醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)單基因病課件

1、第四章 單基因遺傳病2020/11/31本章節(jié)重點(diǎn)單基因病的概念系譜常用符號(hào)及系譜分析各種單基因病的系譜特征AD的各種類型影響單基因病分析的因素2020/11/32受一對(duì)等位基因（主基因）影響而發(fā)生的疾病稱為單基因遺傳病，其遺傳方式符合孟德?tīng)栠z傳定律，所以，也稱孟德?tīng)栠z傳病。單基因遺傳?。╩onogenic disease, single gene disorder）2020/11/33基本概念基因座(locus)等位基因(allele）基因型(genotype)表型(phenotype)純合子(homozygote) & 雜合子(heterozygote) 顯性(dominant) & 隱性

2、(recessive) 復(fù)等位基因(multiple allele) 2020/11/34研究方法 系譜分析(pedigree analysis)：對(duì)具有某個(gè)性狀的家系成員的性狀分布進(jìn)行觀察分析。通過(guò)對(duì)性狀在家系后代的分離或傳遞方式來(lái)推斷基因的性質(zhì)和該性狀向某些家系成員傳遞的概率。 先證者(proband)或索引病例(index case)2020/11/35系譜常見(jiàn)符號(hào)2020/11/36檢查家族中所有成員發(fā)病情況發(fā)病年齡、病情、死亡原因、近親婚配盡可能調(diào)查的人數(shù)多系譜分析注意2020/11/37一、常染色體顯性遺傳病如果控制某種性狀或疾病的基因位于常染色體（122號(hào)染色體）上，而且基因是顯

3、性的，這種遺傳方式就稱為常染色體顯性遺傳（autosomal dominance inheritance, AD）。 發(fā)病特點(diǎn)：雜合子發(fā)病2020/11/38雜合子患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子(AA)完全相同的表型。 1 2 1 2 3 4 1并指型 (MIM 185900 )(一)完全顯性2020/11/39常見(jiàn)婚配形式2020/11/310系譜特征男女患病概率相等；往往具有連續(xù)遺傳（代代遺傳）的現(xiàn)象；患者的子女有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；患者的雙親至少一方是患者；其同胞約有有1/2發(fā)病。 雙親無(wú)病時(shí)子女出現(xiàn)患者，是新突變所致。2020/11/311雜合子(Aa)的表型介于顯性純合子(AA)和正常

4、的隱性純合子(aa)之間。也稱半顯性(semidominance)。 1 2 1 2 3 1軟骨發(fā)育不全系譜(MIM 100800)(二) 不完全顯性2020/11/312基因（FGF 3）定位于4p16.3。病因：長(zhǎng)骨兩端的軟骨細(xì)胞形成障礙 癥狀：四肢短小畸形, 前額突出，鼻梁馬鞍形，垂手不過(guò)髖關(guān)節(jié)，腰椎腰椎過(guò)度前凸，腹部明顯隆起，臀部后凸，身材短小。(二) 不完全顯性罕見(jiàn)的純合患者因嚴(yán)重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及腦積水而致胚胎死亡。2020/11/313（三）不規(guī)則顯性帶有致病基因的雜合子(Aa)，受某種因素的影響有時(shí)沒(méi)有表現(xiàn)出相應(yīng)的病癥,或即使發(fā)病但病情程度有差異，使傳遞方式有些不規(guī)則

5、。系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。 2020/11/314（三）不規(guī)則顯性多指軸后A型 (MIM 174200)2020/11/315外顯率(penetrance)是指在一個(gè)群體中帶有某一致病基因的個(gè)體，表現(xiàn)出相應(yīng)疾病表型的比率，一般用百分率來(lái)表示。未外顯個(gè)體-頓挫型（三）不規(guī)則顯性外顯率=100% 外顯完全外顯率100% 外顯不完全隔代遺傳2020/11/316Marfan綜合征(MIM 134797)（三）不規(guī)則顯性2020/11/317Marfan綜合征(MIM 134797)（三）不規(guī)則顯性主動(dòng)脈畸形2020/11/318Marfan綜合征(MIM 134797)（三）不規(guī)則顯性修飾基因

6、表現(xiàn)度（expressivity）是指顯性致病基因的表達(dá)程度不同，即不同雜合子（Aa）個(gè)體不同程度地表現(xiàn)出相應(yīng)的表型。2020/11/319（四）共顯性遺傳是指不同等位基因之間沒(méi)有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合子中這些等位基因的作用都能表達(dá)，分別獨(dú)立地產(chǎn)生基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)的表型。 ABO血型系統(tǒng) (MIM 110300)MN血型系統(tǒng) (MIM 111300)2020/11/320（四）共顯性遺傳2020/11/321基因定位：4q28-q31上的M基因和N基因。例：MN血型MMNNMNMN血型N血型M血型（四）共顯性遺傳2020/11/322（五）延遲顯性帶有致病基因的雜合子(Aa)個(gè)體在出生時(shí)未

7、表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，待到出生后一定年齡階段才發(fā)病。Huntington舞蹈癥系譜(MIM 143100)2020/11/323（五）延遲顯性帶有致病基因的雜合子(Aa)個(gè)體在出生時(shí)未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，待到出生后一定年齡階段才發(fā)病。Huntington舞蹈癥系譜(MIM 143100)基因( IT15 )：4p16.3 (CAG)n動(dòng)態(tài)突變 遺傳印記2020/11/324 遺傳早現(xiàn)：一些遺傳?。ㄍǔ轱@性遺傳?。┰谶B續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加的現(xiàn)象。（五）延遲顯性2020/11/325Huntington 舞蹈病臨床癥狀：30-40歲發(fā)病，也有10多歲或60歲以后發(fā)病，進(jìn)行性神經(jīng)

8、病變；進(jìn)行性不自主的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)；并有智力衰退，最終出現(xiàn)癡呆;逐漸喪失說(shuō)話、行為、思考和吞咽的能力。2020/11/326疾病名稱疾病名稱家族性高膽固醇血癥遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥急性間歇性卟啉病成骨發(fā)育不全癥型血管性假血友?。╲an Willebrand?。┒讨福ㄖ海┌YA1型Marfan綜合征成年多囊腎病Huntington舞蹈病強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良血色素沉著癥特發(fā)性肥大性主動(dòng)脈瓣狹窄遺傳性巨血小板病，兼發(fā)腎炎和耳聾Noonan綜合征神經(jīng)纖維瘤型(Van Recklinghausen病)結(jié)節(jié)性腦硬化(Bourneville病)多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥（腸息肉型）家族性痛風(fēng)珠蛋

9、白生成障礙性貧血常見(jiàn)常染色體顯性遺傳病 2020/11/327二、常染色體隱性遺傳病帶有致病基因的雜合子不得病，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病。這種個(gè)體叫攜帶者(carrier)。 如果一種疾病的致病基因位于常染色體上，且致病基因?yàn)殡[性基因，雜合子并不表現(xiàn)發(fā)病，隱性純合子才發(fā)病，這種疾病就稱為常染色體隱性（autosomal recessive, AR）遺傳病。 2020/11/328常見(jiàn)婚配形式2020/11/329男女患病的機(jī)會(huì)均等看不到連續(xù)傳遞，常為散發(fā)的患者雙親肯定為攜帶者，患者同胞約1/4患病，3/4正常，正常同胞中2/3為攜帶者近親婚配子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高系譜特征2020

10、/11/330 由于編碼酪氨酸酶的基因發(fā)生突變，使患者體內(nèi)酪氨酸酶缺乏而導(dǎo)致黑色素的合成發(fā)生障礙，從而引起白化癥狀?；颊吆缒?、皮膚、毛發(fā)缺乏黑色素；視網(wǎng)膜無(wú)色素，虹膜和瞳孔呈現(xiàn)淡紅色，羞明怕光，眼球震顫，常伴有視力異常。白 化 病基因定位：11q14-21基因全長(zhǎng)50kb，含5個(gè)外顯子基因缺陷以點(diǎn)突變?yōu)橹?020/11/331常見(jiàn)常染色體隱性遺傳病疾病種類疾病種類鐮形紅細(xì)胞貧血同型胱氨酸尿癥珠蛋白生成障礙性貧血丙酮酸激酶缺乏癥苯丙酮尿癥家族性非溶血性黃疸（Gibert綜合征）尿黑酸尿癥囊性纖維變性白化病黏多糖貯積癥型（Hurler綜合征）半乳糖血癥纖維蛋白原（第因子）缺乏癥遺傳性肺氣腫遺傳性共

11、濟(jì)失調(diào)（Friedreich）先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥Fanconi全血細(xì)胞減少Bardet-Biedl綜合征嬰兒黑朦性癡呆（Tay-Sachs?。┕矟?jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張（Louis-Bar綜合征）糖原貯積癥型Gaucher病血色素沉著癥肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson）血漿凝血活酶前體（第因子）缺乏癥2020/11/332完全確認(rèn)(complete ascertainment)不完全確認(rèn)(incomplete ascertainment)一對(duì)夫婦都是攜帶者生一個(gè)孩子生二個(gè)孩子AR分析時(shí)應(yīng)注意的兩個(gè)問(wèn)題1、臨床對(duì)患者同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)常比預(yù)期的1/4高2020/11/333 C：校正比值 a：先證者數(shù)

12、 r：同胞中受累人數(shù) s：同胞組人數(shù)Weinberg先證者法C a (r 1)a (s 1)不完全確認(rèn)2020/11/334 1 2 1 2兄妹之間基因 a(來(lái)自父親)相同的幾率為 1/2 1/2 1/4aaa1/21/2同樣，基因 a (來(lái)自母親)相同的幾率同樣為 1/2 1/2 1/4兄妹之間某一基因相同的幾率為 1/4 1/4 1/2AR分析時(shí)應(yīng)注意的兩個(gè)問(wèn)題2、近親結(jié)婚明顯提高AR病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 2020/11/335親緣系數(shù)：指兩個(gè)有共同祖先的個(gè)體在某一基因座上具有相同等位基因的概率。近親結(jié)婚2020/11/336如果一種AR病的攜帶者頻率為0.01隨機(jī)婚配近親婚配（三級(jí)親屬）如果一種

13、AR病的攜帶者頻率為0.001近親結(jié)婚結(jié)論近親婚配比隨機(jī)婚配所生后代患AR的風(fēng)險(xiǎn)高。一種AR病越是少見(jiàn)，近親婚配后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。2020/11/337三、X連鎖顯性遺傳病半合子(hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對(duì)存在的。 致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的女性雜合子個(gè)體發(fā)病，稱為X連鎖顯性（X-linked dominant，XD）遺傳病。 交叉遺傳(criss-cross inheritance)：男性的X染色體來(lái)源于母親，又只能傳給自己的女兒，不存在男性男性之間的傳遞。2020/11/338XD的常見(jiàn)婚配方式2020/11/339群體中女性患者多于男性

14、，但女性患者的病情較男性輕。 男性患者的母親是患者，父親一般正常；而女性患者的父母之一是患者。 男性患者的女兒都是患者，兒子都正常；女性患者的子女患病的機(jī)率各為1/2。 系譜中可見(jiàn)連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。 XD的系譜特征2020/11/340抗維生素D佝僂病(MIM 307800)X連鎖顯性遺傳病2020/11/341 常見(jiàn)X連鎖顯性遺傳病疾病名稱疾病名稱抗維生素D性佝僂病高氨血癥型 Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良局部皮膚發(fā)育不全癥口面指綜合征型色素失調(diào)癥2020/11/342四、X連鎖隱性遺傳病如果帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X連鎖

15、隱性(X-linked recessive，XR)遺傳病。 2020/11/343X連鎖隱性遺傳病的常見(jiàn)婚配方式2020/11/344雙親無(wú)病時(shí)，兒子有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，女兒無(wú)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。由于交叉遺傳，患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥各有1/2患病的風(fēng)險(xiǎn)，患者的外祖父、外孫也可能是患者。女性患者的父親一定是患者。 男性患者遠(yuǎn)多于女性，系譜中常常只見(jiàn)男性患者。 XR的系譜特征系譜中一般見(jiàn)不到連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。2020/11/345假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良 (DMD) MIM 310200X連鎖隱性遺傳病2020/11/346DMD肌營(yíng)養(yǎng)不良2020/11/347Xq28 凝血因子 甲型血友病(MIM 306700

16、)X連鎖隱性遺傳病2020/11/348X連鎖隱性遺傳病2020/11/349常見(jiàn)X連鎖隱性遺傳病疾病名稱疾病名稱紅綠色盲睪丸女性化綜合征魚(yú)鱗病先天性高尿酸血癥（Lesch-Nyhan綜合征）眼白化病黏多糖貯積癥型 (Hunter綜合征)無(wú)丙種球蛋白血癥（Bruton型）糖鞘脂貯積癥(Fabry病)G6PD缺乏癥肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne型）血友病A(AHG缺乏癥)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Becker型）血友病B(PTC缺乏癥)腎性尿崩癥慢性肉芽腫病無(wú)汗性外胚層發(fā)育不良癥2020/11/350五、Y連鎖遺傳病決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，則這種性狀或疾病的傳遞過(guò)程叫Y-連鎖遺傳(Y-lin

17、ked inheritance) 。由于Y染色體只存在于男性個(gè)體，其遺傳方式為全男性遺傳(holandric inheritance)。 2020/11/351睪丸決定因子(TDF): Yp11.2 點(diǎn)突變或缺失， 性腺發(fā)育不全無(wú)精子因子基因(AZF):Yq11.23 200kb缺失， 無(wú)精子或嚴(yán)重少弱精外耳道多毛癥五、Y連鎖遺傳病2020/11/352多毛耳(MIM 425500)五、Y連鎖遺傳病2020/11/353一、遺傳異質(zhì)性 遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity)：幾種基因型可以表現(xiàn)為同一種或相似的表型，這種表型相似而基因型不同的現(xiàn)象叫做遺傳異質(zhì)性。等位基因異質(zhì)性(

18、allelic heterogeneity)影響單基因遺傳病分析的因素 2020/11/354假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥包括：Duchenne(DMD)和Becker（BMD) 兩種類型 基因定位:Xp21.1-p21.3 基因全長(zhǎng)2400kb，含79個(gè)外顯子（最大的基因）等位基因異質(zhì)性 DMD基因的突變多為1或幾個(gè)外顯子的缺失，導(dǎo)致 移碼或讀碼終止，不能合成正常的抗萎縮蛋白。 BMD的突變只導(dǎo)致小的缺失，抗萎縮蛋白的量具有 正常的73%。2020/11/355一、遺傳異質(zhì)性 遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity)：幾種基因型可以表現(xiàn)為同一種或相似的表型，這種表型相似而基因型不同的

19、現(xiàn)象叫做遺傳異質(zhì)性。等位基因異質(zhì)性(allelic heterogeneity)基因座異質(zhì)性(locus heterogeneity)影響單基因遺傳病分析的因素 2020/11/356基因座異質(zhì)性先天性聾啞是一個(gè)較常見(jiàn)的基因座異質(zhì)性的例子。 2020/11/357先天性聾啞是一個(gè)較常見(jiàn)的基因座異質(zhì)性的例子。 聾啞雙親生育的子女可以是全部聾啞或全部正常 DDeeDDeeDDee 全部聾啞 ddEEddEEddEE 全部聾啞 DDeeddEEDdEe 全部正常基因座異質(zhì)性2020/11/358影響單基因遺傳病分析的因素 二、基因多效性(pleiotropy)： 一個(gè)基因決定或影響多個(gè)性狀的形成。

20、基因的初級(jí)效應(yīng)：基因產(chǎn)物直接或間接控制和影響不同組織器官的代謝功能。 基因的次級(jí)效應(yīng)：在初級(jí)效應(yīng)的基礎(chǔ)上通過(guò)連鎖反應(yīng)引起的一系列效應(yīng)。 2020/11/359影響單基因遺傳病分析的因素 三、遺傳印記 不同性別的親體傳給子代的同一染色體或基因，當(dāng)發(fā)生改變時(shí)可引起不同表型的現(xiàn)象，也稱為基因組印記或親代印記。2020/11/360影響單基因遺傳病分析的因素 四、限性遺傳 限性遺傳(sex-limited inheritance)：是指常染色體上的基因只在一種性別中表達(dá)，而在另一種性別完全不表達(dá)。(女性子宮陰道積水癥、男性前列腺癌) 2020/11/361影響單基因遺傳病分析的因素 四、限性遺傳 子宮

21、陰道積水家系2020/11/362例如：遺傳性禿頂男性：Aa AA女性：AA影響單基因遺傳病分析的因素 五、從性遺傳 概念：從性遺傳是位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。男性多于女性：原發(fā)血色病、遺傳性斑禿女性多于男性：甲狀腺功能亢進(jìn)、色素失調(diào)癥2020/11/363影響單基因遺傳病分析的因素 六、擬表型（phenocopy） 由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體產(chǎn)生的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型 例如：常染色體隱性遺傳的先天性聾啞，與由于使用藥物(鏈霉素)引起的聾啞，都有相同的聾啞表型。 2020/

22、11/364作業(yè)與思考題1、 單基因病的概念以及系譜常用符號(hào)2 、各種單基因病的系譜特征是什么？3、 AD的五種類型的特征是什么？4、正確理解并記憶一些重要的基本概念：(1)遺傳異質(zhì)性（等位基因異質(zhì)性和基因座異質(zhì)性）(2)基因多效性 、復(fù)等位基因、修飾基因、遺傳早現(xiàn)(3)交叉遺傳、半合子、攜帶者(4) 外顯率與表現(xiàn)度、不規(guī)則顯性、共顯性(5)從性遺傳、限性遺傳 、伴性遺傳、擬表型2020/11/3651、根據(jù)系譜特點(diǎn)判斷遺傳方式 課堂案例分析訓(xùn)練 2020/11/3662、一對(duì)夫婦聽(tīng)力正常，生出了一個(gè)先天聾啞的女兒。如果再次生育，還會(huì)生出先天聾啞患兒來(lái)嗎？風(fēng)險(xiǎn)如何？又，這個(gè)先天聾啞的女兒長(zhǎng)大后，與另一先天聾啞男性結(jié)婚，生出一個(gè)并不聾啞的孩子，這是為什么？如果這個(gè)女兒再次生育，還能生出先天聾啞患兒來(lái)嗎？風(fēng)險(xiǎn)如何？ 課堂案例分析訓(xùn)練 2020/11/3673、我國(guó)人群中苯丙酮尿癥的發(fā)生率為1/16500，攜帶者頻率約1/65。一個(gè)人的外甥患苯丙酮尿癥，他如果與他的姨表妹結(jié)婚，所生子女中患苯丙酮尿癥的風(fēng)險(xiǎn)如何？如果他進(jìn)行隨機(jī)婚配，子女中患苯丙酮尿癥的風(fēng)險(xiǎn)又如何？ 課堂案例分析訓(xùn)練 2020/11/3