頭昏。2015-9-3自覺走路不穩(wěn)，向右側(cè)偏斜，需他人攙扶行走。2015-9-4自覺右耳聽力下降，遂就診。行頭顱CT檢查示右側(cè)橋小腦腳區(qū)低密度，較2014-08-22CT所示無著變化。第4頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三病例介紹診斷：左側(cè)肢體麻木、走路不穩(wěn)原

3、因待查 多發(fā)性硬化？ 視神經(jīng)脊髓炎？ 腦梗死？高血壓病1級（極高危組）血脂代謝異常第5頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三病例介紹相關(guān)治療：1、繼續(xù)激素沖擊，并逐漸減量，關(guān)注病情變化。2、適當(dāng)使用胃黏膜保護劑，避免應(yīng)激性潰瘍，補鈣，監(jiān)測血糖變化。3、臥床，減少活動，避免股骨頭壞死的發(fā)生。第6頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三多發(fā)性硬化的定義多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病。病因不明確，可能與遺傳、環(huán)境因素、病毒感染及自身免疫等相關(guān)。最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失、少突膠質(zhì)細胞損傷

4、，部分可有軸突及神經(jīng)細胞受損。 第7頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三多發(fā)性硬化的現(xiàn)狀患病率：100200/10萬人（歐美） 0.8810/10萬人（小規(guī)模流調(diào)）多于2050歲發(fā)病女：男=23：1臨床不能治愈5年內(nèi)半數(shù)患者難以從事原先的工作，15年內(nèi)50%的患者難以獨立行走，30年內(nèi)達到80%。第8頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三多發(fā)性硬化的分型RRMS：急性發(fā)作與復(fù)發(fā)成穩(wěn)定病程SPMS：現(xiàn)有RRMS，神經(jīng)惡化逐漸進展PPMS：從發(fā)病即進展性神經(jīng)惡化PRMS：從發(fā)病即進展性神經(jīng)惡化，伴復(fù)發(fā)CIS：單次發(fā)作后到CDMS之間第9頁，共56頁，202

5、2年，5月20日，19點39分，星期三多發(fā)性硬化的臨床表現(xiàn)首發(fā)癥狀： 肢體無力 感覺障礙 視覺障礙第10頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三多發(fā)性硬化的診斷CSF誘發(fā)電位MRI腦脊液細胞學(xué)檢查和免疫球蛋白測定第11頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三EDSS評分神經(jīng)檢查正常（所有的功能系統(tǒng)評分都為）沒有殘疾，只有功能系統(tǒng)的輕度異常體征沒有殘疾，有超過1個功能系統(tǒng)的輕度異常體征累及1個功能系統(tǒng)的輕度殘疾累及2個功能系統(tǒng)的輕度殘疾累及1個功能系統(tǒng)的中度殘疾或累及3-4個功能系統(tǒng)的輕度殘疾；行走不受限行走不受限，1個功能系統(tǒng)的中度殘疾，合并有1-2個系統(tǒng)的

6、評分為；或2個功能系統(tǒng)的評分為；或五個功能系統(tǒng)的評分為（其他是或）行走不受限；即使有累及1個功能系統(tǒng)的較為嚴重的殘疾（評分分，或超過前幾步總和的分級），其他系統(tǒng)為分，但生活自理，起床行走時間大于小時；不休息獨立行走米行走不受限；每天大多數(shù)可以站立，能完成正常工作，但活動部分受限并需要少許幫助；特點是累及1個功能系統(tǒng)的相對嚴重的殘疾（評分分，或超過前幾步總和的分級），其他系統(tǒng)為分；不休息獨立行走米殘疾嚴重，影響日常生活和工作；不休息獨立行走200米；1個功能系統(tǒng)的評分為5分，或低于前幾步總和分級，其他系統(tǒng)為分不休息獨立行走100米；殘疾嚴重，影響日常生活和工作；1個功能系統(tǒng)的評分為5分，或低于前

7、幾步總和分級，其他系統(tǒng)為分間歇行走，或一側(cè)輔助下行走100米，中間休息或不休息；2個以上的神經(jīng)功能系統(tǒng)評分大于3+雙側(cè)輔助下可以行走20米，中途不休息；2個以上的神經(jīng)功能系統(tǒng)評分大于3+輔助下行走不超過5米，活動限于輪椅上，可獨立推動輪椅；輪椅上的時間超過12小時；1個以上的功能系統(tǒng)評分為4+，少數(shù)情況下錐體束評分為5分幾乎不能行走，生活限于輪椅上，輔助下才能挪動，不能整天呆在標(biāo)準(zhǔn)的輪椅上，需要自動輪椅；1個以上的功能系統(tǒng)評分為4+活動限于床、椅、輪椅，每天有一定時間在輪椅上活動；生活可以部分自理，上肢功能正常；幾個功能系統(tǒng)的評分為4+每天大多數(shù)時間臥床；生活部分自理，上肢保留部分功能；幾個功

8、能系統(tǒng)評分為4+臥床不起，可以交流，吃飯，大多數(shù)功能系統(tǒng)評分為4+完全臥床不起，不能正常交流，吃飯，大多功能系統(tǒng)評分為4+死于多發(fā)性硬化，直接死因為呼吸麻痹，昏迷，或反復(fù)癇性發(fā)作。第12頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三多發(fā)性硬化的常見并發(fā)癥痛性痙攣慢性疼痛，感覺異常，抑郁焦慮乏力疲勞震顫認知障礙性功能障礙膀胱直腸功能障礙第13頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三多發(fā)性硬化的藥物治療分型與藥物急性復(fù)發(fā)：糖皮質(zhì)激素CIS：RRMS：一線：-干擾素 GA 二線：那他珠單抗 IVIg 血漿置換 AZT 米托蒽醌（嚴重復(fù)發(fā)-進展）SPMS：進展期 -干擾素

9、 米托蒽醌 二線：CTX MTX AZT CsAPPMS：疲勞：金剛烷胺；尿失禁：溴丙胺太林；痙攣疼痛：巴氯芬PRMS：米托蒽醌其他藥物：MTX CsA 克拉屈濱（Cladribine）FK506第14頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三并發(fā)癥的對癥治療痛性痙攣：卡馬西平慢性疼痛，感覺異常，抑郁焦慮：普瑞巴林、SNRI、NaSSA、SSRI。乏力疲勞：金剛烷胺震顫：苯海索、阿羅洛爾認知障礙：膽堿酯酶抑制劑性功能障礙：西地那非第15頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三多發(fā)性硬化的治療策略早期治療：CIS-RRMS強化治療：聯(lián)合治療：INF-+那他珠單抗

10、；激素+MX其他治療：CTM MTX CsA 康復(fù)治療及生活指導(dǎo)戴永強，胡學(xué)強多發(fā)性硬化的治療進展中國處方藥 2010.11 No.104第16頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（1）糖皮質(zhì)激素：大劑量沖擊療法：方案1：1000mg QD 連用35天 輸注時間34h 方案2：500mg-1000mg QD 連用35天 + 250mg-500mg QD 連用2-3天 3-4W內(nèi)減完小劑量口服：維持治療2-3周，效果存在爭議第17頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（1）常見不良反應(yīng)水電解質(zhì)紊亂血糖變化消化系統(tǒng)癥狀骨質(zhì)疏松及股骨頭壞死感

11、染風(fēng)險精神神經(jīng)癥狀第18頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（2）-干擾素：藥理作用：抑制促炎因子IFN-的表達并抑制其免疫激活作用；促使TH1、TH2 細胞恢復(fù)平衡； 減少促炎細胞因子分泌；減少T細胞透過血腦屏障進入CNS；直接誘導(dǎo)T 細胞凋亡INF-1b：62.5ug ih QoD 每2次增加62.5ug ih QoD 至250ug QoD（倍泰龍）INF-1a：22ug ih Q3W 連用2W 加至 44ug ih Q3W （利比）禁忌：白蛋白、甘露醇、醋酸鈉過敏；嚴重抑郁伴自殺傾向；失代償肝病的；孕婦及哺乳期婦女；癲癇未得到控制第19頁，共56頁，2022

12、年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（2）不良反應(yīng)及對策：流感樣癥狀、寒顫、發(fā)燒：出現(xiàn)：2-6h持續(xù)1h 起效1m 達峰0.7-2h 消除半衰期11d禁忌：對本藥過敏患者，妊娠分類C第25頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（4）不良反應(yīng)及對策：PML：完善檢查、密切監(jiān)測高血壓、心動過速、暈厥、肌痛、胃炎：對癥與支持治療 停藥 進行性多發(fā)性白質(zhì)腦病PML風(fēng)險：（1）抗JCV（多瘤）抗體陽性（2）長期使用2Y （3）其他免疫抑制劑治療史第26頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（4）有效性：可以降低RRMS的復(fù)發(fā)率（68%-73

13、%），新病灶數(shù)減少83%，減少原病灶的大小安全性：除PML外一般不良反應(yīng)能耐受，PML發(fā)生率較低李媛媛, 李幼平, 孫 鑫那他珠單抗治療多發(fā)性硬化和克羅恩病的安全性及有效性 Meta分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報歷遠那他珠單抗相關(guān)進行性多灶性白質(zhì)腦病的新危險因素藥物不良反應(yīng)雜志2012年2月第14卷第1期那他珠單抗說明書第27頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（5）IVIg藥理作用：含有IgG抗體，能形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，所以具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用用法用量：0.4g/（kg*d）ivgtt 連用5d 之后每隔4W 重復(fù)一次 使用4-6次 推薦用于：一二線藥物

14、不良反應(yīng)不能耐受或妊娠及產(chǎn)后的患者第28頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（5）不良反應(yīng)及對策：過敏反應(yīng)： 全身反應(yīng)：可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、惡心、頭疼、胸悶等。=輸注速度過快 神經(jīng)系統(tǒng)副作用：頭疼=輸注速度過快無菌性腦膜炎溶血、腎臟的損害第29頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（5）有效性與安全性有效性：EDSS 評分30例患者中基本治愈5 例，近期緩解者16 例，總有效率70%。顯示急性期及亞急性期均有明顯效果，慢性進展型亦有一定程度改善。安全性：輸注反應(yīng)，發(fā)熱畏寒，肌痛，皮膚潮紅等，一般出現(xiàn)于輸注后12-24h，持續(xù)幾小時可

15、緩解?？捎谳斪⑶敖o予抗過敏后小劑量技術(shù)預(yù)防楊雪松大劑量丙種球蛋白治療多發(fā)性硬化療效分析中國實用醫(yī)藥2012 年1 月第7 卷第1 期 China Prac Med，Jan 2012，Vol 7，No 1黃宇免疫球蛋白對多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)影響的隨訪研究內(nèi) 科 2014 年10 月 第9 卷 第5 期說明書第30頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（6）米托蒽醌藥理作用：DNA嵌入劑；對RNA也有干擾作用；抑制拓樸異構(gòu)酶II；抑制INF-和IL-2的分泌。用法用量：8-12mg/m2 ivgtt +500ml N.S. 總劑量140mg/m2 禁忌癥：有骨髓抑制或肝功能不

16、全者，心衰第31頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（6）不良反應(yīng)及對策1.骨髓抑制，引起白細胞和血小板減少：定期化驗血常規(guī)與血生化 2.心臟毒性：監(jiān)測心臟功能，尤其是左心室射血分數(shù) 若LVEF50% 停藥其他：惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉第32頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（6）有效性與安全性有效性：與硫唑嘌呤比較2a1.治療組的復(fù)發(fā)率為20.0%，對照組為66.7%；2.EDSS評分明顯降低安全性：骨髓抑制癥狀，左室射血分數(shù)變化陳穎，米托蒽醌治療進展型多發(fā)性硬化的療效及安全性觀察廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報第29 卷第 4 期2011 年

17、8 月盛明， 劉慧霞， 張燕柳米托蒽醌治療進展型多發(fā)性硬化癥的療效觀察慢性病學(xué)雜志2014 年2 月第15 卷第2 期Chronic Pathemathol J. February 2014, Vol. 15 No. 2第33頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（6）Meta 分析結(jié)果顯示: MX治療組復(fù)發(fā)率較安慰劑組低MX 治療組EDSS 評分降低，MRI確認的新發(fā)或擴大的損害數(shù)在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 MX 治療組閉經(jīng)、惡心嘔吐、脫發(fā)、繼發(fā)性尿路感染的發(fā)生率較安慰劑組高，但因不良反應(yīng)而中止治療的例數(shù)在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義胡錦全，王云甫，孫延鵬米托蒽醌治療多發(fā)

18、性硬化有效性和安全性的Meta 分析現(xiàn)代醫(yī)學(xué)Modern Medical Journal 2014，May; 42( 5) : 482-486第34頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（7）硫唑嘌呤藥理作用：6-MP拮抗嘌呤代謝；抑制核酸的生物合成；導(dǎo)致DNA破壞用法用量：1mg-2mg/kg*d 應(yīng)從小劑量開始，2W內(nèi)逐漸加到治療劑量。禁忌：對6-MP過敏者、孕婦及哺乳期婦女注意事項：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）缺乏、TPMT抑制劑（美沙拉嗪、柳氮磺吡啶）、生長抑制劑（青霉胺、磺胺、卡托普利）、避免使用活疫苗，對無活性疫苗有減滅作用第35頁，共56頁，2022年

19、，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（7）不良反應(yīng)及對策：硫唑嘌呤的不良反應(yīng)以血液系統(tǒng)損害最為多見，其次為肝功能損害、感染、胃腸道反應(yīng)、肺毒性等1，飯后吞服，足量飲水2，定期檢測全血細胞計數(shù)，監(jiān)測肝腎功能：用藥前8周，每周1次，后可每月1次，最長3月1次第36頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（7）有效性及安全性有效性：起效幾周-幾月，半衰期6-28min/38-114min 能夠減少復(fù)發(fā)率，但對殘疾進展無效安全性：骨髓抑制、肺毒性、肝臟毒性等具有潛在致死性，尤其應(yīng)注意老年患者的血液學(xué)指標(biāo)，一旦出現(xiàn)異常反應(yīng)，立即停藥并對癥治療。合用別嘌呤醇應(yīng)減量裴麗，羅艷

20、 ，李翔硫唑嘌呤不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與安全用藥實用藥物與臨床2013 年第16 卷第9 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2013，Vol 16，No 9藥品說明書/藥物臨床信息參考2008版第37頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（8）芬戈莫德（FTY720）藥理作用：鞘氨醇-1-磷酸受體1(S1PR1) 激動劑 用法用量：0.5mg po QD 禁忌癥：（1）心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛，卒中，短暫性缺血發(fā)作，失代償心衰 （2）病態(tài)竇房結(jié)綜合征病史 （3）基線QTc間期500 ms （4）用類Ia或類III抗心律失常

21、藥治療第38頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（8）常見不良反應(yīng)及對策頭痛，流感，腹瀉，背痛，肝轉(zhuǎn)氨酶升高和咳嗽第39頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹（8）有效性與安全性有效性：與安慰劑相比MS復(fù)發(fā)率下降55%安全性：心臟毒性：首次劑量后觀察所有患者心動過緩的體征和癥狀至少6小時，每小時的脈搏和血壓任曉威，薛曉文治療多發(fā)性硬化癥的選擇性鞘胺醇-1-磷酸受體1 激動劑的臨床研究進展臨床合理用藥2014 年6 月第7 卷第6 期中 Chin J of Clinical ational Drug Use，June 2014，Vol.

22、7 No. 6B藥品說明書第40頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥物介紹CTX： 40歲 早期進展型MS的治療 400mg/m2 周?？倓┝苛蜻蜞堰? IVIg安全性： IVIg硫唑嘌呤米托蒽醌經(jīng)濟性：硫唑嘌呤米托蒽醌IVIg經(jīng)驗性： IVIg=硫唑嘌呤米托蒽醌第46頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三治療方案的確定及相關(guān)注意事項AZT的劑量：50mg qd 一周 50mg bid 長期服用問題：效果評判？服用時長？ 停藥？第47頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥學(xué)監(jiān)護要點現(xiàn)用藥：奧美拉唑：20mg bid CYP2c1

23、9 停藥時間 硝苯地平：30mg qd 阿托伐他?。?0mg qn CYP3A4阿卡波糖：50mg 早 中 停藥時間氯化鉀緩釋片：500mg bid 骨架型 停藥時間碳酸鈣片：400mg tid 第48頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥學(xué)監(jiān)護要點糖皮質(zhì)激素：輸注注意事項：溶媒、時長停用及減量計劃：電解質(zhì)監(jiān)測：血糖監(jiān)測：停藥后的監(jiān)測消化系統(tǒng)監(jiān)測：便潛血骨質(zhì)疏松的預(yù)防：2-3m VitDvs骨化三醇 雙磷酸鹽（絕經(jīng)）第49頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三水電解質(zhì)紊亂K+血漿濃度的改變治療：補K+限Na+測血氣 糾正酸堿平衡 于長征，莊淑萍，劉少璐

24、大劑量激素沖擊療法治療脊髓損傷并發(fā)癥治療體會中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用2011 年11 月第5 卷第22 期Chin J Mod Drug Appl，Nov 2011，Vol 5，No 229-289-229-6K+3.943.664.28Glu6.946.285.02Bun8.247.105.34第50頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三藥學(xué)監(jiān)護要點硫唑嘌呤：服用注意事項：飯后、飲水制定監(jiān)測計劃：用藥后第3，7，14，28天用藥及生活指導(dǎo)：禁止合用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶。合用ACEI、磺胺、別嘌醇。華法林、神經(jīng)肌肉阻斷劑，預(yù)防接種定期隨訪第51頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三總結(jié)MS的分型及治療選擇-治療方案及預(yù)后藥物的選擇-有效性、安全性、經(jīng)濟性用藥過程的監(jiān)測-病情變化與不良反應(yīng)患者的用藥教育-提高患者的依從性第52頁，共56頁，2022年，5月20日，19點39分，星期三參考文獻多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2014版)不同劑量的干擾素對多發(fā)性硬化MS的療效探討大劑量丙種球蛋白治療多發(fā)