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1、XRCC1(R399Q)基因多態(tài)性2022/10/111 人類射線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因1(X-ray repair cross-complementing gene1,XRCC1)是第一個分離到的影響細(xì)胞對電離輻射敏感性的哺乳動物基因,它廣泛參與DNA損傷的修復(fù)。 XRCC1定位于人類染色體19q13.2-19q13.3,大小為33kb,包含17個外顯子。純化的XRCC1蛋白由633個氨基酸殘基組成。2022/10/1122022/10/113 肺癌中NSCLC約占80%,鉑類藥物主要為順鉑(DDP)或卡鉑(CBP),藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,形成Pt-DNA復(fù)合物,使其DNA內(nèi)部和DNA之間形成交聯(lián),
2、導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)破壞,而發(fā)揮抗腫瘤作用。所以DNA修復(fù)能力不同將直接影響腫瘤細(xì)胞對DNA相關(guān)細(xì)胞毒性藥物的敏感性。如果腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)能力強(qiáng),這類藥物的療效則差,反之療效則好。 2022/10/114 XRCC1是堿基切除修復(fù)和單鏈斷裂修復(fù)系統(tǒng)中的重要成分,參與DDP或CBP引起的DNA損傷修復(fù)過程。它通過直接與聚合酶、DNA連接酶和多聚ADP核糖聚合酶poly(ADP ribose) polymerase,PARP形成復(fù)合物,共同參與因電離輻射和氧化損傷等引起的堿基切除修復(fù)和單鏈斷裂修復(fù)。2022/10/115 單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,S
3、NP),主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種,占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在,平均每5001000個堿基對中就有1個,估計其總數(shù)可達(dá)300萬個甚至更多。2022/10/117 由于存在多態(tài)性,不同個體的XRCC1活性不一樣,這可能是導(dǎo)致不同個體間修復(fù)能力差異,從而影響對鉑類藥物的化療敏感性的分子基礎(chǔ)。2022/10/118 GST-谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶,是體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最重要的相代謝酶之一,是細(xì)胞抗損傷、抗癌變的主要解毒系統(tǒng)。 相代謝酶是催化外源性物質(zhì)在體內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的重要代謝酶,其功能強(qiáng)弱可以影響機(jī)體對
4、外源性致癌物質(zhì)的代謝和解毒能力.2022/10/1110 GSTs主要包括、等亞型,其中編碼GST的基因GSTP1定位于染色體11q1.3,含有7個外顯子和6個內(nèi)含子,外顯子5、6存在基因多態(tài)性,其中外顯子5第81位點(diǎn)發(fā)生AG堿基替代,可導(dǎo)致蛋白質(zhì)肽鏈第105位氨基酸由ATC異亮氨酸(Ile)變?yōu)镚TC纈氨酸(Va1),記為GSTP1-I105V, GSTP1-I105V多態(tài)性,可對應(yīng)產(chǎn)生105Ile/Ile、105Ile/Val和105Val/Val三種基因型。2022/10/1111 2022/10/1112 相關(guān)實驗:選取經(jīng)病理學(xué)確診的晚期NSCLC患者94例,化療前取靜脈血采用DNA測序法檢測GSTP1基因多態(tài)性,給予鉑類為主的方案化療(順鉑75mg/m2,d1),23周期后評價療效,分析GSTP1基因多態(tài)性與化療療效的關(guān)系。結(jié)果在94例晚期NSCLC患者中,攜帶GSTP1 A/A基因49例,G/A基因34例,G/G基因11例。攜帶GSTP1 G/A+G/G基因型的有效率為44.44%,顯著高于A/A基因20.41%(P0.05)。2022/10/1114 GSTP1基因多態(tài)性與晚期NSCLC患者
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