腫瘤標(biāo)志物幻燈片課件

1、腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院腫瘤中心喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院腫瘤科卜 俊 國(guó) E-Mail: bujunguo888Mobile phone:廣州）新疆）內(nèi)容腫瘤標(biāo)記物的概念腫瘤標(biāo)記物的意義腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用原則腫瘤標(biāo)記物概念癌細(xì)胞分泌或脫落到體液/組織中的物質(zhì),宿主對(duì)體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)有的不存在于正常人體內(nèi)而只見(jiàn)于胚胎中,有的在腫瘤病人體內(nèi)含量超過(guò)正常人體內(nèi)含量對(duì)于腫瘤：輔助診斷、分析病程、指導(dǎo)治療、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、以及判斷預(yù)后 1846年一病人尿中發(fā)現(xiàn)Bence-Jones蛋白，該病人當(dāng)時(shí)被診斷為“骨質(zhì)疏

2、松癥”，后來(lái)才知道是多發(fā)性骨髓瘤。幾乎隔了100年Bence-Jones蛋白被證明是單克隆的漿細(xì)胞瘤所分泌的一種免疫球蛋白輕鏈的二聚體，因分子量較小，故可從尿中排出。Bence-Jones蛋白是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志，此后近100年內(nèi)，又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些腫瘤分泌的異位激素(1928)以及促性腺激素等可作為絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞及芽細(xì)胞腫瘤(1930)的標(biāo)志。40年代報(bào)道了一些酶在腫瘤病人的血清中增高，如成骨肉瘤血清中有堿性磷酸酶增高。50年代末發(fā)現(xiàn)某些同工酶也可用于腫瘤的診斷。然而，腫瘤標(biāo)志作為診斷的普遍工具應(yīng)起始于1963年Abelev發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白及1965年Gold和Freeman發(fā)現(xiàn)癌胚抗原以后

3、。歷史回顧腫瘤標(biāo)記物分類(lèi)至今，可供臨床應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志已有100多種。對(duì)于腫瘤標(biāo)志分類(lèi)多從生化性質(zhì)及組織來(lái)源進(jìn)行，還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的、全面的標(biāo)準(zhǔn)。從實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的角度，可將腫瘤標(biāo)志分為血清腫瘤標(biāo)志與組織腫瘤標(biāo)志。理想的腫瘤標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)特異性100%,即在已知非腫瘤人群中的真陰性率為100%.靈敏度100%,即在已知的腫瘤人群中的真陽(yáng)性率為100%器官特異性,即某一TM為一種器官所特有,測(cè)定該TM濃度即可對(duì)于腫瘤進(jìn)行定位與腫瘤的大小或者分期有關(guān),即腫瘤越大或腫瘤越晚期,TM濃度越高能進(jìn)行療效檢測(cè),即TM濃度越高,預(yù)后越差,反之亦然可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值:即能預(yù)測(cè)真正有病和無(wú)病的人群臨床上常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)記物4.9L

4、ungMammary glandLiver / gallbladderPancreasStomachColonUrinary organsInternal genitalsRectum% Tumor %26.60.12.54.411.18.06.910.25.95.116.05.710.511.63.714.25.6AFPCEAPSAfPSACA19-9-HCGCA72-4NSECA15-3CA12-5Cyfra 21-1FerritinS-100療效監(jiān)測(cè)這是TM的最重要的應(yīng)用價(jià)值，能明確外科治療、放射治療或者化療是否有效.合適的腫瘤標(biāo)記物的選擇可以反映腫瘤的殘余量,這種定量關(guān)系十分重要, 應(yīng)

5、用TM濃度來(lái)評(píng)價(jià)治療效果,通常執(zhí)行Beastall 提出的方案:無(wú)效:TM濃度與治療前相比下降50%有效:TM濃度與治療前相比下降90%顯效:TM濃度下降至非惡性腫瘤參考值內(nèi)腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用價(jià)值 TM濃度變化的三種典型CEA ng/ml35251505 治療診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)有關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)和意義 列表 評(píng)價(jià)某項(xiàng)診斷試驗(yàn)的資料整理表診斷試驗(yàn) 金標(biāo)準(zhǔn)診 合計(jì) 病例 非病例 陽(yáng)性a（真陽(yáng)性） b（假陽(yáng)性）a+b 陰性c（假陰性） d（真陰性）c+d 合計(jì) a+c b+d N診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)真實(shí)性的指標(biāo)特異度：又稱(chēng)真陰性率，是非病人組被診斷試驗(yàn)判為陰性的概率，即真陰性者占非病人總數(shù)的百分比。它反映診斷試驗(yàn)

6、鑒別非病人的能力，該值愈大愈好。公式：特異度=(d/d+b)100%診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)真實(shí)性的指標(biāo)靈敏度與特異度是評(píng)價(jià)一項(xiàng)診斷試驗(yàn)真實(shí)性的兩個(gè)基本指標(biāo)。從理論上講，一項(xiàng)理想的診斷試驗(yàn)其靈敏度、特異度最好均為100%，即假陽(yáng)性與假陰性均為零，無(wú)一漏診，也無(wú)誤診。但事實(shí)上多數(shù)情況下是難以達(dá)到的。一些計(jì)量測(cè)量的診斷方法，通?；颊吲c非患者的測(cè)定值有重疊現(xiàn)象，在此情況下如果靈敏度升高，則特異度降低；特異度升高，則靈敏度降低。因此，建立一項(xiàng)診斷試驗(yàn)選擇截?cái)帱c(diǎn)時(shí)，要同時(shí)兼顧上述兩者。但有時(shí)也可根據(jù)具體的應(yīng)用目地，在選擇截?cái)帱c(diǎn)時(shí)有所側(cè)重。a1-Fetoprotein(AFP 甲胎蛋白)臨床應(yīng)用：用于在早期發(fā)現(xiàn)

7、原發(fā)性肝癌以及指導(dǎo)治療。1，早期診斷：70-95%原發(fā)性肝癌的患者，其AFP的濃度都升高。.2，年齡因素：AFP對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷率隨患者年齡的增加而逐漸下降。對(duì)老年人AFP正?；蜉p微升高不能排除肝癌的可能性。3，判斷療效：在治療過(guò)程中，AFP值降低表示臨床緩解，但是注意，在進(jìn)行化療的21天內(nèi)，由于AFP的釋放，結(jié)果可能會(huì)升高，這并不意味著治療失敗。4，鑒別診斷：原發(fā)性肝癌需要與其它腫瘤如膽管癌，胰腺癌等的肝轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行鑒別。通常肝轉(zhuǎn)移癌的AFP值會(huì)低于100IU/ml。5，用于胎兒的神經(jīng)管畸形和Down,s綜合癥的篩查。6，對(duì)于肝硬化或者乙肝患者應(yīng)該每半年監(jiān)測(cè)一次AFP，連續(xù)低水平升高也是有意

8、義的Carcinoembryonic Antigen(CEA 癌胚抗原)背景知識(shí)：CEA是一種糖蛋白，其組份并不單一，不是某種癌癥的特異性抗原，而是一種相關(guān)抗原。在成年人中CEA的含量極低。臨床應(yīng)用：1，結(jié)腸癌：50%的結(jié)腸癌患者CEA濃度會(huì)升高。CEA的水平與結(jié)腸癌的分期有關(guān)，對(duì)于III,IV期患者，陽(yáng)性率在70%以上。對(duì)于I,II期的患者，陽(yáng)性率在30%左右。CEA對(duì)于腫瘤的復(fù)發(fā)敏感度很高，約為80%左右，而且要早于臨床其它檢查。2，下列良性疾病時(shí)CEA濃度也會(huì)升高，但是濃度很少超過(guò)10ng/ml。腸道炎癥，腎功能不全，結(jié)腸息肉，慢性肝炎等非吸煙人群:2.5-5.0ng/ml吸煙人群:7-

9、10ng/mlCarcinoembryonic Antigen(CEA 癌胚抗原)靈敏度%50%33%28%27%22%Cut-off(ng/ml)7.07.07.07.44.2在95%特異性時(shí)的靈敏度檢測(cè)范圍：0.2-1000ng/ml肺癌的診斷與治療監(jiān)測(cè)CYFRA 21-1Cytokeratin 19 fragments背景知識(shí)：Cyfra 21-1的抗原是從肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白19片段 ，細(xì)胞角蛋白（CK）是構(gòu)成細(xì)胞骨架的中間絲狀體的主要成分之一，它有19個(gè)亞型，CK1-CK19。CK19的免疫組化研究表明，覆蓋正常支氣管樹(shù)的單層上皮、肺泡表面及呼吸道上皮來(lái)源的腫瘤均有CK1

10、9表達(dá)，但不同組織學(xué)類(lèi)型的癌細(xì)胞其CK19的表達(dá)強(qiáng)度不同，小細(xì)胞肺癌最弱、鱗癌最強(qiáng)、腺癌次之。過(guò)去10年中，大量的臨床研究資料已充分證實(shí)，CYFRA21-1是非小細(xì)胞肺癌患者最有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)記物，可能代表了患者體內(nèi)腫瘤的負(fù)荷量，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷、病情監(jiān)視和療效判斷有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。臨床應(yīng)用：肺癌：世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)肺癌的分型為四種：鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞及小細(xì)胞肺癌。也有簡(jiǎn)單的分型為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。以血清水平3.3 ng/mL為檢測(cè)界值，

11、1）Cyfra 21-1對(duì)肺癌的檢出率為53%左右，其中鱗癌的檢出率達(dá)60%左右；2）而對(duì)照組21例肺良性疾病均為陰性；3）對(duì)非小細(xì)胞肺癌有較高特異性，達(dá)87%，而靈敏度達(dá)52%；4）研究表明：肺癌患者從I期到IV期，Cyfra 21-1血清水平呈明顯上升趨勢(shì)；5）術(shù)后患者血清Cyfra 21-1值明顯低于未手術(shù)患者；6）Cyfra 21-1與患者生存率關(guān)系研究表明：Cyfra 21-13.6ng/ml的患者生存率明顯低于正常值組；膀胱癌用于監(jiān)測(cè)肌浸潤(rùn)性膀胱癌的生長(zhǎng)期。研究結(jié)果表明，如采用4ng/ml標(biāo)準(zhǔn)，其對(duì)膀胱癌檢出的敏感性可達(dá)96%，特異性可達(dá)74%。因此認(rèn)為CYFRA21-1是一個(gè)有用

12、的膀胱腫瘤標(biāo)記物，不僅對(duì)診斷，還可作為隨訪，特別是對(duì)預(yù)計(jì)膀胱癌的復(fù)發(fā)具有一定價(jià)值 。Neuron-Specific Enolase(NSE)A high proportion of NSE elevations not due to tumors occur in dialysis patients and patients with leukemic diseases.背景知識(shí)：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neurone specific enolase,NSE)，是烯醇酶的異構(gòu)體。是參與甘油分解的最后一個(gè)酶，僅存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)及APUD組織。二聚體是該酶分子的活性形式，亞基同工酶存

13、在于神經(jīng)原和神經(jīng)內(nèi)分泌組織，稱(chēng)為NSE。 臨床應(yīng)用：小細(xì)胞肺癌診斷、鑒別診斷1）(small cell lung cancer,SCLC) 是一種來(lái)源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的惡性腫瘤，約占肺癌的25%-30%，可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，有過(guò)量的NSE表達(dá)，比其它肺癌和正常對(duì)照高5-10倍以上。惡性程度很高，但對(duì)放療、化療敏感。SCLC患者血清NSE檢出的陽(yáng)性率可高達(dá)65-100，目前已公認(rèn)為NSE可作為SCLC高特異性、高靈敏性的腫瘤標(biāo)志物，有報(bào)道，NSE水平與SCLC轉(zhuǎn)移程度相關(guān)，但與轉(zhuǎn)移的部位無(wú)關(guān)，NSE水平與其對(duì)治療的反應(yīng)性之間也有一個(gè)良好的相關(guān)性。2）SCLC與 NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）

14、的鑒別診斷。據(jù)報(bào)道，如果以20 ug/L為診斷界限，90%以上的SCLC呈陽(yáng)性，而NSCLC陽(yáng)性率僅為12%左右；3）SCLC與良性肺部疾病的鑒別診斷：據(jù)報(bào)道，良性肺病的NSE20 ug/L陽(yáng)性率僅為3%左右。神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤是常見(jiàn)的兒童腫瘤，占1-14歲兒童腫瘤的8-10。NSE作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物，對(duì)該病的早期診斷具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治療后血清NSE水平降至正常。血清NSF水平的測(cè)定對(duì)于監(jiān)測(cè)療效和預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)均具有重要參考價(jià)值，比測(cè)定尿液中兒茶酚胺的代謝物更有意義。CYFRA211 與以往腫瘤標(biāo)志物在組織學(xué)確診的肺癌患者檢測(cè)的敏感性

15、比較CYFRA 21-1, CEA, SCC, NSE, ProGRPin Lung Cancer (N=1294)73251615020406080100CYFRA21-1CEANSESCCsensitivity (%)specificity 95%CA 72-4Cancer Antigen 72-4, Carbohydrate Antigen 72-4背景知識(shí)：1981年美國(guó)Colcher等人用乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞膜成份免疫小鼠，所得IgG型單克隆抗體B72.3所識(shí)別的腫瘤相關(guān)糖蛋白抗原，稱(chēng)為T(mén)AG-72(Tumor Associated Glycoprotein,腫瘤相關(guān)糖蛋白)。它是胃

16、腸道和卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物。 臨床應(yīng)用：胃癌：對(duì)于胃癌的監(jiān)控來(lái)說(shuō)，CA72-4比較CEA和CA19-9有更好的靈敏度和特異性。胃癌腫瘤標(biāo)志物在臨床診斷及治療中應(yīng)用CA724, CEA, CA199 胃癌特異性95時(shí)靈敏度差別Sensitivity ( % )中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志2000年第一期，萬(wàn)文徽CA 15-3(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antigen 15-3)背景知識(shí)：CA15-3屬于糖蛋白類(lèi)抗原，分子量約為400KD。應(yīng)用兩個(gè)單克隆抗體115D8,DF3。115D8從人類(lèi)乳汁中的脂肪球細(xì)胞膜中制得，而DF3從肝轉(zhuǎn)移人類(lèi)乳腺癌的細(xì)胞膜片斷中制得。由這

17、兩種抗體識(shí)別CA15-3。臨床應(yīng)用:CA15-3是指導(dǎo)乳腺癌治療的首選標(biāo)記物。1，早期診斷：在乳腺癌的T1和T2期，靈敏度約為40%。2，原位復(fù)發(fā)：對(duì)于乳腺癌的原位復(fù)發(fā)的靈敏度約為50%。3，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移：靈敏度可以高達(dá)70-90%。4，結(jié)合檢查CA15-3和CEA可以提高檢測(cè)的靈敏度和特異性。5，早期發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：比較臨床發(fā)現(xiàn)和核素檢查，大約早六個(gè)月。6，參考值：50U/ml時(shí)基本可以排除良性疾病。只有很少 的情況如下：CA 15-3(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antigen 15-3) 乳腺炎 纖維腺瘤 肝硬化CA 15-3 對(duì)于哺乳期的婦女不會(huì)升高。

18、8 % 的孕婦在孕晚期會(huì)稍微超過(guò)50U/ml。檢測(cè)范圍：1.0-300U/mlCA 15-3(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antigen 15-3)CA 15-3(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antigen 15-3)生理學(xué)特點(diǎn)： 胎兒的體腔上皮中 胎兒和成年人的支氣管上皮中在懷孕時(shí)，可以出現(xiàn)在： 血清 乳汁 宮頸分泌物 羊水CA 125(Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antigen 125)參考值 35 U / mL (specificity 99 %) 65 U / mL (

19、specificity 99.8 %,sensitivity 87%)非懷孕以及月經(jīng)器期的婦女卵巢癌發(fā)病率15 / 100,000占所有婦科腫瘤的20%10 % 粘液型CA 72-490 % 漿液性腺癌或者未分型CA 125CA 125(Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antigen 125)CA 19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9)胰腺癌CA 19-9 是輔助診斷以及隨訪胰腺癌的首選標(biāo)記物。 與腫瘤的分期有大略的相關(guān)。 對(duì)于胰腺癌的靈敏度和特異性非常好 (sensitivity 70 - 9

20、5 %, specificity 72 - 90 %) 與腫瘤的大小不成相關(guān)Individual values do not allow exact classification to a particular stage.分期N0M0沒(méi)有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移M0淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移肝臟轉(zhuǎn)移結(jié)果 10,000 U / mLCA 19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9)CA 19-9 由膽汁進(jìn)行排泄。膽汁淤積 CA 19-9 的濃度甚至可以達(dá)到30,000 U / mLGGT， amylase, lipase and alkaline phosph

21、atase 能助于鑒別診斷 肝硬化腹水 胰腺炎檢測(cè)值很少超出 500 U / mL(通常在 100 U / mL左右)Prostate Specific Antigen(PSA)生理學(xué)是一分子量為34 000的糖蛋白，只存在于人前列腺腺泡及導(dǎo)管上皮細(xì)胞胞漿中，不表達(dá)于其它細(xì)胞。Prostate Specific Antigen(PSA)病理學(xué)PSA水平升高常見(jiàn)于下列疾病:前列腺炎前列腺肥大前列腺癌Prostate Specific Antigen(PSA)臨床應(yīng)用: 追蹤疾病進(jìn)程 監(jiān)控治療效果 治療前疾病分級(jí) 輔助選擇治療方式- 根除術(shù)- 放療- 激素療法(會(huì)受到抗雄性激素治療的抑制)對(duì)于50

22、歲以上的男性應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)PSA水平,即使在正常值水平內(nèi),對(duì)于良惡性的前列腺的PSA的變化趨勢(shì)是不一致的!Prostate Specific Antigen(PSA)其他原因造成PSA升高的可能: 前列腺外傷 尿儲(chǔ)溜 直腸檢查 膀胱鏡檢查 經(jīng)尿道活檢 激光治療Free Prostate Specific Antigen(f-PSA)診斷意義:當(dāng)總PSA的濃度在2-20ng/ml之間時(shí),總PSA水平升高對(duì)于惡性的前列腺腫瘤和良性的前列腺疾病的鑒別能力并不是很好,所以同時(shí)檢測(cè)游離的PSA的水平對(duì)于鑒別兩種疾病時(shí)非常有益處的!前列腺良性增生的患者fPSA顯著增高；前列腺癌患者的fPSA與tPSA的比值

23、明顯降低，采用F/T的比值可以明顯提高診斷前列腺癌的敏感性前列腺癌的患者的fPSA/TPSA的比值會(huì)明顯低于正常人或者良性的前列腺疾病的患者。以此來(lái)區(qū)分良惡性疾病。Free Prostate Specific Antigen(f-PSA)Total PSA ng/mlFree / Total PSA30 %SensitivityPCABPH024681012141618200.00.10.20.30.40.50.6Total PSA ng/mlFree / Total PSA30 %SensitivityPCABPH024681012141618200.00.10.20.30.40.50.6free PSA臨床應(yīng)用u 正常參考范圍(Roche Elecsys系統(tǒng))：（單位：ng/ml） tPSA cut-off(free/total) sensitivity specificity 2-20 0.23 90% 63% 2-20 0.19 82% 82% 建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的正常參考范圍 注意事項(xiàng)由于直腸指檢（DRE）會(huì)造成前列腺管上皮細(xì)胞擠壓或破壞時(shí)，導(dǎo)致PSA增高，造成PSA檢測(cè)假陽(yáng)性。因此進(jìn)行PSA檢測(cè)時(shí)，必須在直腸指檢