【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件

自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件

自身免疫性甲狀腺疾病

(AITD,

AutoimmuneThyroidDisease）器官(甲狀腺)特異性的自身免疫性疾病，影響5%總?cè)巳憾嗷蜻z傳的基礎(chǔ)精神創(chuàng)傷、感染等環(huán)境因素細(xì)胞和體液免疫異常多種細(xì)胞因子和黏附分子的參與自身免疫性甲狀腺疾病(AITD,Autoimmune自身免疫性甲狀腺疾病的分類體內(nèi)興奮性抗體占優(yōu)勢的Graves‘病(GD，Graves’disease)破壞性抗體占優(yōu)勢的橋本氏甲狀腺炎(HT，hashimoto’sdisease)

無痛性甲狀腺炎等（Painless/SilentThyroiditis）萎縮性甲狀腺炎(AT，atrophicthyroiditis又稱特發(fā)性粘液性水腫)多發(fā)性多腺體自身免疫綜合癥的組分自身免疫性甲狀腺疾病的分類體內(nèi)興奮性抗體占優(yōu)勢的Graves自身免疫性甲狀腺疾病的遺傳背景

GRAVES’病遺傳易感性cytotoxicTlymphocyteantigen(CTLA-4)基因?yàn)檎{(diào)節(jié)T細(xì)胞的第二信使編碼,尤其CT60多態(tài)性與AITD易感性有關(guān)√proteintyrosinephosphatase-22(PTPN22)如PTPN22基因的單核甘酸基因多態(tài)性與易感性(日本人);PTPN22基因啟動(dòng)子-1123G>C單核甘酸基因多態(tài)性與GRAVES’病的發(fā)生相關(guān)(中國人);Fcreceptor-like-3(FCRL3)

thyroid-stimulatinghormonereceptor(TSHR)gene√Thyroglobulin

研究指出后二者多態(tài)性對(duì)Graves‘發(fā)病影響較少橋本病遺傳易感性與HLA-DR3HLA-DR5、DQ有聯(lián)系，但特異組織相容性抗原不容易確定√CTLA4基因√6q27區(qū)域內(nèi)的RNASET2和4p14區(qū)域內(nèi)的GDCG4p14基因自身免疫性甲狀腺疾病的遺傳背景

GRAVES’病遺傳易感自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制Bystander（旁觀者）Activation學(xué)說甲狀腺內(nèi)已激活的T細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞因子分泌時(shí)，局部T細(xì)胞被激活分子模擬學(xué)說：序列和形態(tài)類似的不同抗原如病毒與人類的蛋白質(zhì)類似-輪狀病毒與胰腺、垂體、腎上腺；耶爾森病毒與TSHR異常的ClassIIHLA抗原表達(dá)：正常甲狀腺不表達(dá)該抗原，局部的刺激如創(chuàng)傷感染引起細(xì)胞因子產(chǎn)生，使其在AITD中表達(dá)，然后提呈抗原，促使特異T細(xì)胞激活，誘發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病。隱蔽抗原當(dāng)甲狀腺上皮異常表達(dá)ClassIIHLA時(shí)，允許隱蔽抗原提呈給局部反應(yīng)T細(xì)胞。自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制Bystander（旁觀者）

GuangNing,ZhuChen,Jia-LunChen,Sai-JuanChen,WeiHuang

&Huai-DongSongetal.Agenome-wideassociationstudyidentifiestwonewrisklociforGraves’disease.NatureGeNetics?VOLUME43|NUMBER9

GuangNing,ZhuChen,Jia-Lun凋亡在自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病中的作用SuHeWangandJamesR.Baker,Jr.TheRoleofApoptosisinThyroidAutoimmunity.THYROIDVolume17,Number10,2007凋亡在自身免疫性甲狀腺SuHeWangandJame自身免疫性甲狀腺疾病病理生理機(jī)制-凋亡假說HenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11e自身免疫性甲狀腺疾病病理生理機(jī)制-凋亡假說HenryM.AB,CB,C:nonhomogeneouslymphocyticinfiltration.Tcell:bothTh1andTh2types,B-cellgerminalcentersaremuchless,follicuardestructionisabsenceGravesdiseaseHenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11e

AB,CB,C:nonhomogeneouslymphHashimoto’sdisease甲狀腺明顯萎縮，腺泡變小和數(shù)目減少空腔中含極少膠樣物質(zhì)。間質(zhì)各處有大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤及淋巴濾泡形成，其中偶可找到異物巨細(xì)胞尚有中等度的結(jié)締組織增生HenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11eHashimoto’sdisease甲狀腺明顯萎縮，腺泡變theTSHR結(jié)構(gòu)O.J.Branda,S.C.L.GouGeneticsofthyroidautoimmunityandtheroleoftheTSHR.MolecularandCellularEndocrinology322(2010)135–143theTSHR結(jié)構(gòu)O.J.Branda,S.C.L.細(xì)胞因子(CK，cytokine)在AITD中的作用AITD病人的甲狀腺細(xì)胞和浸潤的淋巴細(xì)胞均可表達(dá)CKIFN-

（interferon-）TNF（tumornecrosisfactor）-、IL（interleukin）-1TRAIL（tumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand)

-腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體，是腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長因子TNF/NGF）超家族成員,TRAIL可能是通過它的死亡受體與FasL

相同的方式作用于甲狀腺濾泡細(xì)胞甲狀腺局部產(chǎn)生的CK又可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的聚集和活性，也可直接損傷靶器官，促使甲狀腺變成“自毀性”靶器官細(xì)胞因子(CK，cytokine)在AITD中的作用

細(xì)胞粘附分子在AITD中的作用（chemokines，8-12kd分CC，CXC，C，CX3C四類chemokines）chemokinesreferencesingraves‘/Hashimoto

細(xì)胞粘附分子在AITD中的作用（chemokines，

chemokinesreferencesingraves‘/HashimotoCX3Cchemokines-未發(fā)現(xiàn)與AITD有關(guān)chemokinesref細(xì)胞免疫：T淋巴細(xì)胞亞群檢測

CD3+和CD8+數(shù)量下降DD4+/CD8+比值增高

GD病人經(jīng)抗甲狀腺藥物(ATD)治療病情緩解后，T細(xì)胞亞群的異常可有不同程度的恢復(fù)細(xì)胞免疫：T淋巴細(xì)胞亞群檢測AITD的體液免疫和診斷標(biāo)志-甲狀腺自身抗體TSH受體抗體---thyrotropinreceptorantibody，TRAbTsAb(thyroidstimulatingantibodies):甲狀腺刺激性抗體，TSH-R的激動(dòng)劑TSBAbs（thyroidstimulationblockingantibodies）阻斷性抗體：可為放射性碘、手術(shù)、抗甲狀腺藥物治療后主要抗體；15%見于自身免疫性甲狀腺炎，特別是甲狀腺無腫大者中性抗體：GD和GD眼病中陽性，預(yù)測甲亢復(fù)發(fā)和胎兒新生兒甲亢，患者可同時(shí)具有3種抗體，作用取決于相對(duì)濃度，正常人群中不能檢出（目前方法）AITD的體液免疫和診斷標(biāo)志-甲狀腺自身抗體TSH受體抗體-TRAb作用模式甲狀腺刺激激素受體抗體（TRAb）是引起甲亢的元兇。它是針對(duì)自身甲狀腺細(xì)胞表面的甲狀腺刺激激素受體（TSHR）的抗體，與甲狀腺刺激激素一樣，會(huì)“催促”甲狀腺分泌更多激素。但與甲狀腺刺激激素不同的是，TRAb不聽號(hào)令，毫無節(jié)制地刺激甲狀腺，導(dǎo)致了甲亢。在正常情況下，TRAb本不該大量出現(xiàn)在人體中，然而在甲亢病人體內(nèi)卻似捅了馬蜂窩，TRAb蜂擁而出，蜇在了甲狀腺細(xì)胞上。TRAb作用模式甲狀腺刺激激素受體抗體甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroidperoxidase，TPOAb)TPO是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶,也是引起自身免疫性甲狀腺疾病的一個(gè)重要自身抗原，對(duì)甲狀腺細(xì)胞具有損傷作用。甲狀腺過氧化物酶抗體臨床意義診斷自身免疫性甲狀腺疾病陽性預(yù)測使用胺碘酮后甲狀腺功能異常鋰、干擾素、白介素2治療后甲低孕早期甲低和產(chǎn)后甲狀腺疾病流產(chǎn)和體外受精失敗的危險(xiǎn)因素篩查確定易感人群發(fā)生甲低危險(xiǎn)性AITD患者家屬易感成員判斷甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroidperoxidase【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件

甲狀腺球蛋白抗體(TGAb）診斷自身免疫性甲狀腺疾病分化型甲狀腺癌血清TG的輔助檢查在非自身免疫性甲狀腺疾病中常見于單或多結(jié)節(jié)、散發(fā)性甲狀腺腫和腫瘤低水平見于亞急性甲狀腺炎常見于1型糖尿病等其他自身免疫性疾病甲狀腺激素抗體（THAb）T3抗體、T4抗體T3抗體的檢出率顯著高于T4抗體在甲狀腺自身免疫損傷的過程中，甲狀腺激素（TH）和甲狀腺球蛋白(TG)同時(shí)釋放入血，機(jī)體在產(chǎn)生TGAb的同時(shí)也產(chǎn)生THAb

甲狀腺球蛋白抗體(TGAb）HenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11eHenryM.Kronenberg,ShlomoMe3）甲狀腺激素抗體（THAb）T3抗體T4抗體T3抗體的檢出率顯著高于T4抗體。甲狀腺激素在甲狀腺球蛋白的表面合成，因此，在甲狀腺自身免疫損傷的過程中，甲狀腺激素（TH）和甲狀腺球蛋白(TG)同時(shí)釋放入血，機(jī)體在產(chǎn)生TGAb的同時(shí)也產(chǎn)生THAb。3）甲狀腺激素抗體（THAb）T3抗體甲狀腺激素抗體的存在的臨床意義可干擾T3、T4或FT3、FT4放免測定結(jié)果。因此，如測定值與臨床不符時(shí)，應(yīng)了解是否存在THAb，從而采用特殊方法進(jìn)行測定。甲低替代治療中，外源性甲狀腺激素可能會(huì)與THAb結(jié)合產(chǎn)生抗原—抗體復(fù)合物，而不會(huì)發(fā)生生理效應(yīng)，致使替代治療無效。HT患者，如體內(nèi)存在TH自身抗體，可促發(fā)甲減癥狀甲狀腺激素抗體的存在的臨床意義可干擾T3、T4或FT3、FT甲狀腺自身抗體在AITD中的功能不直接引起甲狀腺疾病，因其在母嬰和不同個(gè)體之間不傳遞疾病，但參與疾病發(fā)展。參與抗原提呈，激活甲狀腺特異的T細(xì)胞補(bǔ)體固定細(xì)胞毒作用淋巴細(xì)胞浸潤，甲狀腺損傷甲狀腺自身抗體在AITD中的功能不直接引起甲狀腺疾病，因其在自身免疫性甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素遺傳背景(見前)年齡甲狀腺機(jī)能減退隨年齡增長發(fā)病率上升，與其它自身免疫性疾病一樣，年齡可使自身免疫耐受消失。感染

耶爾森菌(Yersiniaeterocolitica,Y.E，但證據(jù)不足,多種病毒感染促使自身免疫性甲狀腺炎發(fā)生，感染因子可直接作用于甲狀腺和T淋巴細(xì)胞，通過細(xì)胞因子，誘導(dǎo)HLA-DR在甲狀腺細(xì)胞表面表達(dá)，從而向T淋巴細(xì)胞提供自身抗原，促發(fā)自身免疫反應(yīng)。自身免疫性甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素遺傳背景(見前)應(yīng)激精神應(yīng)激如出現(xiàn)在車禍或失戀后，GD發(fā)生于納粹的集中營的難民通過非特異的機(jī)制導(dǎo)致免疫抑制，可能通過腎上腺皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素介導(dǎo)GD患者多半在一年前有較大的應(yīng)激史性別女性激素？男性多半出現(xiàn)在老年，常伴突眼X染色體？X染色體失活-XCI，在不同組織不同程度失活X染色體的位點(diǎn)與Graves發(fā)病的關(guān)系未在大樣本中證實(shí)應(yīng)激細(xì)胞因子干擾素α、白介素2促使自身免疫性甲狀腺炎發(fā)生，破壞性的甲狀腺毒癥可突然發(fā)生，TPOAb陽性者更易發(fā)生。放射

沒有證據(jù)表明放射本身是GD的危險(xiǎn)因子，但可以加重突眼,放射暴露可誘導(dǎo)甲狀腺自身抗體產(chǎn)生，Hodgkin‘S病存活者有17倍的甲狀腺機(jī)能減退發(fā)生率,日本的原子彈爆炸,蘇聯(lián)切爾諾貝利核電站事故,使甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率升高.【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件妊娠GRAVESDISEASE30%的年輕婦女在發(fā)病前12月有妊娠史，產(chǎn)后GD常見妊娠少合并嚴(yán)重GD，因甲狀腺激素對(duì)胎兒有毒性作用，輕度GD可妊娠，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)橋本病

8-10%的婦女有不同轉(zhuǎn)歸的產(chǎn)后甲狀腺炎，部分發(fā)展為永久的甲狀腺功能減退碘和含碘藥物促使易感人群發(fā)生GD，尤其是碘缺乏者碘可損傷甲狀腺細(xì)胞，釋放自身抗原促使自身免疫性甲狀腺炎在易感人群中的發(fā)生，可能與甲狀腺球蛋白的碘化增加了免疫原性有關(guān)。妊娠碘誘導(dǎo)的甲狀腺功能異常

碘誘導(dǎo)的甲狀腺功能異常Figure1.CumulativeIncidenceofSupranormalThyrotropinLevelsamongSubjectswithEuthyroidismandHighLevelsofThyroidPeroxidaseAntibodyorThyroglobulinAntibody.IodineintakewasmildlydeficientinPanshan,morethanadequateinZhangwu,andexcessiveinHuanghua.Thecumulativeincidenceincreasedwithincreasingiodineintake.WeiPingTengetal.NEnglJMed2006;354:2783-93Figure1.CumulativeIncidenceCumulativeIncidenceofAbnormalLevelsofSerumThyrotropinatFiveYearsamong2727SubjectsWhoHadNormalLevelsofSerumThyrotropinatBaseline.Figure2.Therelationbetweenthebaselinethyrotropinlevelsin1999andthecumulativeincidencein2004ofsupranormalserumthyrotropinlevels(above4.8mIUperliter)(PanelA)orsubnormalserumthyrotropinlevels(below0.3mIUperliter)(PanelB)isshown.Aserumthyrotropinlevelabove1.9mIUperliter(solidsymbolinPanelA)wasassociatedwithanincreasedincidenceofasupranormalthyrotropinlevel;adropinserumthyrotropinlevelbelow1.0mIUperliter(solidsymbolinPanelB)wasassociatedwithanincreasedincidenceofasubnormalthyrotropinlevelNEnglJMed2006;354:2783-93CumulativeIncidenceofAbnormGraves病是一種器官特異性自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)有：

1.毒性彌漫性甲狀腺腫(toxicdiffusegoiter）

2.Graves眼病(Gravesophthalmopathy)3.局限性黏液性水腫（localisedmyxedema）和指端粗厚(aropachy)4.甲狀腺激素分泌過多的表現(xiàn)(甲狀腺毒癥狀)

高代謝癥狀群神經(jīng)精神系統(tǒng)興奮表現(xiàn)血管系統(tǒng)：心動(dòng)過速，房性心律失常，房顫,脈壓增大，心臟病。消化系統(tǒng)：胃腸蠕動(dòng)增快；肝臟功能輕度異常。肌肉骨骼系統(tǒng):周期性麻痹,急慢性甲亢肌病，骨質(zhì)疏松。其他(生殖、血液）Graves病Graves病是一種器官特異性自身免疫性疾病Graves病毒性甲狀腺腫（Graves’disease）CDFI[ColorDopplerFlowImaging]：甲狀腺內(nèi)部呈火海癥

CDE:colordopplerenergy：內(nèi)部血流信號(hào)明顯增多

毒性甲狀腺腫（Graves’disease）CDFI[C彌漫性甲狀腺腫甲狀腺左葉,右葉和峽部位彌漫性腫大彌漫性甲狀腺腫甲狀腺左葉,右葉和峽部位彌漫性腫大單純性突眼甲亢患者雙側(cè)眼球?qū)ΨQ性突出,上瞼攣縮單純性突眼甲亢患者雙側(cè)眼球?qū)ΨQ性突出,上瞼攣縮浸潤性突眼眼球突出,球結(jié)膜充血水腫,眼瞼腫脹浸潤性突眼眼球突出,球結(jié)膜充血水腫,眼瞼腫脹Graves眼病眼外肌增粗

雙側(cè)內(nèi)直肌梭形腫脹Graves眼病眼外肌增粗雙側(cè)內(nèi)直肌梭形腫突眼（25%～50%）：包括兩種情況。（一）非浸潤性（單純性、良性突眼）（1）上瞼攣縮（2）上瞼遲滯（vonGraefer征）（3）瞬目減少（Stellwag征）（4）雙眼向上看時(shí)，前額皮膚不能皺起（Joffroy征）（5）輻輳不良（Mobius征）（6）一般突眼度≤18mm突眼（25%～50%）：包括兩種情況。

浸潤性(惡性突眼):*是Graves病的自身免疫反應(yīng)在眼眶的表現(xiàn)*多見于單側(cè)*和甲亢的發(fā)生不同步,也可見于其他自身免疫性甲狀腺疾病*眼局部癥狀和體征明顯*需要免疫抑制治療

浸潤性(惡性突眼):美國甲狀腺協(xié)會(huì)Graves眼病的分級(jí)

(ATA,1969年,

NOSPECS)分級(jí)眼部癥狀和體征

0(N)無癥狀和體征(Nosignsorsymptoms)1(O)僅有體征,無癥狀(Onlysigns,nosymptoms)2(S)軟組織受累(Softtissueinvolvement)(既有體征又有癥狀,signsandsymptoms）3(P)突眼(Proptosis,＞18mm)4(E)眼外肌受累Extaocularmuscleinvolvement5(C）角膜受累(Cornealinvolvement)6(S)視力喪失Sightloss(opticnerveinvolvement）美國甲狀腺協(xié)會(huì)Graves眼病的分級(jí)

(ATA,1969Graves眼病(GO)的發(fā)病機(jī)制Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng).眼眶后脂肪細(xì)胞表達(dá)TSHR,即為共同抗原。（1）血循環(huán)中識(shí)別甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞和球后成纖維細(xì)胞共同抗原（TSHR）的T淋巴細(xì)胞,浸潤眼眶。（2）被激活的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,造成球后軟組織炎癥,并刺激成纖維細(xì)胞增殖,分泌大量糖胺聚糖,引起球后眼外肌水腫,部分成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯?xì)胞，球后脂肪浸潤Graves眼病(GO)的發(fā)病機(jī)制Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng).脛前黏液性水腫(例1)脛前黏液性水腫(例1)脛前黏液性水腫(例2)脛前黏液性水腫(例2)【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件脛前黏液性水腫(例3)見于Graves’病病因不明好發(fā)于脛前區(qū)亦可見于足背、趾、踝少數(shù)見于肩背部局部皮膚增厚，突出表面，高低不平無壓痛，淡紅色或淡紫色毛孔粗，內(nèi)陷明顯壓之無凹陷切跡脛前黏液性水腫(例3)見于Graves’病杵狀指Graves’病有指端皮下組織增厚，還可有手指骨骨膜增生杵狀指Graves’病有指端皮下組織增厚，還可有手指骨骨膜增下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)圖TRH:thyrotropinreleasinghormone

促甲狀腺素釋放激素TSH:thyroidstimulatinghormone,

促甲狀腺素＋:刺激－:抑制下丘腦垂體甲狀腺甲狀腺激素下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)圖TRH:thyrotropinT4,T3和rT3的分子結(jié)構(gòu)

T4,T3和rT3的分子結(jié)構(gòu)TRH興奮實(shí)驗(yàn)：鑒別甲亢

TSH(mU/L)時(shí)間306090120min正常甲亢

靜脈推注人工合成的TRH500μg前、后15、30、60、90和120分鐘分別測定TSH，，血中TSH在30min可達(dá)高峰，常比基礎(chǔ)值升高2倍（較注射前約增加29.5±12.2mU/L）。注射TRH2～4小時(shí)后，血清TSH水平恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。

TRH興奮實(shí)驗(yàn)：鑒別甲亢

TSH(mU/L)時(shí)間3060131I攝取率24小時(shí)3小時(shí)吸碘率(%)正常甲亢甲亢患者各時(shí)相值均大于正常上限甲狀腺吸131I率：正常值為3小時(shí)5%～25%，24小時(shí)為15％～45％，高峰在24小時(shí)出現(xiàn)。甲亢患者各時(shí)相值均大于正常上限，攝131Ｉ速度加快，部分患者高峰可前移至3小時(shí)。此方法診斷甲亢的符合率可達(dá)90％，但沒有觀察療效的意義。131I攝取率24小時(shí)3小時(shí)吸碘率(%)正常甲亢甲亢患者各時(shí)T3抑制試驗(yàn)

口服甲狀腺素片60mg,tid×14d或T320μg,tid×6d前后分別測定一次甲狀腺吸碘率，計(jì)算抑制率。抑制率（％）=（第一次24h攝131I率-第二次24h攝131I率）/第一次24h攝131I率×100%T3抑制試驗(yàn)口服甲狀腺素片60mg,tid×14橋本甲狀腺炎發(fā)病率3.5/1000(女性)、0.8/1000(男性)為碘富足地區(qū)的甲狀腺腫大性甲狀腺機(jī)能減退的常見病因橋本甲狀腺炎發(fā)病率3.5/1000(女性)、0.8/1000【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件臨床表現(xiàn)甲減一般表現(xiàn):起病隱匿，有怕冷，少汗，嗜睡，遲鈍，皮膚干燥，粗厚，毛發(fā)脫落，聲音嘶啞，重者出現(xiàn)粘液性水腫，面色蒼黃。精神神經(jīng)表現(xiàn)：記憶力減退，遲鈍，精神失常，木僵，昏迷。心血管表現(xiàn)：心動(dòng)過緩，心界擴(kuò)大，心音減弱，心包積液，膽固醇增高，可發(fā)生冠心病?！緩?fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件消化系統(tǒng)：厭食，腹脹便秘，腹水，缺鐵性或惡性貧血。內(nèi)分泌系統(tǒng)：性欲減退，女性月經(jīng)過多，可有溢乳，男性陽痿。T、E2、P、LH均低下，1/3病人伴高泌乳素血癥，GH的低血糖刺激試驗(yàn)反應(yīng)遲鈍，皮質(zhì)醇、醛固酮合成分泌緩慢。Schmidt綜合征。肌肉與關(guān)節(jié)：肌力正?；驕p退，收縮松弛緩慢。粘液水腫性昏迷：誘因?yàn)楹?、感染、麻醉、?zhèn)靜藥物。表現(xiàn)為嗜睡、低體溫、心動(dòng)過緩、血壓下降，昏迷、休克，需及時(shí)搶救。消化系統(tǒng)：厭食，腹脹便秘，腹水，缺鐵性或惡性貧血。甲狀腺體征、抗甲狀腺抗體高和甲狀腺細(xì)針穿刺支持橋本甲狀腺炎的診斷腦脊液檢查中有TgAb和TMAb震顫、共濟(jì)失調(diào)，精神癥狀MRI有改變排除腦卒中和散發(fā)性病毒性腦炎等皮質(zhì)激素治療有效橋本腦病橋本腦病實(shí)驗(yàn)室檢查一一般檢查貧血、血糖正?；蚪档?，血膽固醇升高二甲狀腺功能1血TSH升高為最早表現(xiàn)，如T3、T4正常為亞臨床型甲減2總T4降低早于總T33血清rT3降低4甲狀腺攝I131－曲線低平【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件診斷

依靠臨床表現(xiàn)，甲狀腺激素升高，TRH興奮試驗(yàn)。甲狀腺B超，甲狀腺掃描，頭顱MRI，CT。鑒別診斷

除外垂體瘤，如泌乳素瘤，貧血，特發(fā)性水腫，腎病綜合癥，冠心病

甲狀腺功能正常性病變綜合征【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件

甲狀腺功能正常性病變綜合征

機(jī)體在嚴(yán)重疾病、創(chuàng)傷或應(yīng)激時(shí)，甲狀腺激素在末梢的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝、TSH分泌的調(diào)節(jié)以及有時(shí)甲狀腺功能會(huì)發(fā)生改變。這些改變單獨(dú)或共同作用，可導(dǎo)致甲狀腺激素血濃度的改變，但并非甲狀腺本身病變所致，故稱之謂甲狀腺功能正常性病變綜合征(euthyroid

sicksyndrom；ESS)。

ESS時(shí)，甲狀腺激素的結(jié)合發(fā)生異常改變。有多種因素與T4和少量T3的結(jié)合降低有關(guān)。血中TBG的含量低于正常，抑制物可能是一種或多種的脂肪酸，也可減少T4轉(zhuǎn)化為T3。甲狀腺功能正常性病變綜合征

SES的不同變異型根據(jù)總的或游離的甲狀腺激素血濃度化分[正常T4、低T3變異型]1.末梢5’—單脫碘酶作用受抑制，T3產(chǎn)量減少。2.由于蛋白結(jié)合強(qiáng)度的減少對(duì)T4的影響甚于T3，F(xiàn)T3血濃度和游離T4指數(shù)常增加。3.血漿rT3的清除減少，rT3血濃度增高。4.TSH血濃度及其對(duì)TRH的反應(yīng)一般是正常的。SES的不同變異型[低T4、低T3變異型]

1.總T4，F(xiàn)T4和TSH血濃度的降低,T4血濃度可降低至甲狀腺功能減退水平。

2.TSH分泌減少，以靈敏的TSH測定法可發(fā)現(xiàn)TSH血濃度低于正常，對(duì)TRH的反應(yīng)遲鈍。

3.雖然T4減少，rT3產(chǎn)量降低，但因疾病嚴(yán)重時(shí)其降解減弱，rT3血濃度結(jié)果是高的，可以用于鑒別診斷。[低T4、低T3變異型][高T4變異型]

1.少見的類型，約占1％。

2.疾病的急性期時(shí)，TT4和FT4血濃度增高，以后回復(fù)正常。

3.在老年女性較常見，大多有服用含碘藥物病史，常誤診為“T4毒癥，即在真性甲狀腺功能亢進(jìn)癥基礎(chǔ)上發(fā)生某疾病，以致T4血濃度增高，而T3則正常。[高T4變異型]

下丘腦

垂體前葉甲狀腺促甲狀腺激素釋放激素促甲狀腺激素T4:T3=20:1進(jìn)入外周血（TRH）（TSH）（占20%）抑制外環(huán)脫碘

T3（占80%）外周血中的T4rT3（無生物活性）

內(nèi)環(huán)脫碘下丘腦萎縮性甲狀腺炎

橋本甲狀腺炎的另一種為甲狀腺萎縮型，即萎縮性甲狀腺炎,橋本甲狀腺炎latestage.萎縮性甲狀腺炎橋本甲狀腺炎的另一種為甲狀腺萎縮型，即萎縮性無痛性甲狀腺炎是1971年，Hamburger首先報(bào)告與描述的特征為甲狀腺一過性、無痛性腫大伴暫時(shí)性甲狀腺功能異常，局灶和輕度淋巴細(xì)胞浸潤，短暫可逆的甲狀腺濾泡破壞病程約0.5-1年自發(fā)好轉(zhuǎn),經(jīng)過甲亢、甲減和甲功正常三個(gè)階段，類似亞急性甲狀腺炎131I攝取<3%、T3/T4比值〈20,約50%TPOAb和TGAb陽性甲狀腺彩超甲狀腺上動(dòng)脈血流速度不快和血流不豐富與GRAVES病鑒別分為產(chǎn)后型無痛性甲狀腺炎及散發(fā)型無痛性甲狀腺炎無痛性甲狀腺炎（PAINLESS/SILENTTHYROIDITIS）無痛性甲狀腺炎是1971年，Hamburger首先報(bào)告與描甲狀腺功能亢進(jìn)一.甲狀腺性甲亢

甲狀腺吸碘131率升高:

1.彌漫性毒性甲狀腺腫（toxicdiffusegoiter,Gravesdisease，Basedowdisease）

2.橋本甲狀腺毒癥(Hashitoxicosis)3.甲狀腺自主高功能腺瘤（Plummer,disease,toxicadenoma）

4.多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫(toxicmultinodulargoiter)5.新生兒甲亢(neonatalhyperthyroidism)6.碘甲亢Ⅱ型（IIH,Jod-Basedow碘甲亢Ⅰ型,甲狀腺吸碘131率降低

7.濾泡型甲狀腺癌(Follicularthyroidcancer)二垂體性甲亢(腺瘤或TSH細(xì)胞增生,甲狀腺吸碘131率升高）三HCG相關(guān)甲亢(甲狀腺吸碘131率升高)四甲狀腺炎癥(吸碘率降低）一).亞急性肉芽腫性甲狀腺炎二).亞急性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎三).慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎癥四).產(chǎn)后甲狀腺炎五）人為性甲亢（factitioushyperthyroidism,吸碘率降低）六）卵巢甲狀腺腫(strumaovarii,卵巢畸胎瘤含異位甲狀腺組織,吸碘率降低）在各種原因引起的甲亢中以彌漫性甲狀腺腫伴甲亢（Gravesdisease，Basedowdisease）最常見。占甲亢的80%～95%。甲狀腺功能亢進(jìn)Thanks!Thanks!組織相容性抗原按其免疫性能可分為三類：第一類是移植抗原(transplanta—tionantigen)，負(fù)責(zé)排斥外來的組織，存在于殺傷性T淋巴細(xì)胞(killerTleukocyte)中，為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)所必需，小鼠的I類基因編碼H2-K和H2-D／L蛋白質(zhì)，人的I類基因編碼移植抗原HLA-A，B，C；第二類是參與免疫反應(yīng)過程中細(xì)胞之間的信息傳遞，人的Ⅱ類區(qū)稱為HLA-D，又可分為4個(gè)亞區(qū)，排列順序?yàn)镈R，DQ，DZ／DO，DP；補(bǔ)體蛋白質(zhì)提供了第三類MHC，基因座位于S區(qū)，其編碼的蛋白質(zhì)是血清的組成成分，負(fù)責(zé)同抗原—抗體復(fù)合物作用以引起細(xì)胞的裂解。

人的MHC基因座又稱HLA，位于第6號(hào)染色體短臂，長約4000kb。HLA—I區(qū)有A、B、C三個(gè)基因座，每個(gè)基因座又各自有幾十到200多個(gè)等位基因。在I類區(qū)里還發(fā)現(xiàn)有正、F、G、H、J等基因座，稱為I類樣基因(classI—likegenes)。HLA—Ⅱ類區(qū)內(nèi)有DQ、DR、DP基因座，每個(gè)基因座也分別有幾個(gè)到100多個(gè)等位基因。HLA-Ⅲ類區(qū)里有補(bǔ)體C2、C4、Bf等基因座。HLA的各個(gè)基因座緊密連鎖，位于同一條染色體上，就構(gòu)成了單倍型或稱單元型(haplotype)。histocompatibilityantigensystem

主要組織相容性復(fù)合體基因(majorhistocompatibilitycomplexgene，MHCgene)。人的定位MHC在第6號(hào)染色體上，小鼠的則定位在第17號(hào)染色體上。

組織相容性抗原按其免疫性能可分為三類：第一類是移植抗原(tr第

六

章CD分子和粘附分子

第一節(jié)

CD分子

(clusterofdifferentiation）

概念：即分化群，是與人類細(xì)胞發(fā)育、分化、活化有關(guān)的膜表面分子。第二節(jié)

粘附分子

（Adhesionmolecules）

即細(xì)胞粘附分子，是一類介導(dǎo)細(xì)胞間、細(xì)胞與胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的膜表面糖蛋白。

粘附分子的種類：根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，主要分為：

免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily,IgSF）

選擇素家族

（selectinfamily)

整合素家族

（integrinfamily)

鈣粘蛋白家族（Cadherinfamily）第七章

細(xì)胞因子(Cytokine,CKs)第一節(jié)細(xì)胞因子的概念和特點(diǎn)

一、

細(xì)胞因子概念：是一類由活化的免疫細(xì)胞與某些基質(zhì)細(xì)胞分泌的具有高活性、多功能的小分子多肽類物質(zhì)。二、細(xì)胞因子的共同特性（一）理化特點(diǎn):低分子量（6-60kD）的多肽或糖蛋白；分型：分泌型和跨膜型（TNF；TGF-α；SCF），存在形式：單體(IL-1,2等)；二聚體（IL-5，12）；三聚體（TNF）。（二）產(chǎn)生與分泌特點(diǎn):多細(xì)胞來源；主要由激活的細(xì)胞產(chǎn)生；瞬時(shí)性：分泌是短暫的自限過程；（三）生物學(xué)作用特點(diǎn):通過與相應(yīng)CK受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，微量高效。

*作用方式：旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌。

*生物學(xué)效應(yīng)的復(fù)雜性：

*多效性：一種CK——多種靶細(xì)胞——多種生物學(xué)作用

*重疊性：不同CK——同一靶細(xì)胞——相同或相似效應(yīng)

*拮抗性：一種CK---抑制---另一種CK的某種生物學(xué)效應(yīng)

*協(xié)同性：一種CK---增強(qiáng)---另一種CK的某種生物學(xué)

網(wǎng)絡(luò)性:

細(xì)胞因子間相互誘生,生物活性間相互影響。

第二節(jié)細(xì)胞因子的種類及其功能一

按產(chǎn)生CK的細(xì)胞類型分類

1.淋巴因子（lymphokine）:

IL-2~6，9~14，IFN-γ，TNF-β

2.單核因子（monokine）:

IL-1，6，8，TNF-α

3.其他細(xì)胞產(chǎn)生的CK：EPO，SCF

二

按CK的傳統(tǒng)命名與功能分類

1．白細(xì)胞介素（interleukin,IL）

2．干擾素（interferon,IFN）

3．腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）

4．集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）

5．生長因子（growthfactor,GF）

6．趨化因子（chemokine第

六

章CD分子和粘附分子

自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件

自身免疫性甲狀腺疾病

(AITD,

AutoimmuneThyroidDisease）器官(甲狀腺)特異性的自身免疫性疾病，影響5%總?cè)巳憾嗷蜻z傳的基礎(chǔ)精神創(chuàng)傷、感染等環(huán)境因素細(xì)胞和體液免疫異常多種細(xì)胞因子和黏附分子的參與自身免疫性甲狀腺疾病(AITD,Autoimmune自身免疫性甲狀腺疾病的分類體內(nèi)興奮性抗體占優(yōu)勢的Graves‘病(GD，Graves’disease)破壞性抗體占優(yōu)勢的橋本氏甲狀腺炎(HT，hashimoto’sdisease)

無痛性甲狀腺炎等（Painless/SilentThyroiditis）萎縮性甲狀腺炎(AT，atrophicthyroiditis又稱特發(fā)性粘液性水腫)多發(fā)性多腺體自身免疫綜合癥的組分自身免疫性甲狀腺疾病的分類體內(nèi)興奮性抗體占優(yōu)勢的Graves自身免疫性甲狀腺疾病的遺傳背景

GRAVES’病遺傳易感性cytotoxicTlymphocyteantigen(CTLA-4)基因?yàn)檎{(diào)節(jié)T細(xì)胞的第二信使編碼,尤其CT60多態(tài)性與AITD易感性有關(guān)√proteintyrosinephosphatase-22(PTPN22)如PTPN22基因的單核甘酸基因多態(tài)性與易感性(日本人);PTPN22基因啟動(dòng)子-1123G>C單核甘酸基因多態(tài)性與GRAVES’病的發(fā)生相關(guān)(中國人);Fcreceptor-like-3(FCRL3)

thyroid-stimulatinghormonereceptor(TSHR)gene√Thyroglobulin

研究指出后二者多態(tài)性對(duì)Graves‘發(fā)病影響較少橋本病遺傳易感性與HLA-DR3HLA-DR5、DQ有聯(lián)系，但特異組織相容性抗原不容易確定√CTLA4基因√6q27區(qū)域內(nèi)的RNASET2和4p14區(qū)域內(nèi)的GDCG4p14基因自身免疫性甲狀腺疾病的遺傳背景

GRAVES’病遺傳易感自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制Bystander（旁觀者）Activation學(xué)說甲狀腺內(nèi)已激活的T細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞因子分泌時(shí)，局部T細(xì)胞被激活分子模擬學(xué)說：序列和形態(tài)類似的不同抗原如病毒與人類的蛋白質(zhì)類似-輪狀病毒與胰腺、垂體、腎上腺；耶爾森病毒與TSHR異常的ClassIIHLA抗原表達(dá)：正常甲狀腺不表達(dá)該抗原，局部的刺激如創(chuàng)傷感染引起細(xì)胞因子產(chǎn)生，使其在AITD中表達(dá)，然后提呈抗原，促使特異T細(xì)胞激活，誘發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病。隱蔽抗原當(dāng)甲狀腺上皮異常表達(dá)ClassIIHLA時(shí)，允許隱蔽抗原提呈給局部反應(yīng)T細(xì)胞。自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制Bystander（旁觀者）

GuangNing,ZhuChen,Jia-LunChen,Sai-JuanChen,WeiHuang

&Huai-DongSongetal.Agenome-wideassociationstudyidentifiestwonewrisklociforGraves’disease.NatureGeNetics?VOLUME43|NUMBER9

GuangNing,ZhuChen,Jia-Lun凋亡在自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病中的作用SuHeWangandJamesR.Baker,Jr.TheRoleofApoptosisinThyroidAutoimmunity.THYROIDVolume17,Number10,2007凋亡在自身免疫性甲狀腺SuHeWangandJame自身免疫性甲狀腺疾病病理生理機(jī)制-凋亡假說HenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11e自身免疫性甲狀腺疾病病理生理機(jī)制-凋亡假說HenryM.AB,CB,C:nonhomogeneouslymphocyticinfiltration.Tcell:bothTh1andTh2types,B-cellgerminalcentersaremuchless,follicuardestructionisabsenceGravesdiseaseHenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11e

AB,CB,C:nonhomogeneouslymphHashimoto’sdisease甲狀腺明顯萎縮，腺泡變小和數(shù)目減少空腔中含極少膠樣物質(zhì)。間質(zhì)各處有大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤及淋巴濾泡形成，其中偶可找到異物巨細(xì)胞尚有中等度的結(jié)締組織增生HenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11eHashimoto’sdisease甲狀腺明顯萎縮，腺泡變theTSHR結(jié)構(gòu)O.J.Branda,S.C.L.GouGeneticsofthyroidautoimmunityandtheroleoftheTSHR.MolecularandCellularEndocrinology322(2010)135–143theTSHR結(jié)構(gòu)O.J.Branda,S.C.L.細(xì)胞因子(CK，cytokine)在AITD中的作用AITD病人的甲狀腺細(xì)胞和浸潤的淋巴細(xì)胞均可表達(dá)CKIFN-

（interferon-）TNF（tumornecrosisfactor）-、IL（interleukin）-1TRAIL（tumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand)

-腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體，是腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長因子TNF/NGF）超家族成員,TRAIL可能是通過它的死亡受體與FasL

相同的方式作用于甲狀腺濾泡細(xì)胞甲狀腺局部產(chǎn)生的CK又可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的聚集和活性，也可直接損傷靶器官，促使甲狀腺變成“自毀性”靶器官細(xì)胞因子(CK，cytokine)在AITD中的作用

細(xì)胞粘附分子在AITD中的作用（chemokines，8-12kd分CC，CXC，C，CX3C四類chemokines）chemokinesreferencesingraves‘/Hashimoto

細(xì)胞粘附分子在AITD中的作用（chemokines，

chemokinesreferencesingraves‘/HashimotoCX3Cchemokines-未發(fā)現(xiàn)與AITD有關(guān)chemokinesref細(xì)胞免疫：T淋巴細(xì)胞亞群檢測

CD3+和CD8+數(shù)量下降DD4+/CD8+比值增高

GD病人經(jīng)抗甲狀腺藥物(ATD)治療病情緩解后，T細(xì)胞亞群的異?？捎胁煌潭鹊幕謴?fù)細(xì)胞免疫：T淋巴細(xì)胞亞群檢測AITD的體液免疫和診斷標(biāo)志-甲狀腺自身抗體TSH受體抗體---thyrotropinreceptorantibody，TRAbTsAb(thyroidstimulatingantibodies):甲狀腺刺激性抗體，TSH-R的激動(dòng)劑TSBAbs（thyroidstimulationblockingantibodies）阻斷性抗體：可為放射性碘、手術(shù)、抗甲狀腺藥物治療后主要抗體；15%見于自身免疫性甲狀腺炎，特別是甲狀腺無腫大者中性抗體：GD和GD眼病中陽性，預(yù)測甲亢復(fù)發(fā)和胎兒新生兒甲亢，患者可同時(shí)具有3種抗體，作用取決于相對(duì)濃度，正常人群中不能檢出（目前方法）AITD的體液免疫和診斷標(biāo)志-甲狀腺自身抗體TSH受體抗體-TRAb作用模式甲狀腺刺激激素受體抗體（TRAb）是引起甲亢的元兇。它是針對(duì)自身甲狀腺細(xì)胞表面的甲狀腺刺激激素受體（TSHR）的抗體，與甲狀腺刺激激素一樣，會(huì)“催促”甲狀腺分泌更多激素。但與甲狀腺刺激激素不同的是，TRAb不聽號(hào)令，毫無節(jié)制地刺激甲狀腺，導(dǎo)致了甲亢。在正常情況下，TRAb本不該大量出現(xiàn)在人體中，然而在甲亢病人體內(nèi)卻似捅了馬蜂窩，TRAb蜂擁而出，蜇在了甲狀腺細(xì)胞上。TRAb作用模式甲狀腺刺激激素受體抗體甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroidperoxidase，TPOAb)TPO是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶,也是引起自身免疫性甲狀腺疾病的一個(gè)重要自身抗原，對(duì)甲狀腺細(xì)胞具有損傷作用。甲狀腺過氧化物酶抗體臨床意義診斷自身免疫性甲狀腺疾病陽性預(yù)測使用胺碘酮后甲狀腺功能異常鋰、干擾素、白介素2治療后甲低孕早期甲低和產(chǎn)后甲狀腺疾病流產(chǎn)和體外受精失敗的危險(xiǎn)因素篩查確定易感人群發(fā)生甲低危險(xiǎn)性AITD患者家屬易感成員判斷甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroidperoxidase【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件

甲狀腺球蛋白抗體(TGAb）診斷自身免疫性甲狀腺疾病分化型甲狀腺癌血清TG的輔助檢查在非自身免疫性甲狀腺疾病中常見于單或多結(jié)節(jié)、散發(fā)性甲狀腺腫和腫瘤低水平見于亞急性甲狀腺炎常見于1型糖尿病等其他自身免疫性疾病甲狀腺激素抗體（THAb）T3抗體、T4抗體T3抗體的檢出率顯著高于T4抗體在甲狀腺自身免疫損傷的過程中，甲狀腺激素（TH）和甲狀腺球蛋白(TG)同時(shí)釋放入血，機(jī)體在產(chǎn)生TGAb的同時(shí)也產(chǎn)生THAb

甲狀腺球蛋白抗體(TGAb）HenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11eHenryM.Kronenberg,ShlomoMe3）甲狀腺激素抗體（THAb）T3抗體T4抗體T3抗體的檢出率顯著高于T4抗體。甲狀腺激素在甲狀腺球蛋白的表面合成，因此，在甲狀腺自身免疫損傷的過程中，甲狀腺激素（TH）和甲狀腺球蛋白(TG)同時(shí)釋放入血，機(jī)體在產(chǎn)生TGAb的同時(shí)也產(chǎn)生THAb。3）甲狀腺激素抗體（THAb）T3抗體甲狀腺激素抗體的存在的臨床意義可干擾T3、T4或FT3、FT4放免測定結(jié)果。因此，如測定值與臨床不符時(shí)，應(yīng)了解是否存在THAb，從而采用特殊方法進(jìn)行測定。甲低替代治療中，外源性甲狀腺激素可能會(huì)與THAb結(jié)合產(chǎn)生抗原—抗體復(fù)合物，而不會(huì)發(fā)生生理效應(yīng)，致使替代治療無效。HT患者，如體內(nèi)存在TH自身抗體，可促發(fā)甲減癥狀甲狀腺激素抗體的存在的臨床意義可干擾T3、T4或FT3、FT甲狀腺自身抗體在AITD中的功能不直接引起甲狀腺疾病，因其在母嬰和不同個(gè)體之間不傳遞疾病，但參與疾病發(fā)展。參與抗原提呈，激活甲狀腺特異的T細(xì)胞補(bǔ)體固定細(xì)胞毒作用淋巴細(xì)胞浸潤，甲狀腺損傷甲狀腺自身抗體在AITD中的功能不直接引起甲狀腺疾病，因其在自身免疫性甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素遺傳背景(見前)年齡甲狀腺機(jī)能減退隨年齡增長發(fā)病率上升，與其它自身免疫性疾病一樣，年齡可使自身免疫耐受消失。感染

耶爾森菌(Yersiniaeterocolitica,Y.E，但證據(jù)不足,多種病毒感染促使自身免疫性甲狀腺炎發(fā)生，感染因子可直接作用于甲狀腺和T淋巴細(xì)胞，通過細(xì)胞因子，誘導(dǎo)HLA-DR在甲狀腺細(xì)胞表面表達(dá)，從而向T淋巴細(xì)胞提供自身抗原，促發(fā)自身免疫反應(yīng)。自身免疫性甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素遺傳背景(見前)應(yīng)激精神應(yīng)激如出現(xiàn)在車禍或失戀后，GD發(fā)生于納粹的集中營的難民通過非特異的機(jī)制導(dǎo)致免疫抑制，可能通過腎上腺皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素介導(dǎo)GD患者多半在一年前有較大的應(yīng)激史性別女性激素？男性多半出現(xiàn)在老年，常伴突眼X染色體？X染色體失活-XCI，在不同組織不同程度失活X染色體的位點(diǎn)與Graves發(fā)病的關(guān)系未在大樣本中證實(shí)應(yīng)激細(xì)胞因子干擾素α、白介素2促使自身免疫性甲狀腺炎發(fā)生，破壞性的甲狀腺毒癥可突然發(fā)生，TPOAb陽性者更易發(fā)生。放射

沒有證據(jù)表明放射本身是GD的危險(xiǎn)因子，但可以加重突眼,放射暴露可誘導(dǎo)甲狀腺自身抗體產(chǎn)生，Hodgkin‘S病存活者有17倍的甲狀腺機(jī)能減退發(fā)生率,日本的原子彈爆炸,蘇聯(lián)切爾諾貝利核電站事故,使甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率升高.【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件妊娠GRAVESDISEASE30%的年輕婦女在發(fā)病前12月有妊娠史，產(chǎn)后GD常見妊娠少合并嚴(yán)重GD，因甲狀腺激素對(duì)胎兒有毒性作用，輕度GD可妊娠，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)橋本病

8-10%的婦女有不同轉(zhuǎn)歸的產(chǎn)后甲狀腺炎，部分發(fā)展為永久的甲狀腺功能減退碘和含碘藥物促使易感人群發(fā)生GD，尤其是碘缺乏者碘可損傷甲狀腺細(xì)胞，釋放自身抗原促使自身免疫性甲狀腺炎在易感人群中的發(fā)生，可能與甲狀腺球蛋白的碘化增加了免疫原性有關(guān)。妊娠碘誘導(dǎo)的甲狀腺功能異常

碘誘導(dǎo)的甲狀腺功能異常Figure1.CumulativeIncidenceofSupranormalThyrotropinLevelsamongSubjectswithEuthyroidismandHighLevelsofThyroidPeroxidaseAntibodyorThyroglobulinAntibody.IodineintakewasmildlydeficientinPanshan,morethanadequateinZhangwu,andexcessiveinHuanghua.Thecumulativeincidenceincreasedwithincreasingiodineintake.WeiPingTengetal.NEnglJMed2006;354:2783-93Figure1.CumulativeIncidenceCumulativeIncidenceofAbnormalLevelsofSerumThyrotropinatFiveYearsamong2727SubjectsWhoHadNormalLevelsofSerumThyrotropinatBaseline.Figure2.Therelationbetweenthebaselinethyrotropinlevelsin1999andthecumulativeincidencein2004ofsupranormalserumthyrotropinlevels(above4.8mIUperliter)(PanelA)orsubnormalserumthyrotropinlevels(below0.3mIUperliter)(PanelB)isshown.Aserumthyrotropinlevelabove1.9mIUperliter(solidsymbolinPanelA)wasassociatedwithanincreasedincidenceofasupranormalthyrotropinlevel;adropinserumthyrotropinlevelbelow1.0mIUperliter(solidsymbolinPanelB)wasassociatedwithanincreasedincidenceofasubnormalthyrotropinlevelNEnglJMed2006;354:2783-93CumulativeIncidenceofAbnormGraves病是一種器官特異性自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)有：

1.毒性彌漫性甲狀腺腫(toxicdiffusegoiter）

2.Graves眼病(Gravesophthalmopathy)3.局限性黏液性水腫（localisedmyxedema）和指端粗厚(aropachy)4.甲狀腺激素分泌過多的表現(xiàn)(甲狀腺毒癥狀)

高代謝癥狀群神經(jīng)精神系統(tǒng)興奮表現(xiàn)血管系統(tǒng)：心動(dòng)過速，房性心律失常，房顫,脈壓增大，心臟病。消化系統(tǒng)：胃腸蠕動(dòng)增快；肝臟功能輕度異常。肌肉骨骼系統(tǒng):周期性麻痹,急慢性甲亢肌病，骨質(zhì)疏松。其他(生殖、血液）Graves病Graves病是一種器官特異性自身免疫性疾病Graves病毒性甲狀腺腫（Graves’disease）CDFI[ColorDopplerFlowImaging]：甲狀腺內(nèi)部呈火海癥

CDE:colordopplerenergy：內(nèi)部血流信號(hào)明顯增多

毒性甲狀腺腫（Graves’disease）CDFI[C彌漫性甲狀腺腫甲狀腺左葉,右葉和峽部位彌漫性腫大彌漫性甲狀腺腫甲狀腺左葉,右葉和峽部位彌漫性腫大單純性突眼甲亢患者雙側(cè)眼球?qū)ΨQ性突出,上瞼攣縮單純性突眼甲亢患者雙側(cè)眼球?qū)ΨQ性突出,上瞼攣縮浸潤性突眼眼球突出,球結(jié)膜充血水腫,眼瞼腫脹浸潤性突眼眼球突出,球結(jié)膜充血水腫,眼瞼腫脹Graves眼病眼外肌增粗

雙側(cè)內(nèi)直肌梭形腫脹Graves眼病眼外肌增粗雙側(cè)內(nèi)直肌梭形腫突眼（25%～50%）：包括兩種情況。（一）非浸潤性（單純性、良性突眼）（1）上瞼攣縮（2）上瞼遲滯（vonGraefer征）（3）瞬目減少（Stellwag征）（4）雙眼向上看時(shí)，前額皮膚不能皺起（Joffroy征）（5）輻輳不良（Mobius征）（6）一般突眼度≤18mm突眼（25%～50%）：包括兩種情況。

浸潤性(惡性突眼):*是Graves病的自身免疫反應(yīng)在眼眶的表現(xiàn)*多見于單側(cè)*和甲亢的發(fā)生不同步,也可見于其他自身免疫性甲狀腺疾病*眼局部癥狀和體征明顯*需要免疫抑制治療

浸潤性(惡性突眼):美國甲狀腺協(xié)會(huì)Graves眼病的分級(jí)

(ATA,1969年,

NOSPECS)分級(jí)眼部癥狀和體征

0(N)無癥狀和體征(Nosignsorsymptoms)1(O)僅有體征,無癥狀(Onlysigns,nosymptoms)2(S)軟組織受累(Softtissueinvolvement)(既有體征又有癥狀,signsandsymptoms）3(P)突眼(Proptosis,＞18mm)4(E)眼外肌受累Extaocularmuscleinvolvement5(C）角膜受累(Cornealinvolvement)6(S)視力喪失Sightloss(opticnerveinvolvement）美國甲狀腺協(xié)會(huì)Graves眼病的分級(jí)

(ATA,1969Graves眼病(GO)的發(fā)病機(jī)制Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng).眼眶后脂肪細(xì)胞表達(dá)TSHR,即為共同抗原。（1）血循環(huán)中識(shí)別甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞和球后成纖維細(xì)胞共同抗原（TSHR）的T淋巴細(xì)胞,浸潤眼眶。（2）被激活的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,造成球后軟組織炎癥,并刺激成纖維細(xì)胞增殖,分泌大量糖胺聚糖,引起球后眼外肌水腫,部分成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯?xì)胞，球后脂肪浸潤Graves眼病(GO)的發(fā)病機(jī)制Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng).脛前黏液性水腫(例1)脛前黏液性水腫(例1)脛前黏液性水腫(例2)脛前黏液性水腫(例2)【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件脛前黏液性水腫(例3)見于Graves’病病因不明好發(fā)于脛前區(qū)亦可見于足背、趾、踝少數(shù)見于肩背部局部皮膚增厚，突出表面，高低不平無壓痛，淡紅色或淡紫色毛孔粗，內(nèi)陷明顯壓之無凹陷切跡脛前黏液性水腫(例3)見于Graves’病杵狀指Graves’病有指端皮下組織增厚，還可有手指骨骨膜增生杵狀指Graves’病有指端皮下組織增厚，還可有手指骨骨膜增下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)圖TRH:thyrotropinreleasinghormone

促甲狀腺素釋放激素TSH:thyroidstimulatinghormone,

促甲狀腺素＋:刺激－:抑制下丘腦垂體甲狀腺甲狀腺激素下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)圖TRH:thyrotropinT4,T3和rT3的分子結(jié)構(gòu)

T4,T3和rT3的分子結(jié)構(gòu)TRH興奮實(shí)驗(yàn)：鑒別甲亢

TSH(mU/L)時(shí)間306090120min正常甲亢

靜脈推注人工合成的TRH500μg前、后15、30、60、90和120分鐘分別測定TSH，，血中TSH在30min可達(dá)高峰，常比基礎(chǔ)值升高2倍（較注射前約增加29.5±12.2mU/L）。注射TRH2～4小時(shí)后，血清TSH水平恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。

TRH興奮實(shí)驗(yàn)：鑒別甲亢

TSH(mU/L)時(shí)間3060131I攝取率24小時(shí)3小時(shí)吸碘率(%)正常甲亢甲亢患者各時(shí)相值均大于正常上限甲狀腺吸131I率：正常值為3小時(shí)5%～25%，24小時(shí)為15％～45％，高峰在24小時(shí)出現(xiàn)。甲亢患者各時(shí)相值均大于正常上限，攝131Ｉ速度加快，部分患者高峰可前移至3小時(shí)。此方法診斷甲亢的符合率可達(dá)90％，但沒有觀察療效的意義。131I攝取率24小時(shí)3小時(shí)吸碘率(%)正常甲亢甲亢患者各時(shí)T3抑制試驗(yàn)

口服甲狀腺素片60mg,tid×14d或T320μg,tid×6d前后分別測定一次甲狀腺吸碘率，計(jì)算抑制率。抑制率（％）=（第一次24h攝131I率-第二次24h攝131I率）/第一次24h攝131I率×100%T3抑制試驗(yàn)口服甲狀腺素片60mg,tid×14橋本甲狀腺炎發(fā)病率3.5/1000(女性)、0.8/1000(男性)為碘富足地區(qū)的甲狀腺腫大性甲狀腺機(jī)能減退的常見病因橋本甲狀腺炎發(fā)病率3.5/1000(女性)、0.8/1000【復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)習(xí)】自身免疫性甲狀腺疾病研究進(jìn)展課件臨床表現(xiàn)甲減一般表現(xiàn):起病隱匿，有怕冷，少汗