藥理學總論課件

1藥理學總論(第三周）2第一章緒言一、什么是藥物用于防病、治病和診斷疾病的物質(zhì)藥物的含義中藥、西藥、疫苗、血清、診斷試劑等。4

中藥《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草綱目》（1596）化學藥植物中分離、提取活性成分罌粟——嗎啡馬錢子——士的寧麻黃——麻黃堿化學合成、全合成、半人工合成

生物制品藥物、食物、毒物的關(guān)系

藥物57藥理學(Pharmacology)：

藥物效應動力學Pharmacodynamics

作用，作用原理(不良反應，適應癥)藥物代謝動力學Pharmacokinetics

體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄）血藥濃度隨時間變化過程

藥物與機體相互作用規(guī)律

藥物機體8藥物效應動力學（Pharmacodynamics）藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）作用、作用機制吸收、分布、代謝、排泄藥理學的發(fā)展史18世紀后期英國工業(yè)革命開始，不僅促進了工業(yè)生產(chǎn)也帶動了自然科學的發(fā)展。其中有機化學的發(fā)展為藥理學提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，從植物藥中不斷提純其活性成分，得到純度較高的藥物，如依米丁、奎寧、士的寧、可卡因等。以后還開始了人工合成新藥，如德國微生物學家P.Ehrlich從近千種有機砷化合物中篩選出治療梅毒有效的新胂凡納明(914)。藥理學作為獨立的學科應從德國R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一個藥理實驗室,寫出第一本藥理教科書,也是世界上第一位藥理學教授。其學生O.Schmiedeberg(1838-1921)繼續(xù)發(fā)展了實驗藥理學，開始研究藥物的作用部位，被稱為器官藥理學。11受體原是英國生理學家J.N.Langley(1852-1925)提出的藥物作用學說，現(xiàn)已被證實是許多特異性藥物作用的關(guān)鍵機制。此后藥理學得到飛躍發(fā)展，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后出現(xiàn)了許多前所未有的藥理新領(lǐng)域及新藥，如抗生素、抗癌藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗腎上腺素藥等。近年來藥動學的發(fā)展使臨床用藥從單憑經(jīng)驗發(fā)展為科學計算，并促進了生物藥學(biopharmaceutics)的發(fā)展。藥效學方面逐漸向微觀世界深入，闡明了許多藥物作用的分子機制也促進了分子生物學本身的發(fā)展。展望今后，藥理學將針對疾病的根本原因，發(fā)展病因特異性藥物治療，那時將能進一步收到藥到病除的效果。藥理學的分支學科臨床藥理學分子藥理學神經(jīng)藥理學細胞藥理學生理藥理學遺傳藥理學。。。。。。藥理學提高療效2探索細胞生理、生化、病理過程4闡明藥物作用、作用機制31新藥的開發(fā)研制，發(fā)現(xiàn)藥物新用途33藥理學學科任務(wù)15什么是新藥未在我國上市銷售過的藥品，包括化學藥、中藥和生物藥品。17臨床試驗Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，在20-30例正常成年志愿受試者身上觀察人體對新藥的耐受程度和動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床：采用隨機雙盲法，對新藥的有效性及安全性作出初步評價，并提出臨床推薦用量，此期病例不少于100例；Ⅲ期臨床：為擴大臨床試驗，進一步評價新藥的有效性、安全性，病例一般不少于300例；Ⅳ期臨床（售后調(diào)研）：在通過前三期臨床試驗后，新藥被批準生產(chǎn)、上市后的監(jiān)測，在廣泛、長期使用的條件下觀察新藥的療效和不良反應。18現(xiàn)代藥理學的實驗方法

1、實驗藥理學方法：（1）對健康動物進行藥效學和藥動學觀察。（2）用麻醉動物研究藥物對器官或系統(tǒng)的影響。2、實驗治療學方法：根椐實驗目的，先在動物體內(nèi)復制病理模型，然后用藥物治療，觀察藥物的療效和毒性作用。3、臨床藥理學方法：是研究藥物與人體間相互作用規(guī)律和機理的一門科學。在不損傷人體健康的條件下在人體進行實驗觀察，對藥物的藥效及毒性作用作出正確的評價。還研究藥物在人體內(nèi)的動力學變化，以指導臨床合理用藥。19第二章藥物代謝動力學

（Pharmacokinetics）研究內(nèi)容：藥物體內(nèi)過程機體對藥物的處置（disposition）

吸收(absorption)

分布(distribution)

代謝(metabolism)

排泄(excretion)

體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動力學規(guī)律

藥物的體內(nèi)過程跨膜轉(zhuǎn)運吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄2224簡單擴散又稱為下山轉(zhuǎn)運，即藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴散（如Va，巴比妥類等脂溶性藥物）特點：不消耗能量不需載體不受飽和限速與競爭性抑制的影響受藥物分子大小、脂溶性、極性等因素的影響。當細胞膜兩側(cè)藥物濃度達到平衡狀態(tài)時就停止轉(zhuǎn)運。

被動轉(zhuǎn)運

25濾過：是分子量較小的水溶性、極性或非極性藥物借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差通過膜孔，被水帶到低壓側(cè)的過程。如藥物從腎小球的濾過。（如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等水溶性小分子藥物）被動轉(zhuǎn)運27主動轉(zhuǎn)運又稱上山轉(zhuǎn)運，即逆濃度梯度轉(zhuǎn)運（從低濃度向高濃度側(cè)轉(zhuǎn)運）。轉(zhuǎn)運過程：藥物分子和載體在膜一側(cè)結(jié)合→形成復合物→轉(zhuǎn)運到膜的對側(cè)→復合物解離→釋放出藥物→載體再返回→重新結(jié)合藥物。（NaK泵）特點：需載體、耗能飽和性選擇性競爭抑制現(xiàn)象特殊轉(zhuǎn)運

28易化擴散兼有主動轉(zhuǎn)運（如需載體，有飽和性、競爭抑制現(xiàn)象）和被動轉(zhuǎn)運（如順濃度梯度，不耗能）的特點。如葡萄糖進入紅細胞，甲氨蝶呤進入白細胞，維生素B12從腸道吸收。內(nèi)吞類似白細胞對異物的吞噬作用。一些不能通過擴散轉(zhuǎn)運的大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)多肽或維生素靠這種方式吸收。特殊轉(zhuǎn)運29紅細胞依靠葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白吸收葡萄糖紅細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白是相對分子量45kD的內(nèi)在膜蛋白，以α-螺旋跨膜12次，形成一個中間圓孔，葡萄糖借助此蛋白的構(gòu)象變化穿越這個圓孔。胞外胞內(nèi)葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)生構(gòu)象變化葡萄糖擴散到胞質(zhì)溶膠轉(zhuǎn)運蛋白構(gòu)象恢復質(zhì)膜30內(nèi)吞31第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收：是指藥物從給藥部位到達血液循環(huán)的過程。32

1.胃腸道途徑給藥enteral：⑴.口服peroral,po

最常見，給藥簡便，安全，經(jīng)濟。經(jīng)胃腸粘膜吸收，從門脈進入肝臟，被肝臟處理后，才可進入血液循環(huán)，分布至機體。

對藥物的要求：脂溶性大，又有一定水溶性，藥物在胃腸液中能夠溶解，才能經(jīng)擴散吸收。最主要問題：肝臟對口服藥物的首過代謝刺激性藥物、易被消化道破壞的藥不宜用，昏迷病人不宜用。

還需注意有些藥物存在肝腸循環(huán)。

333435首關(guān)效應有些藥物在進入體循環(huán)之前首先在胃腸道、腸黏膜細胞和肝臟滅活代謝一部分（主要在肝臟），導致進入體循環(huán)的實際藥量減少，這種現(xiàn)象稱首過消除(first-passelimination)。

口服藥物胃腸道吸收腸道毛細血管肝門靜脈進入肝臟。肝內(nèi)藥物的兩個去向：

⑴.進入肝細胞，代謝失活。經(jīng)兩相代謝，形成葡萄糖醛酸結(jié)合物，后者極性大，可排入膽管進入腸道或經(jīng)腎臟排泄。⑵.不進入肝細胞和未經(jīng)代謝失活的藥物，流入中心靜脈和肝靜脈，進入血液循環(huán)。只有此部分藥物才能到達靶組織和靶器官，發(fā)揮藥效。如硝酸甘油的首過效應可滅活約90％，因此口服療效差，需舌下給藥。氯丙嗪、乙酰水楊酸、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定。利多卡因等都有明顯的首過效應.也有極少數(shù)藥物經(jīng)首過效應可能被活化。36肝腸循環(huán)有些藥物在肝臟轉(zhuǎn)化后可由膽汁排出進入腸道，在腸道細菌作用下，使結(jié)合型藥物水解成游離藥物。這些游離藥物可再吸收入腸道的毛細血管中，然后經(jīng)門靜脈進入肝臟。37⑵.舌下sublingual

舌下有豐富的毛細血管，藥物吸收后直接進入血液循環(huán)，無首過效應（如硝酸甘油、異丙腎上腺素）。

⑶.直腸給藥rectal

直腸吸收的藥物多數(shù)不經(jīng)過肝臟，因此首過效應不明顯。

38

⑴.靜脈注射intravenousinjection,iv

最常見的注射方式。藥效快而強，免去了吸收過程，劑量準確，過量易中毒。適用于：起效快，局部有刺激，容量大的藥物。

２.非胃腸道途徑給藥parenteral：39

⑵.肌肉注射intramuscular,im

起效快，5-15min，通常是非水性微粒制劑。可使藥物緩釋。適用于：易被胃腸道破壞的藥物。⑶.皮下注射subcutaneous,sc

皮下毛細血管壁上的膜孔可透過2～3萬Dol.的藥物?？墒顾幬锞忈?藥效長達數(shù)月或數(shù)周。⑷.局部給藥和透皮吸收topical,transdermal

避免首過效應。適用于：小劑量，半衰期短，局部使用的藥物.⑸.吸入給藥inhalation

通過肺泡的巨大表面迅速吸收，基本等同于靜脈注射（乙醚）。適用于：可氣化或可被分散的氣溶膠藥物。如抗哮喘藥物，慢性支氣管炎藥物，可直接作用于靶器官，使副作用降至最低。

404142影響吸收的因素藥物本身的性質(zhì)外，很多因素影響藥物的吸收，特別是口服時，如藥物的劑型──片劑的崩解會影響藥物的吸收。另外藥物油溶液或混懸液在注射局部形成一個小型儲庫，使吸收變慢，作用持久。此外，胃內(nèi)容物、胃排空、胃腸蠕動、藥物在胃腸道內(nèi)的相互作用等均會影響藥物的吸收。43二、分布(distribution)：藥物從血液循環(huán)到達機體各部位和組織的過程。1、藥物的理化特性：如分子的大小、脂溶性、極性、pKa、與組織的親和力及穩(wěn)定性等。2、局部器官的血流量3、與血漿蛋白結(jié)合的程度4、藥物與組織的親和力5、特殊屏障：①血腦屏障

；②胎盤屏障

6、體液pH與藥物解離度44藥物與血漿蛋白結(jié)合①暫時失去藥理活性；②血中游離型藥物濃度下降，增加藥物吸收的驅(qū)動力；③不易透過毛細血管壁、血腦屏障及腎小球，減少了代謝、排泄，從而延長了藥物的作用。同時應用兩種血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物，可引起競爭轉(zhuǎn)換作用。如：華法林與保泰松；磺胺藥與甲苯磺丁脲。45硫噴妥鈉靜脈注射硫噴妥鈉，首先分布到血流量大的腦組織發(fā)揮作用，隨后由于脂溶性高又向血流量少的脂肪組織轉(zhuǎn)移，使得病人迅速蘇醒。（再分布）46藥物與組織結(jié)合碘與甲狀腺鈣與骨慶大霉素與角質(zhì)蛋白四環(huán)素與牙硫噴妥鈉與脂肪……47血腦屏障組織學基礎(chǔ)：腦組織內(nèi)的毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，內(nèi)皮細胞之間無間隙，且毛細血管外表面幾乎均為星形膠質(zhì)細胞包圍，這種特殊結(jié)構(gòu)形成了血漿與腦脊液之間的屏障。

生理學意義：阻礙大分子、水溶性或解離型藥物通過。藥理學意義：兩個方面（維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)、治療時可誘導血腦屏障的開放）。48星形膠質(zhì)小膠質(zhì)495051胎盤屏障組織學基礎(chǔ)：胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎盤屏障。

生理學意義：胎盤對藥物的通透性與一般毛細血管無顯著差別，不能保護胎兒免遭外源性化合物的影響。藥理學意義：孕婦應禁用致畸或胎毒性藥物。52絨毛膜羊膜53三、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation;藥物代謝drugmetabolism）

定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的改變。后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加步驟：

Ⅰ相反應（第一步）氧化還原水解極性增加Ⅱ相反應（第二步）結(jié)合反應極性進一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸

54部位：肝臟微粒體（皮膚、腎、胃腸道、肺等）主要酶系：細胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450enzymaticsystem）臨床意義：肝藥酶誘導劑肝藥酶抑制劑藥物相互作用55肝藥酶系的特點（1）專一性低：不僅可對許多脂溶性高的藥物發(fā)揮酶促作用，也能對一些內(nèi)源性生理物質(zhì)起酶促作用。（2）活性有限：數(shù)種藥物合用后易達飽和，會發(fā)生競爭抑制現(xiàn)象。（3）個體差異很大，除先天性遺傳性的差異外，生理因素（年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、應激反應等）、病理因素（肝臟疾病等）均可影響它的活性。（4）可以受某些藥物的誘導：活性增加（肝藥酶誘導）或活性減弱（肝藥酶抑制劑）。56排泄(excretion)藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。主要排泄途徑：

腎排泄

膽汁排泄

其他途徑排泄5758

腎臟的排泄：腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管再吸收。腎小球毛細血管膜的通透性較大，除了和血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離的藥物及其代謝物都能通過腎小球過濾進入腎小管。極性高、水溶性大、不易進入腎小管細胞的藥物能順利通過腎小管而排泄。脂溶性大的藥物在腎小管內(nèi)易被重吸收，排泄就慢。在近曲小管分泌的藥物一般排泄較快，此處有二個轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：主動轉(zhuǎn)運弱酸性物質(zhì)（如青霉素、丙磺舒等）和主動轉(zhuǎn)運弱堿性物質(zhì)（如苯丙胺、奎寧等），這二個轉(zhuǎn)運系統(tǒng)分別由兩種載體主動轉(zhuǎn)運。因為轉(zhuǎn)運能力有限，同類藥物相互間有競爭性抑制作用。尿液的pH在4.5-7.5之間，弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，再吸收少，排泄快；在酸性尿液中解離少，再吸收多，排泄慢。反之弱堿性藥物在酸性尿中再吸收少，排泄快；在堿性尿中再吸收多，排泄慢。根椐這一規(guī)律，可以用改變尿液pH的方法來改變藥物的排泄速度，或用于解毒或用于增強藥效。（如巴比妥類藥物中毒時，可以堿化尿液來排毒）腎臟的排泄59某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較高的代謝產(chǎn)物后向膽管分泌。這些藥物自膽汁排泄不僅百分比很大，且在膽道內(nèi)的濃度也很高。從膽汁排出多的抗菌藥物如利福平、四環(huán)素、紅霉素有利于膽道系統(tǒng)感染的治療。藥物的肝腸循環(huán)：自膽汁排進十二指腸的藥物有的直接從糞便排出，但多數(shù)結(jié)合型藥物在腸道中經(jīng)水解后再吸收入肝臟重新進入體循環(huán)，使藥物的作用明顯延長。膽汁排泄6061藥物可經(jīng)乳汁排泄，這種排泄屬被動擴散轉(zhuǎn)運。由于乳汁偏酸，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進入乳腺管內(nèi)，達到比血漿高數(shù)倍的濃度。藥物自乳汁分泌會影響嬰兒。肺是氣體或揮發(fā)性藥物的排泄器官，如飲酒后呼出帶有酒味的氣體。某些藥物可從唾液中排出，其濃度與血漿濃度相平行，可用于臨床監(jiān)測。從糞便中排泄的主要是口服后未被吸收的藥物。另外汗腺也能排泄某些藥物。胃內(nèi)呈強酸性，堿性藥物在胃中幾乎全部解離，不僅不吸收，還會自血漿中向胃轉(zhuǎn)運，因此堿性藥物如嗎啡（pKa=8）中毒時，不僅在胃（pH=1.5-2.5）中幾乎全部解離，不易吸收，還會自血漿向胃中轉(zhuǎn)運。因此不管是口服或是注射，若中毒都應反復洗胃，以清除殘留在胃中及由血漿向胃轉(zhuǎn)運的嗎啡。其它排泄途徑62第三節(jié)房室模型房室是一個假設(shè)的空間只要藥物進入體內(nèi)某些部位的速率相同,即可視為一室63房室模型房室模型又稱隔室模型，它把機體看成由一個或多個房室構(gòu)成的體系，把機體內(nèi)所有接受或消除藥物的速率相同（或相近）的部分劃入同一房室，而不受解剖位置和生理功能的限制。在同一房室內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運速率相同或相近，各部分的藥物保持動態(tài)平衡，但各組織器官的藥濃并不一定相等。一種藥物并非只表現(xiàn)為一種房室模型，可因給藥途徑不同而表現(xiàn)為不同的房室模型，因而據(jù)血藥濃度計算的房室模型為表觀的房室模型。64中央室與周邊室中央室指藥物在某些部位能迅速和血液濃度達到平衡,可將這些部位及血液歸并為中央室。主要包括血液、細胞外液、心、肝、腎、肺及腺體等血液供應充沛的組織。周邊室主要包括脂肪、皮膚、結(jié)締組織及靜息的肌肉等血流緩慢，供應較少的組織。有些組織器官歸入中央室或周邊室常由被研究藥物的性質(zhì)決定。如腦組織。65一房室模型C=C0e-kt

一房室模型假定身體為一同質(zhì)單元，藥物進入血液后，很快（通常指1-2分鐘內(nèi)）在各組織中達到平衡，然后血漿藥濃呈單相性下降。一房室模型是最簡單的房室模型，雖很少藥物表現(xiàn)為一室模型，但由于一室模型的計算簡單，其計算誤差與二室模型相比，往往只差10%左右，可被接受，所以臨床藥動學計算常用一室模型公式計算。6667二房室模型C=Ae-αt+Be-βt

如藥物進入體循環(huán)后不能迅速在機體各部分達到平衡，而表現(xiàn)出在一部分組織器官迅速平衡，而另一部分組織器官后達到平衡，則可根據(jù)藥物均勻分布的先后將機體分成二個房室，把藥物首先進入并瞬間達到平衡的這一群組織器官劃為中央室，另一群藥物緩慢進入的組織器官劃為外周室。68藥物消除動力學dC/dt=keCn

n=0:零級動力學

n=1:一級動力學一級動力學半對數(shù)坐標上的時量曲線為直線,斜率為Ke消除速度與C相關(guān)，恒比消除t1/2恒定

大多數(shù)藥物按此消除零級動力學普通坐標上的時量曲線為直線，斜率為Ke消除速度與C無關(guān)，恒量消除

t1/2隨C下降而縮短發(fā)生于體內(nèi)藥量相對過高時74常見藥代動力學參數(shù)時量關(guān)系與時量曲線

峰值(Cmax)

達峰時間(Tpeak)曲線下面積(AUC)（單次給藥）75hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物吸收總量Areaundercurve7677血漿半衰期(t1/2)指血藥濃度降低一半所需要的時間t1/2=0.693/k

意義：●根據(jù)t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2●反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量●預測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時間，即需經(jīng)過該藥的4~5個t1/2才能達到。相反，停藥后經(jīng)過4~5個t1/2后，血藥濃度約下降95％。多次口服給藥

79多次給藥、穩(wěn)態(tài)血藥濃度與達穩(wěn)態(tài)時間坪濃度高限與低限之間的波動幅度與每次用藥量成正比趨坪時間需要4~5個半衰期，達穩(wěn)態(tài)后給藥量等于消除量坪濃度高低與每日總量成正比80穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)連續(xù)恒速給藥

每隔一個t1/2

給一次藥A————————————————————

t1/2數(shù)

累積量

消除量剩余量1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2