PKPD指導(dǎo)感染治療課件

PK/PD

指導(dǎo)抗生素的使用PK/PD

指導(dǎo)抗生素的使用Lunaetal020406080100IbrahimetalAlvarez-LermaRelloetalMortality(%)AppropriatetherapyInappropriatetherapyGarnacho-MonteroetalVallésetalRelloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624重癥感染病人起始不恰當(dāng)治療和死亡率的關(guān)系Lunaetal020406080100Ibrahim恰當(dāng)治療:

細(xì)菌對抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

“S”

等于成功（success）敏感（SUSCEPTIBLE）恰當(dāng)治療:ATS/IDSAGuidelines.AmJ不恰當(dāng)治療是否源于抗生素的耐藥？當(dāng)存在抗生素耐藥時更易出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)闹委熂?xì)菌對抗生素的耐藥也常常與不恰當(dāng)?shù)闹委熛嚓P(guān)AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰當(dāng)?shù)闹委?%)010203040不動桿菌銅綠假單胞菌金葡球菌其它肺炎克雷伯菌不恰當(dāng)治療是否源于抗生素的耐藥？當(dāng)存在抗生素耐藥時更易出現(xiàn)不正確經(jīng)驗抗菌藥物治療的頻率(a)和死亡的(b)比例與血培養(yǎng)中大腸桿菌不敏感的抗生素種類間的關(guān)系不足夠的經(jīng)驗抗菌藥物治療是大腸桿菌菌血癥死亡的獨立危險因素。Peraltaetal.JAntimicrobChemother2007;60:855–886

不足夠

足夠頻率(%)403020100012≥336211162501224269耐藥數(shù)量

死亡

存活病死率(%)20151050012≥33631187867581012耐藥數(shù)量正確經(jīng)驗抗菌藥物治療的頻率(a)和死亡的(b)比例與血培養(yǎng)中恰當(dāng)治療:

細(xì)菌對抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

“S”

等于成功（success）敏感（SUSCEPTIBLE）“S”

不一定等于成功！恰當(dāng)治療:ATS/IDSAGuidelines.AmJ臨床抗生素使用需考慮的方面宿主病原菌抗菌藥物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30臨床抗生素使用需考慮的方面宿主病原菌抗菌藥物NicolauDeterminants

ofClinical&MicrobiologicSuccessDeterminantsofEfficacy:

Invitropotency(microbiologicprofile)Drugexposure(pharmacokineticprofile)

Invivopotency(pharmacodynamicprofile)Determinants

ofClinical&MiInvitropotency：體外活性的評估有機體的數(shù)量MIC(μg/mL)SIR細(xì)菌數(shù)量S=敏感I=中介R=耐藥低高Invitropotency：體外活性的評估有機體的數(shù)量哌拉西林/他唑巴坦在PK/PD的危險區(qū)對于綠膿桿菌菌血癥，哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h的給藥方案在MIC＝64、32和16時，雖判斷為敏感，但成功率不理想哌拉西林/他唑巴坦在菌株MIC值在16－64之間，導(dǎo)致治療失敗()哌拉西林/他唑巴坦在PK/PD的危險區(qū)對于綠膿桿菌菌血癥，哌藥物血漿蛋白質(zhì)結(jié)合藥物游離藥物代謝物腎臟排泄作用部位游離藥物受體結(jié)合藥理學(xué)效應(yīng)組織貯存游離藥物組織結(jié)合肝臟代謝物吸收重吸收藥物的體內(nèi)過程藥物血漿腎臟作用部位組織貯存肝臟吸收重吸收藥物膿毒血癥病理生理學(xué)以及抗生素藥理學(xué)膿毒血癥增加心指數(shù)毛細(xì)血管漏以及蛋白結(jié)合的改變終末器官機能障礙增加清除率分布容積增加清除率降低低血清濃度高血清濃度Roberts&LipmanClinpharmacokinet2006膿毒血癥病理生理學(xué)以及抗生素藥理學(xué)膿毒血癥增加心指數(shù)毛細(xì)血管抗菌藥物管理基本原則：對抗菌藥物處方行為進行變化和調(diào)整抗菌藥物的使用是抗生素耐藥性發(fā)展的主要驅(qū)動力減少抗菌藥物的使用將降低耐藥或者減慢其發(fā)展恰當(dāng)?shù)目咕幨褂媚軌蚋纳苹颊哳A(yù)后并降低費用主要目標(biāo)：達到最佳臨床結(jié)局，同時使抗菌藥使用的非預(yù)期結(jié)果最小

非預(yù)期結(jié)果包括毒性篩選出致病病原體（如梭狀芽孢桿菌）耐藥病原體出現(xiàn)MacDougallC,PolkRE.ClinMicrobiolRev.2005;18(4):638-656.抗菌藥物管理基本原則：MacDougallC,Polk抗生素有效使用：我們能做什么？優(yōu)化現(xiàn)有抗生素的殺菌潛能PK/PD是臨床醫(yī)生用藥必不可少的工具抗生素有效使用：我們能做什么？優(yōu)化現(xiàn)有抗生素的殺菌潛能PK/PK/PD研究目的

抗菌素療效與PK/PD有關(guān)

PK/PD參數(shù)可以更準(zhǔn)確的反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時間過程

根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案提高臨床治療效果提高病原菌清除率防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生PK/PD研究目的時間（h）（μg/mL）Cmax抗生素血藥濃度PK/PD參數(shù)（Drugexposure）

MICAUC血藥峰濃度藥時曲線下面積時間（h）（μg/mL）Cmax抗生素血藥濃度PK/PD參數(shù)影響體內(nèi)療效的藥效學(xué)參數(shù)

(InVivoPotency)0MICAUC:MICT>MICCmax:MIC濃度時間（小時）MIC=最小抑菌濃度;AUC=曲線下面積;T=時間影響體內(nèi)療效的藥效學(xué)參數(shù)

(InVivoPotency突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）藥－時曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系時間（h)血峰濃度Peak最低抑菌濃度(MIC90值)有效濃度維持時間AUC平均血藥濃度(mg/L)中毒濃度治療范圍（治療窗）達峰時間tmax作用強度藥－時曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系時間（h)血峰濃度PeakPK/PD從理論到臨床PharmacokineticspharmacodynamicsPK/PD從理論到臨床PharmacokineticsOPTAMA研究：銅綠假單胞菌敏感率和達標(biāo)率的比較美羅培南1gq8h亞胺培南1gq8h頭孢他啶1gq8h頭孢他啶2gq8h頭孢吡肟1gq12h頭孢吡肟2gq12h哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h哌拉西林/他唑巴坦3.375gq4h環(huán)丙沙星400mgq12h環(huán)丙沙星400mgq8h給藥方法敏感百分比(折點)a達標(biāo)率(%)92(4μg/mL)87(4μg/mL)84(8μg/mL)84(8μg/mL)88(8μg/mL)88(8μg/mL)93(64μg/mL)93(64μg/mL)74(1μg/mL)74(1μg/mL)91898489829370855359敏感率數(shù)據(jù)來源于MYSTIC2002(NorthAmericaforP.aeruginosa)，達標(biāo)率數(shù)據(jù)來源于OPTAMA2002(NorthAmerica)aPercentageofisolatessusceptibleatthegivenbreakpoint;Pip/tazo=piperacillin/tazobactamKutiJLetal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:2464–2470OPTAMA研究：銅綠假單胞菌敏感率和達標(biāo)率的比較美羅培南哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h的藥效學(xué)達標(biāo)情況(輸注半小時)90%達標(biāo)率SRDeRykeCAetal.DiagnMicrobiolInfectDis2007;58:337-344殺菌達標(biāo)率％哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h的藥效學(xué)達標(biāo)情況PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用提高臨床有效性3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90値低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每天的用藥次數(shù)4.增加每次的使用劑量Duration5.延長每次用藥的持續(xù)時間PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用3“D”原則Drug1.PDMIC與TaM的關(guān)系ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：

時間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短DrugMIC與TaM的關(guān)系ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTiA.增加給藥劑量藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時間（小時）單倍劑量(g)2倍劑量(g)通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果、費用均無明顯優(yōu)勢：β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高但%T＞MIC增加有限D(zhuǎn)oseA.增加給藥劑量藥物濃度MIC0.110100100010月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥血中藥物濃度越高，亞胺培南/西司他丁的中樞毒性（癲癇）、腎臟毒性、消化道副作用(惡心/嘔吐)藥物濃度時間Dose月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥血中藥物濃MICB.增加每天給藥次數(shù)MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥以PK/PD理論為指導(dǎo)的美平的給藥方案，以獲得較大TimeaboveMIC比值為目標(biāo)DoseMICB.增加每天給藥次數(shù)MICTaMTaM比1ug/ml在這里強烈建議播放：增加次數(shù)的小電影，如沒有者，盡早索要在這里強烈建議播放：增加次數(shù)的小電影，如沒有者，盡早索要美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點滴時間由30分鐘延長至3小時，%T>MIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小時點滴％T>MIC增加30％C.延長點滴時間或持續(xù)給藥濃度Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

時間(h)Duration美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點滴時間由30分鐘延長至3小時，PKPD指導(dǎo)感染治療課件PKPD指導(dǎo)感染治療課件治療銅綠假單胞菌時，采用對哌拉西林/他唑巴坦

延長輸注時間的策略14天病死率比較:P=0.04病死率(%) (n=61) (n=54) (n=41) (n=38)P=NS12.26.631.63.705101520253035APACHE-II<17APACHE-II>17延長間斷LodiseTP,etal.CID2007;44(Feb1):357–363延長輸注(4小時)vs.間斷輸注治療銅綠假單胞菌時，采用對哌拉西林/他唑巴坦

延長輸注時間的增加持續(xù)輸注時間連續(xù)輸注給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天24小時輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量對-內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略增加持續(xù)輸注時間濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量對-內(nèi)酰胺藥物提MeropenembyContinuousvsIntermittentInfusion

inVAPDuetoGNRs42patientsreceivedmeropenembycontinuousinfusion(1gover6hq6h)47patientsreceivedmeropenembyintermittentinfusion(1gover30minq6h)LorenteLetal.AnnPharmacother.2006;40:219-223.(OR6.44;95%CI,

1.97%to21.05%;P<0.001)(OR8.25;95%CI,

1.33%to51.26%;P=0.02)38/4228/4711/136/15AllCasesPaeruginosaClinicalCure(%)84.6%90.5%40.0%59.6%020406080100ContinuousinfusionIntermittentinfusion38/4228/4711/136/15MeropenembyContinuousvsInt延長輸注時間減少耐藥菌株出現(xiàn)G.DrusanoImpactofpharmacodynamicdosingofmeropenemonemergenceofresistanceduringtreatmentofventilator-associatedpneumonia(VAP):aprospectiveclinicaltrial.ICAAC2005美羅培南2克每8小時一次，每次輸注時間大于3小時，同時聯(lián)用妥布霉素5mg/kg/24hrs治療第7日重復(fù)所有患者呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)10%患者在治療過程中出現(xiàn)耐藥菌株生長（以往研究發(fā)生率為25-40%）延長輸注時間減少耐藥菌株出現(xiàn)G.DrusanoImpac美平的穩(wěn)定性液體保存溫度C溶液濃度mg/ml殘存效價％4h8h10h18h22h24h48h生理鹽水21-262.5500mg/200ml97.397.496.496.792.693.291.392.089.991.550500mg/10ml94.194.391.290.788.688.74－52.5500mg/200ml98.7100.398.598.050500mg/10ml95.695.894.294.990.690.7在5％葡萄糖中，室溫保存3－4小時效價在90％以上，如果4－5度保存，可以維持24小時效價在90％以上日本研究所data美平的穩(wěn)定性液體保存溫度C溶液濃度殘存效價％4h8h10h延長T>MIC延長輸注時間→改變30分鐘的標(biāo)準(zhǔn)輸注時間為（4h－div)

增加每日輸注次數(shù)

→改變每日2次為（4次/天)針對耐藥菌治療－如何改善療效？延長T>MIC延長輸注時間針對耐藥菌治療－如何改善療效？各種輸注條件下的T>MIC(PaeruginosaMIC=8mg/L)通過延長輸注時間/增加輸注次數(shù)使T>MIC延長各種輸注條件下的T>MIC(PaeruginosaMI耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響通過延長輸注時間－藥效隨T>MIC延長而改善1g/4h給藥,一次給藥后藥效持續(xù)6h－（4次/天達到療效）1.5-2g/4h給藥,3次/天達到療效TaM(%)=41.7%TaM(%)=22.5%TaM(%)=31.7%TaM(%)=30.8%TaM(%)=27.5%TaM(%)=37.5%耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響通過延長輸注時間－藥效隨耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響

1g/4h-div×4/天TaM(%)=65.8%P.AeruginosaSP-11939strain(MIC=8mg/L)1g/4h-divX4次/天－T>MIC=65.8%提示美羅培南可用于治療對其耐藥的細(xì)菌引起的感染耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響

1g/4h-div×4/2.0g/4h-div×3/天P.aeruginosaSP-11939strain(MIC=8mg/L)TaM(%)=62.5%

2g/4h,3次/天－T>MIC=62.5%提示美羅培南可以用于治療對其耐藥細(xì)菌引起的感染耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響2.0g/4h-div×3/天P.aeruginosaTaStudy（24hcontinuousintravenousinfusion)TaM(%)=99.2%P.aeruginosaSP-11939strain(MIC=8mg/L)6g/天連續(xù)靜脈輸注優(yōu)于常規(guī)給藥方法（2g/0.5hX3/天)使得T>MIC最大化TaM(%)=36.3%Study（24hcontinuousintraven美平給藥方案美平給藥方案選擇抗菌藥物，就應(yīng)該選擇有效的最佳劑量，而不是有效的最小劑量

臨床治療中最貴是那些無效的抗菌藥物的使用，而不是高檔廣譜抗生素的使用選擇抗菌藥物，就應(yīng)該選擇有效的最佳劑量，而不是有效的最小劑量對于美平T>MIC的要求T>MIC到達40％以上，可以得到滿意的臨床療效，同時細(xì)菌被清除的時間縮短，而且被清除的速率也明顯加快。數(shù)據(jù)來源：住友制藥提供的計算美平T>MIC的工具對于美平T>MIC的要求T>MIC到達40％以上，可以得到滿給藥方案：0.5gq8h,分別點滴1小時，2小時，3小時T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 0.0 0.0 0.016 6.9 0.0 0.08 18.8 22.3 21.64 29.6 35.8 42.62 41.5 48.355.91 54.0 61.0 68.80.5 66.5 73.7 81.60.25 79.086.3 94.30.125 91.5 98.8 1000.0625100 100 1000.0313100 100 100美平每日劑量：1.5g紅色是T>MIC%達到40％以上推薦給藥方案：0.5gq8h,分別點滴1小時，2小時，3小時給藥方案1：每日4次

0.5gq6h，分別點滴1小時，2小時，3小時T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 0.0 0.00.016 9.3 0.00.08 25.3 30.330.24 39.8 48.357.82 55.5 64.875.31 72.3 81.892.60.5 88.9 98.71000.25 100 100 1000.125 100 100 1000.0625100 100 1000.0313100 100 100美平每日劑量：2g推薦紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案1：每日4次

0.5gq6h，分別點滴1小時，2小給藥方案2：每日2次

1g,q12h,分別點滴1小時，2小時，3小時美平每日劑量：2gT>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 4.6 0.00.016 12.5 14.814.28 19.8 23.828.34 27.6 32.237.22 35.940.645.81 44.3 52.757.462.80.25 60.9 65.871.10.125 69.2 62577.5 82.387.70.031385.890.795.9紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案2：每日2次

1g,q12h,分別點滴1小時，2給藥方案：1gq8h，分別點滴1小時，2小時，3小時T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 6.90.00.016 18.8 22.321.68 29.6 35.842.64 41.5 48.355.92 54.0 61.068.81 66.5 73.781.60.5 79.0 86.394.30.25 91.598.81000.125 100 1001000.0625100 1001000.0313100 100100美平每日劑量：3g推薦紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案：1gq8h，分別點滴1小時，2小時，3小時給藥方案1：每日4次

1gq6h，分別點滴1小時，2小時，3小時T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 9.3 0.00.016 25.3 30.330.28 39.8 48.357.84 55.5 64.875.32 72.3 81.892.61 88.9 98.71000.5 100 100 1000.25 1001001000.125 100 1001000.0625100 1001000.0313100 100100美平每日劑量：4g推薦紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案1：每日4次

1gq6h，分別點滴1小時，2小時，給藥方案2：每日2次

2gq12h，分別點滴1小時，2小時，3小時 T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 12.514.814.216 19.823.828.38 27.632.237.24 35.940.645.82 44.349.154.31 52.757.462.80.5 60.965.871.10.25 69.225 77.582.387.70.062585.890.796.00.031394.198.9100美平每日劑量：4g紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案2：每日2次

2gq12h，分別點滴1小時，2小時給藥方案1：每日3次

2gq8h，分別點滴1小時，2小時，3小時 T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 16.722.321.616 26.735.842.68 38.448.355.94 50.761.068.82 63.273.781.61 75.686.394.30.5 88.098.81000.25 100 100 1000.125 100100 1000.0625100 1001000.0313100 100 100美平每日劑量：6g推薦紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案1：每日3次

2gq8h，分別點滴1小時，2小時，給藥方案2：每日2次

3gq12h，分別點滴1小時，2小時，3小時 T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 16.720.324.016 24.328.733.68 32.537.242.24 40.845.650.82 49.254.059.31 57.562.367.60.5 65.870.776.00.25 74.178.984.30.125 82.387.392.50.062590.695.51000.031398.9100 100美平每日劑量：6g紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案2：每日2次

3gq12h，分別點滴1小時，2小時MIC=4g/ml時，美平不同的給藥方案TaM％1.5g/day2g/day3g/dayMIC=4g/ml時，美平不同的給藥方案TaM％1.5g/MIC=8g/ml時，美平不同的給藥方案TaM％2g/day3g/day4.5g/day4g/dayMIC=8g/ml時，美平不同的給藥方案TaM％2g/daMIC=16g/ml時，美平不同的給藥方案TaM％3g/day4g/day6g/day4.5g/day6g/dayMIC=16g/ml時，美平不同的給藥方案TaM％3g/d對于MIC4g/ml的細(xì)菌，通常為腸桿菌科細(xì)菌，推薦：美平0.5gq8h或q6h,一般不需要延長點滴時間。對于MIC>4

g/ml的細(xì)菌，通常為綠膿桿菌、不動桿菌，推薦：美平單次劑量從1g起，1-2g,q8h或q6h,建議延長點滴時間。在沒有腎功能障礙時，不推薦q12的給藥方法。美平每日最大劑量可達6g，不良反應(yīng)無明顯增加。對于MIC4g/ml的細(xì)菌，通常為腸桿菌科細(xì)菌，推薦：美危重情況下的病理生理變化基本的PK/PD資料病人的一般及基礎(chǔ)疾病情況藥物的相互作用？危重情況下的病理生理變化基本的PK/PD資料病人的一般及基礎(chǔ)抗生素如何選擇？抗生素如何使用？如何保證療效？如何防止（降低）耐藥？抗生素如何選擇？小結(jié)路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。小結(jié)路漫漫其修遠(yuǎn)兮，PK/PD

指導(dǎo)抗生素的使用PK/PD

指導(dǎo)抗生素的使用Lunaetal020406080100IbrahimetalAlvarez-LermaRelloetalMortality(%)AppropriatetherapyInappropriatetherapyGarnacho-MonteroetalVallésetalRelloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624重癥感染病人起始不恰當(dāng)治療和死亡率的關(guān)系Lunaetal020406080100Ibrahim恰當(dāng)治療:

細(xì)菌對抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

“S”

等于成功（success）敏感（SUSCEPTIBLE）恰當(dāng)治療:ATS/IDSAGuidelines.AmJ不恰當(dāng)治療是否源于抗生素的耐藥？當(dāng)存在抗生素耐藥時更易出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)闹委熂?xì)菌對抗生素的耐藥也常常與不恰當(dāng)?shù)闹委熛嚓P(guān)AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰當(dāng)?shù)闹委?%)010203040不動桿菌銅綠假單胞菌金葡球菌其它肺炎克雷伯菌不恰當(dāng)治療是否源于抗生素的耐藥？當(dāng)存在抗生素耐藥時更易出現(xiàn)不正確經(jīng)驗抗菌藥物治療的頻率(a)和死亡的(b)比例與血培養(yǎng)中大腸桿菌不敏感的抗生素種類間的關(guān)系不足夠的經(jīng)驗抗菌藥物治療是大腸桿菌菌血癥死亡的獨立危險因素。Peraltaetal.JAntimicrobChemother2007;60:855–886

不足夠

足夠頻率(%)403020100012≥336211162501224269耐藥數(shù)量

死亡

存活病死率(%)20151050012≥33631187867581012耐藥數(shù)量正確經(jīng)驗抗菌藥物治療的頻率(a)和死亡的(b)比例與血培養(yǎng)中恰當(dāng)治療:

細(xì)菌對抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

“S”

等于成功（success）敏感（SUSCEPTIBLE）“S”

不一定等于成功！恰當(dāng)治療:ATS/IDSAGuidelines.AmJ臨床抗生素使用需考慮的方面宿主病原菌抗菌藥物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30臨床抗生素使用需考慮的方面宿主病原菌抗菌藥物NicolauDeterminants

ofClinical&MicrobiologicSuccessDeterminantsofEfficacy:

Invitropotency(microbiologicprofile)Drugexposure(pharmacokineticprofile)

Invivopotency(pharmacodynamicprofile)Determinants

ofClinical&MiInvitropotency：體外活性的評估有機體的數(shù)量MIC(μg/mL)SIR細(xì)菌數(shù)量S=敏感I=中介R=耐藥低高Invitropotency：體外活性的評估有機體的數(shù)量哌拉西林/他唑巴坦在PK/PD的危險區(qū)對于綠膿桿菌菌血癥，哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h的給藥方案在MIC＝64、32和16時，雖判斷為敏感，但成功率不理想哌拉西林/他唑巴坦在菌株MIC值在16－64之間，導(dǎo)致治療失敗()哌拉西林/他唑巴坦在PK/PD的危險區(qū)對于綠膿桿菌菌血癥，哌藥物血漿蛋白質(zhì)結(jié)合藥物游離藥物代謝物腎臟排泄作用部位游離藥物受體結(jié)合藥理學(xué)效應(yīng)組織貯存游離藥物組織結(jié)合肝臟代謝物吸收重吸收藥物的體內(nèi)過程藥物血漿腎臟作用部位組織貯存肝臟吸收重吸收藥物膿毒血癥病理生理學(xué)以及抗生素藥理學(xué)膿毒血癥增加心指數(shù)毛細(xì)血管漏以及蛋白結(jié)合的改變終末器官機能障礙增加清除率分布容積增加清除率降低低血清濃度高血清濃度Roberts&LipmanClinpharmacokinet2006膿毒血癥病理生理學(xué)以及抗生素藥理學(xué)膿毒血癥增加心指數(shù)毛細(xì)血管抗菌藥物管理基本原則：對抗菌藥物處方行為進行變化和調(diào)整抗菌藥物的使用是抗生素耐藥性發(fā)展的主要驅(qū)動力減少抗菌藥物的使用將降低耐藥或者減慢其發(fā)展恰當(dāng)?shù)目咕幨褂媚軌蚋纳苹颊哳A(yù)后并降低費用主要目標(biāo)：達到最佳臨床結(jié)局，同時使抗菌藥使用的非預(yù)期結(jié)果最小

非預(yù)期結(jié)果包括毒性篩選出致病病原體（如梭狀芽孢桿菌）耐藥病原體出現(xiàn)MacDougallC,PolkRE.ClinMicrobiolRev.2005;18(4):638-656.抗菌藥物管理基本原則：MacDougallC,Polk抗生素有效使用：我們能做什么？優(yōu)化現(xiàn)有抗生素的殺菌潛能PK/PD是臨床醫(yī)生用藥必不可少的工具抗生素有效使用：我們能做什么？優(yōu)化現(xiàn)有抗生素的殺菌潛能PK/PK/PD研究目的

抗菌素療效與PK/PD有關(guān)

PK/PD參數(shù)可以更準(zhǔn)確的反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時間過程

根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案提高臨床治療效果提高病原菌清除率防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生PK/PD研究目的時間（h）（μg/mL）Cmax抗生素血藥濃度PK/PD參數(shù)（Drugexposure）

MICAUC血藥峰濃度藥時曲線下面積時間（h）（μg/mL）Cmax抗生素血藥濃度PK/PD參數(shù)影響體內(nèi)療效的藥效學(xué)參數(shù)

(InVivoPotency)0MICAUC:MICT>MICCmax:MIC濃度時間（小時）MIC=最小抑菌濃度;AUC=曲線下面積;T=時間影響體內(nèi)療效的藥效學(xué)參數(shù)

(InVivoPotency突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）藥－時曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系時間（h)血峰濃度Peak最低抑菌濃度(MIC90值)有效濃度維持時間AUC平均血藥濃度(mg/L)中毒濃度治療范圍（治療窗）達峰時間tmax作用強度藥－時曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系時間（h)血峰濃度PeakPK/PD從理論到臨床PharmacokineticspharmacodynamicsPK/PD從理論到臨床PharmacokineticsOPTAMA研究：銅綠假單胞菌敏感率和達標(biāo)率的比較美羅培南1gq8h亞胺培南1gq8h頭孢他啶1gq8h頭孢他啶2gq8h頭孢吡肟1gq12h頭孢吡肟2gq12h哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h哌拉西林/他唑巴坦3.375gq4h環(huán)丙沙星400mgq12h環(huán)丙沙星400mgq8h給藥方法敏感百分比(折點)a達標(biāo)率(%)92(4μg/mL)87(4μg/mL)84(8μg/mL)84(8μg/mL)88(8μg/mL)88(8μg/mL)93(64μg/mL)93(64μg/mL)74(1μg/mL)74(1μg/mL)91898489829370855359敏感率數(shù)據(jù)來源于MYSTIC2002(NorthAmericaforP.aeruginosa)，達標(biāo)率數(shù)據(jù)來源于OPTAMA2002(NorthAmerica)aPercentageofisolatessusceptibleatthegivenbreakpoint;Pip/tazo=piperacillin/tazobactamKutiJLetal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:2464–2470OPTAMA研究：銅綠假單胞菌敏感率和達標(biāo)率的比較美羅培南哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h的藥效學(xué)達標(biāo)情況(輸注半小時)90%達標(biāo)率SRDeRykeCAetal.DiagnMicrobiolInfectDis2007;58:337-344殺菌達標(biāo)率％哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h的藥效學(xué)達標(biāo)情況PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用提高臨床有效性3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90値低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每天的用藥次數(shù)4.增加每次的使用劑量Duration5.延長每次用藥的持續(xù)時間PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用3“D”原則Drug1.PDMIC與TaM的關(guān)系ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：

時間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短DrugMIC與TaM的關(guān)系ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTiA.增加給藥劑量藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時間（小時）單倍劑量(g)2倍劑量(g)通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果、費用均無明顯優(yōu)勢：β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高但%T＞MIC增加有限D(zhuǎn)oseA.增加給藥劑量藥物濃度MIC0.110100100010月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥血中藥物濃度越高，亞胺培南/西司他丁的中樞毒性（癲癇）、腎臟毒性、消化道副作用(惡心/嘔吐)藥物濃度時間Dose月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥血中藥物濃MICB.增加每天給藥次數(shù)MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥以PK/PD理論為指導(dǎo)的美平的給藥方案，以獲得較大TimeaboveMIC比值為目標(biāo)DoseMICB.增加每天給藥次數(shù)MICTaMTaM比1ug/ml在這里強烈建議播放：增加次數(shù)的小電影，如沒有者，盡早索要在這里強烈建議播放：增加次數(shù)的小電影，如沒有者，盡早索要美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點滴時間由30分鐘延長至3小時，%T>MIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小時點滴％T>MIC增加30％C.延長點滴時間或持續(xù)給藥濃度Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

時間(h)Duration美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點滴時間由30分鐘延長至3小時，PKPD指導(dǎo)感染治療課件PKPD指導(dǎo)感染治療課件治療銅綠假單胞菌時，采用對哌拉西林/他唑巴坦

延長輸注時間的策略14天病死率比較:P=0.04病死率(%) (n=61) (n=54) (n=41) (n=38)P=NS12.26.631.63.705101520253035APACHE-II<17APACHE-II>17延長間斷LodiseTP,etal.CID2007;44(Feb1):357–363延長輸注(4小時)vs.間斷輸注治療銅綠假單胞菌時，采用對哌拉西林/他唑巴坦

延長輸注時間的增加持續(xù)輸注時間連續(xù)輸注給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天24小時輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量對-內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略增加持續(xù)輸注時間濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量對-內(nèi)酰胺藥物提MeropenembyContinuousvsIntermittentInfusion

inVAPDuetoGNRs42patientsreceivedmeropenembycontinuousinfusion(1gover6hq6h)47patientsreceivedmeropenembyintermittentinfusion(1gover30minq6h)LorenteLetal.AnnPharmacother.2006;40:219-223.(OR6.44;95%CI,

1.97%to21.05%;P<0.001)(OR8.25;95%CI,

1.33%to51.26%;P=0.02)38/4228/4711/136/15AllCasesPaeruginosaClinicalCure(%)84.6%90.5%40.0%59.6%020406080100ContinuousinfusionIntermittentinfusion38/4228/4711/136/15MeropenembyContinuousvsInt延長輸注時間減少耐藥菌株出現(xiàn)G.DrusanoImpactofpharmacodynamicdosingofmeropenemonemergenceofresistanceduringtreatmentofventilator-associatedpneumonia(VAP):aprospectiveclinicaltrial.ICAAC2005美羅培南2克每8小時一次，每次輸注時間大于3小時，同時聯(lián)用妥布霉素5mg/kg/24hrs治療第7日重復(fù)所有患者呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)10%患者在治療過程中出現(xiàn)耐藥菌株生長（以往研究發(fā)生率為25-40%）延長輸注時間減少耐藥菌株出現(xiàn)G.DrusanoImpac美平的穩(wěn)定性液體保存溫度C溶液濃度mg/ml殘存效價％4h8h10h18h22h24h48h生理鹽水21-262.5500mg/200ml97.397.496.496.792.693.291.392.089.991.550500mg/10ml94.194.391.290.788.688.74－52.5500mg/200ml98.7100.398.598.050500mg/10ml95.695.894.294.990.690.7在5％葡萄糖中，室溫保存3－4小時效價在90％以上，如果4－5度保存，可以維持24小時效價在90％以上日本研究所data美平的穩(wěn)定性液體保存溫度C溶液濃度殘存效價％4h8h10h延長T>MIC延長輸注時間→改變30分鐘的標(biāo)準(zhǔn)輸注時間為（4h－div)

增加每日輸注次數(shù)

→改變每日2次為（4次/天)針對耐藥菌治療－如何改善療效？延長T>MIC延長輸注時間針對耐藥菌治療－如何改善療效？各種輸注條件下的T>MIC(PaeruginosaMIC=8mg/L)通過延長輸注時間/增加輸注次數(shù)使T>MIC延長各種輸注條件下的T>MIC(PaeruginosaMI耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響通過延長輸注時間－藥效隨T>MIC延長而改善1g/4h給藥,一次給藥后藥效持續(xù)6h－（4次/天達到療效）1.5-2g/4h給藥,3次/天達到療效TaM(%)=41.7%TaM(%)=22.5%TaM(%)=31.7%TaM(%)=30.8%TaM(%)=27.5%TaM(%)=37.5%耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響通過延長輸注時間－藥效隨耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響

1g/4h-div×4/天TaM(%)=65.8%P.AeruginosaSP-11939strain(MIC=8mg/L)1g/4h-divX4次/天－T>MIC=65.8%提示美羅培南可用于治療對其耐藥的細(xì)菌引起的感染耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響

1g/4h-div×4/2.0g/4h-div×3/天P.aeruginosaSP-11939strain(MIC=8mg/L)TaM(%)=62.5%

2g/4h,3次/天－T>MIC=62.5%提示美羅培南可以用于治療對其耐藥細(xì)菌引起的感染耐藥菌株－延長輸注時間對療效的影響2.0g/4h-div×3/天P.aeruginosaTaStudy（24hcontinuousintravenousinfusion)TaM(%)=99.2%P.aeruginosaSP-11939strain(MIC=8mg/L)6g/天連續(xù)靜脈輸注優(yōu)于常規(guī)給藥方法（2g/0.5hX3/天)使得T>MIC最大化TaM(%)=36.3%Study（24hcontinuousintraven美平給藥方案美平給藥方案選擇抗菌藥物，就應(yīng)該選擇有效的最佳劑量，而不是有效的最小劑量

臨床治療中最貴是那些無效的抗菌藥物的使用，而不是高檔廣譜抗生素的使用選擇抗菌藥物，就應(yīng)該選擇有效的最佳劑量，而不是有效的最小劑量對于美平T>MIC的要求T>MIC到達40％以上，可以得到滿意的臨床療效，同時細(xì)菌被清除的時間縮短，而且被清除的速率也明顯加快。數(shù)據(jù)來源：住友制藥提供的計算美平T>MIC的工具對于美平T>MIC的要求T>MIC到達40％以上，可以得到滿給藥方案：0.5gq8h,分別點滴1小時，2小時，3小時T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 0.0 0.0 0.016 6.9 0.0 0.08 18.8 22.3 21.64 29.6 35.8 42.62 41.5 48.355.91 54.0 61.0 68.80.5 66.5 73.7 81.60.25 79.086.3 94.30.125 91.5 98.8 1000.0625100 100 1000.0313100 100 100美平每日劑量：1.5g紅色是T>MIC%達到40％以上推薦給藥方案：0.5gq8h,分別點滴1小時，2小時，3小時給藥方案1：每日4次

0.5gq6h，分別點滴1小時，2小時，3小時T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 0.0 0.00.016 9.3 0.00.08 25.3 30.330.24 39.8 48.357.82 55.5 64.875.31 72.3 81.892.60.5 88.9 98.71000.25 100 100 1000.125 100 100 1000.0625100 100 1000.0313100 100 100美平每日劑量：2g推薦紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案1：每日4次

0.5gq6h，分別點滴1小時，2小給藥方案2：每日2次

1g,q12h,分別點滴1小時，2小時，3小時美平每日劑量：2gT>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 4.6 0.00.016 12.5 14.814.28 19.8 23.828.34 27.6 32.237.22 35.940.645.81 44.3 52.757.462.80.25 60.9 65.871.10.125 69.2 62577.5 82.387.70.031385.890.795.9紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案2：每日2次

1g,q12h,分別點滴1小時，2給藥方案：1gq8h，分別點滴1小時，2小時，3小時T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 6.90.00.016 18.8 22.321.68 29.6 35.842.64 41.5 48.355.92 54.0 61.068.81 66.5 73.781.60.5 79.0 86.394.30.25 91.598.81000.125 100 1001000.0625100 1001000.0313100 100100美平每日劑量：3g推薦紅色是T>MIC%達到40％以上給藥方案：1gq8h，分別點滴1小時，2小時，3小時給藥方案1：每日4次

1gq6h，分別點滴1小時，2小時，3小時T>MIC％MIC值 1小時2小時3小時32 9.3 0.0